不同环糊精衍生物对三种不同分子量药物包合热力学研究

摘要

药物的溶解性与药物在体内的溶出度及生物利用度相关，直接影响到了临床疗效。近年来，人们注意到环糊精衍生物对药物具有包合作用，能与药物形成药物-环糊精衍生物的包合物，改善药物的理化特性，以此提高药物溶解性，降低药物的毒副作用，解决难溶性药物的一系列问题。本课题以三种不同分子量的常用含氮药物磺胺间甲氧嘧啶、诺氟沙星和西洛他唑（分子量分别为280.30、319.24、369.47）为研究对象，首次考察和比较了不同环糊精衍生物(β-CD、HP-β-CD、M-β-CD、SPE7-β-CD、SBE7-β-CD)对这些含氮药物的包合特征，并制备了与之相对应的包合物，对其进行了判定和评价；测定了三种主药与五种环糊精衍生物的包合平衡常数，确定了主客分子包合摩尔比，比较了各种主药与不同环糊精衍生物包合的差异性；进一步研究了包合过程的热力学变化，从热力学角度探讨包合机理，为今后的包合制剂研究拓展了新思路。
　　本文研究内容和结果如下：
　　①采用连续浓度梯度法确定了三种主药（磺胺间甲氧嘧啶、诺氟沙星、西洛他唑)与五种环糊精衍生物的最佳包合摩尔比；用超声波法分别制备了各自包合物；以收率、包封率和溶出度为主要评价标准，评价了不同分子量主药与不同环糊精衍生物的包合性能。实验结果表明：就主药而言，西洛他唑的包合产物收得率最高；从环糊精衍生物角度考察，收得率最高的是SPE7-β-CD和SBE7-β-CD包合的产物。在包封率方面，辅料SPE7-β-CD和SBE7-β-CD包合的包封率最高，主药则以西洛他唑的包合物包封率最高。分析原因可能为SPE7-β-CD和SBE7-β-CD通过修饰，加大了水溶性，亲水性最好的同时还扩大了内腔空间尺度，更适合做包合材料；西洛他唑分子量相对较大且大小与SPE7-β-CD和SBE7-β-CD内腔空间尺度更匹配，其特有的空间结构能够更好的进入环糊衍生物中空内腔，能更好的进行包合。
　　②分别测定了磺胺间甲氧嘧啶、诺氟沙星、西洛他唑与β-CD、HP-β-CD、M-β-CD、SPE7-β-CD、SBE7-β-CD在25℃、37℃和45℃三种温度下的相溶解度数据，比较分析不同环糊精衍生物对磺胺间甲氧嘧啶、诺氟沙星、西洛他唑的增溶效果，并对其做线性回归，计算各自的包合平衡常数，分别验证药物客体分子与环糊精衍生物的最佳包合摩尔比。
　　③通过包合作用性质进行考察，研究包合过程中热力学参数（K，ΔG、ΔH、ΔS）的变化。结果表明：不同药物分别与不同环糊精衍生物在温度分别为25℃、37℃、45℃时发生包合作用，其主客分子包合摩尔比均为1:1，对于不同主药而言，诺氟沙星与环糊精衍生物包合过程中的包合平衡常数最大，而在选择的三个常见的含氮药物中，诺氟沙星的pH值较低，说明主药的pH影响包合的稳定性和包合的难易程度；对于不同环糊精衍生物而言SPE7-β-CD、SBE7-β-CD与不同主药包合过程的包合平衡常数最大，亲水性越强，所形成的包合物越稳定，包合过程越容易。
　　同理，通过比较分析可以得出ΔG、ΔH、ΔS相关结论，表明三种常见含氮主药（磺胺间甲氧嘧啶、诺氟沙星、西洛他唑)与五种环糊精衍生物(β-CD、HP-β-CD、M-β-CD、SPE7-β-CD、SBE7-β-CD)的包合作用不仅与客体药物分子的分子量有关，还与环糊精衍生物的种类有关。包合过程都是放热反应(ΔH<0)，因此升高温度，将向着解离的方向进行，使得熵值（ΔS）增加；而且疏水作用也引起熵值（ΔS）的增加，有利于包合的进行。温度为25℃、37℃、45℃时吉布斯自由能（ΔG）均为负值，且西洛他唑的吉布斯自由能（ΔG）变化最大，以此可知该包合过程在上述不同温度下可自发进行。

目录

封面

中文摘要

英文摘要

目录

1 绪 论

1.1 问题的提出和研究意义

1.2 包合技术和包合材料

1.3 磺胺间甲氧嘧啶

1.4 诺氟沙星

1.5 西洛他唑

1.6 相溶解度法

1.7 本文的主要工作

1.8 本课题的创新点

2 最佳包合摩尔比的确定及包合物的制备

2.1 引言

2.2 仪器和材料

2.3 方法与步骤

2.4 实验结果

2.5 实验结果讨论

3 包合过程的热力学研究

3.1 引言

3.2 仪器和材料

3.3 方法与步骤

3.4 相溶解度实验结果

3.5 包合过程的平衡常数确定

3.7 结果讨论

4 包合物性能的评价

4.1 仪器和材料

4.2 方法与步骤

4.3 精密度试验

4.4 加样回收率实验

4.5 稳定性实验

4.6 包封率及包合物收得率测定

4.7 实验结果

4.8 实验结果讨论

5 结论及后续工作建议

5.1 结论

5.2 后续工作建议

致谢

参考文献