基于RCC的消化道局部药物吸收特性检测方法研究

摘要

在各种给药途径中，口服给药仍然占据着主导地位。人体胃肠道不同区段的解剖特征及生理环境各不相同，科学地研究药物在胃肠道各部位的吸收特性，获得药物吸收机制、明确吸收薄弱环节及影响生物利用度的关键因素，对于口服剂型研究具有重要的指导意义。遥控施药胶囊(Remote Controlled Capsule，RCC)是近年来获取胃肠道药物吸收特征的重要新技术之一，基于RCC的胃肠道局部药物吸收(Regional Drug Absorption，RDA)研究对于新药开发及药物传输技术均具有重要的指导意义，国内在该领域的研究尚处于空白。在国家863计划等项目支持下，本论文在胃肠道药物吸收模型、胃肠道遥控释药方法、定位跟踪技术、临床安全性增强等方面进行了深入研究，通过系列动物实验和志愿者实验，初步建立了基于RCC的胃肠道局部药物吸收特性检测方法，为我国新药及新剂型开发提供了一种创新技术。本论文的主要工作包括以下三部分：
　　 第一部分，基于RCC的药物胃肠道吸收模型研究。在药物胃肠道转运与吸收机理分析的基础上，提出了一种基于RDA的口服药物胃肠道吸收分析模型(In vivoRegional Drug Absorption，IVRDA)，将药物的溶解度和渗透性作为胃肠道药物吸收的主要考虑因素，同时以动物实验数据、志愿者实验数据弥补体外模型数据的不足，并基于该模型提出了口服药物剂型与剂量优化设计的技术路线。
　　 第二部分，遥控施药胶囊系统关键技术研究。(1)研究了一种基于微推进器技术的新型释药方法，利用微推进器产生的推力进行药物释放，解决了传统利用弹簧驱动药物释放产生负压的缺点，基于微电子机械系统(Micro-Electro-Mechanical Systems，MEMS)工艺获得了尺寸为500μm×100μm×100μm的驱动器芯片，将微推进器的启动功率降低至200 mW以内。(2)开展了基于三维闪烁扫描的定位跟踪方法研究，利用ECT(Emission ComputedTomography，ECT)获取人体(或动物)腹部的正位和侧位图像，通过三维闪烁扫描定位算法获得RCC在体内的三维空间坐标。体外模拟实验表明该方法定位精度小于10 mm，初步志愿者实验表明，该方法能够获得RCC的体内三维轨迹，是一种具有潜力的智能胶囊胃肠道定位跟踪方法。(3)进行了基于胃肠道排空检测缓释胶囊的RCC临床安全性增强方法研究，设计了以固体烷烃混合物(CnH2n+2，n=16～35)为包衣的胃肠道排空检测缓释胶囊，484±6小时内在低速崩解的同时具有良好的形状保持度，可以有效地模拟RCC通过胃肠道的全过程，并成功用于临床实验前的志愿者筛选中。
　　 第三部分：基于RCC的胃肠道局部药物吸收特性实验研究。(1)开展了基于RCC的动物胃肠道局部药物吸收特性实验研究，以毕格犬为动物模型，盐酸二甲双胍为探测药物，获得了盐酸二甲双胍在毕格犬胃肠道不同部位的药代动力学参数。实验结果表明盐酸二甲双胍小肠段施药生物利用度最高，分别是胃部的1.33倍，结肠部的2.29倍。概括总结了基于RCC的动物胃肠道局部药物吸收研究标准操作流程。(2)基于RCC的志愿者局部药物吸收实验研究及方法验证。选取氨茶碱粉末作为模型药物，用课题组研制的RCC获得了氨茶碱粉末在志愿者小肠、结肠定位释放后的药代动力学特征，并与直接口服给药的药代动力学特征相比较，获得了氨茶碱于志愿者胃、小肠、结肠不同部位给药后的药代动力学特征差异，对本研究提出的IVRDA模型进行了验证，分析结果表明氨茶碱在结肠具有较好的吸收，可以开发为缓释制剂，模型验证结果和国外同类研究结果具有较好的一致性。
　　 本论文的创新点主要包括：(1)提出了一种基于RDA的口服药物胃肠道吸收分析模型(IVRDA模型)，该模型以动物实验数据，志愿者实验数据弥补体外模型数据的不足，提高了模型的准确性，相关方法申请发明专利1项(200610095225.5)。(2)提出了一种基于微推进器技术的新型释药方法，首次将微推进器技术用于RCC，获得发明专利获权一项(ZL200610095354.4)。(3)提出了基于胃肠道排空检测缓释胶囊的RCC临床安全性增强方法，设计了以固体烷烃混合物为包衣的胃肠道排空检测缓释胶囊，志愿者实验表明该方法可以有效地模拟RCC通过胃肠道的全过程，获权两项发明专利(ZL200510057395.x；ZL2005100573964)。(4)在国内首次进行了基于RCC系统的志愿者胃肠道局部药物吸收特性研究，获得了氨茶碱在健康志愿者肠道各部位的吸收特性数据，并获得了胃肠道局部药物吸收特性检测方法标准流程，为我国新药研究提供了创新的方法和手段。
　　 论文在后续研究中，在基于微推进器技术的RCC方面应进一步减少功耗，并进一步提高系统的安全性，在三维闪烁扫描定位跟踪方法方面应研究ECT图像中标记点的计算机自动识别技术，构建数字化人体胃肠道模型以提高定位的准确性。由于本论文实验研究费用较贵，在经费限制下开展的实验例数有限，在后续研究中应增加实验数量以获得更多的数据，并将数据应用于新型口服制剂的研发之中。

