基于片段的COX-2/5-LOX双效抑制剂类NSAIDs设计的研究

摘要

COXs和5-LOX双效抑制剂不仅在炎症的治疗中具有显著的优势,而且为肿瘤、动脉粥样硬化、变态反应、阿尔茨海默等疾病的治疗提供新的思路及方法。虽然已经有药物进入临床研究,但是由于发展时间比较短,研究还比较少;而且在研究过程中要同时考虑两个靶标酶,药物设计比较复杂。因此目前寻找具有新的化学结构抗炎药,设计具有全新骨架的非甾体类双效抑制剂抗炎药物,仍然是药物研发的热点。本课题采用基于片段的药物设计方法和多靶标集中组合库程序来设计具有新颖结构和 COXs/5-LOX双效抑制活性的先导化合物。本文由三部分组成:
　　第一部分通过文献总结COXs抑制剂化合物分子和5-LOX抑制剂化合物,分别建立COXs和5-LOX酶蛋白结构数据库,COXs和5-LOX抑制剂的活性及三维结构数据库,及由此而生成的分子片段库。为后续双效抑制剂药物分子的设计及虚拟筛选的建立奠定基础。
　　第二部分分别建立了靶标酶COX-2,5-LOX和COX-1的虚拟筛选模型,研究了各抑制剂的作用模式,统计出抑制剂与靶标之间的氢键作用位置,为后续的药物设计提供基础。
　　第三部分通过LD1.0软件进行基于分子片段的集中组合库设计,对第一部分所得的分子片段库所组成的巨大虚拟组合库(133×272×272)进行优化选择,得到一个得分最优的由8×10×10个分子组成的子组合库,即最优集中库。优化的主要指标为:1)虚拟活性筛选,通过第二部分建立的虚拟模型对化合物进行活性评估;2)对化合物进行分子类药性评价;3)化合物库的结构多样性的评价。最后通过分析库中化合物的骨架结构及结合构象,从中发现了已知高抑制剂活性的化合物和已知药物,证实了方法的可靠性。并从中找到了未见文献报道的新结构,为开发新双效抑制剂提供了基础。