目录

文摘

英文文摘

1 绪论

1.1 课题研究背景

1.1.1 药物胃肠道吸收研究与新药研发风险控制

1.1.2 胃肠道药物吸收特性研究方法发展简述

1.2 国际研究现状分析

1.2.1 RCC研究现状分析

1.2.2 局部药物吸收(RDA)国外研究现状

1.3 课题研究的意义

1.4 本论文的研究目标及内容安排

1.4.1 研究目的

1.4.2 研究内容

1.4.3 论文的章节安排

2 基于RCC的药物胃肠道吸收模型研究

2.1 引言

2.2 胃肠道结构特征分析

2.2.1 胃

2.2.2 小肠

2.2.3 大肠

2.3 药物的胃肠道转运与吸收机理

2.3.1 药物胃肠道吸收机制

2.3.2 药物胃肠道吸收屏障

2.4 基于RDA的口服药物胃肠道吸收分析模型

2.4.1 口服药物胃肠道吸收预测模型

2.4.2 基于RDA的口服药物胃肠道吸收机理预测模型

2.5 基于IVRDA模型的口服药物剂型与剂量优化

2.5.1 利用药物BCS分类参数进行剂型优化

2.5.2 利用RDA研究获得的关键部位吸收特性参数进行剂型优化

2.6 本章小结

3 基于MEMS的RCC释药方法研究

3.1 引言

3.2 RCC系统组成及工作原理

3.3 RCC药物释放技术分析

3.4 基于微推进器的遥控施药胶囊的研究.

3.4.1 基于微推进器的RCC的结构设计

3.4.2 微推进器动力学分析

3.4.3 微推进器工艺设计及制作

3.5 微推进器点火实验研究

3.6 体外药物释放实验

3.7 本章小结

4 基于三维Γ闪烁扫描的定位跟踪方法研究

4.1 引言

4.2 胃肠道诊疗胶囊微系统体内定位技术研究分析

4.2.1 基于体内发射射频信号强度的定位跟踪方法

4.2.2 电磁定位法

4.2.3 基于超声的定位跟踪方法

4.2.4 磁标记定位法

4.2.5 基于体外永磁磁场的定位跟踪方法

4.2.6 基于医学成像技术的定位跟踪方法

4.3三维г闪烁扫描定位系统的设计

4.3.1 系统总体结构

4.3.2 ECT图像采集及处理

4.3.3 三维γ闪烁扫描定位系统算法及实现

4.3.4 三维γ闪烁扫描定位软件设计

4.4 三维г闪烁扫描法实验研究

4.4.1 体外模型实验

4.4.2 志愿者实验

4.5 本章小结

5 RCC临床应用安全性增强技术研究

5.1 引言

5.2 胃肠道捧空检测缓释胶囊的结构设计

5.3 胃肠道排空检测缓释胶囊材料的选择

5.3.1 包衣层材料的选择

5.3.2 支架片芯材料的选择

5.4 胃肠道排空检测缓释胶囊制备工艺

5.5 胃肠道捧空检测缓释胶囊工作原理

5.6 胃肠道排空检测缓释胶囊的特点

5.7 胃肠道排空检测缓释胶囊试验结果

5.8 本章小结

6 基于RCC的动物胃肠道局部药物吸收特性实验研究

6.1 引言

6.2 实验材料

6.2.1 实验药物

6.2.2 实验仪器

6.2.3 实验试剂

6.2.4 实验动物

6.3 毕格犬血浆中盐酸二甲双胍浓度测定条件的建立

6.3.1 色谱条件的筛选

6.3.2 色谱条件的方法学考察

6.3.3 样品放置稳定性考察

6.3.4 HPLC色谱条件结果

6.3.5 HPLC方法学考察结果

6.3.6 样品放置稳定性考察结果

6.3.7 讨论

6.3.8 小结

6.4 盐酸二甲双胍毕格犬胃肠道局部药物吸收特性研究

6.4.1 毕格犬吞服盐酸二甲双胍预实验

6.4.2 RCC毕格犬胃肠道内定位预实验

6.4.3 基于RCC的毕格犬胃肠道局部吸收盐酸二甲双胍实验研究

6.5 基于RCC的动物局部药物吸收研究标准操作流程

6.5.1 实验方案设计阶段

6.5.2 预实验及药物分析方法验证阶段

6.5.3 遥控施药阶段

6.5.4 药物浓度测定及数据整理阶段

6.6 本章小结

7 基于RCC的志愿者胃肠道局部药物吸收特性实验研究

7.1 引言

7.2 实验材料与方法

7.2.1 实验药物

7.2.2 实验仪器

7.2.3 实验对象

7.2.4 实验方法

7.3 实验结果与药代动力学参数计算

7.3.1 实验安全性和RCC生物相容性

7.3.2 RCC志愿者胃肠道内转运情况

7.3.3 氨茶碱血药浓度实验测定值

7.3.4 药代动力学参数计算

7.3.5 主要药代动力学参数统计分析

7.3.6 基于IVRDA模型的氨茶碱胃肠道吸收预测参数计算

7.4 讨论

7.4.1 RCC人体胃肠道内排空转运

7.4.2 氨茶碱人体胃肠道局部吸收特征

7.4.3 IVRDA模型预测氨茶碱胃肠道吸收

7.5 本章小结

8 结论与展望

8.1 论文完成的主要研究工作

8.2 论文的创新点

8.3 进一步研究的方向

致谢

参考文献

附 录

A.攻读博士学位期间发表的论文情况

B.攻读博士学位期间申请的专利情况

C.攻读博士学位期间获得奖励情况

D.攻读博士学位期间参与研究项目情况