BDNF及5-HTT基因启动子区多态性与首发抑郁障碍内表型的研究

摘要

背景:抑郁障碍为包括了多种症状和功能障碍的一大类障碍，具有明显的异质性。目前学术界认为，通过研究抑郁障碍的内表型，可以从抑郁障碍这一高度异质性的疾病中，筛选出具有或不具有某种表型的群体，从而提高研究样本的同质性，有助于探讨该表型的关键基因。本研究选择的抑郁障碍内表型为抑郁情绪与认知功能障碍。 目前研究显示脑源性神经营养因子（BDNF）基因Val66Met可能为抑郁障碍的易感基因，Met转染的海马神经元产生BDNF至分泌囊泡的无效运输，从而减少活性依赖的BDNF分泌，降低执行、记忆等认知功能；5-羟色胺转运体基因启动子区多态性（5-HTTLPR）也可能为抑郁障碍的易感基因，5一HTTLPR通过对5-羟色胺转运体（5-HTT）转录活性的调控，从而影响突触间隙5-羟色胺（5-HT）浓度，对认知功能产生影响。同时BDNF、5-HT广泛参与抑郁障碍的各种机制，分别在抑郁障碍的“神经营养因子假说”与“单胺类假说”中占有重要地位。研究证实BDNF是中枢神经系统中5-HT神经元的分子可塑性标记，对其有促进和再生的作用，两者在细胞内和细胞间水平上相互影响。故BDNF基因多态性、5-HTTLPR及两者间对抑郁障碍内表型会产生怎样的影响呢，这有待我们深入研究。目前暂未见两者间对抑郁障碍内表型的相关研究，亦未见BDNF基因多态性或5-HTTLPR与抑郁障碍认知功能的报道。 目的:分别探讨首发抑郁障碍患者与健康志愿者的BDNF基因多态性、5-HTTLPR是否存在统计学差异；分别探讨BDNF基因多态性、5-HTTLPR与抑郁障碍内表型的关联及影响因素；探讨BDNF基因多态性、5-HTTLPR在抑郁障碍内表型中的相互作用。 方法:以100例符合《美国精神疾病诊断与统计手册第4版》（DSM-Ⅳ）重性抑郁障碍诊断标准的首发抑郁障碍患者（研究组）与100例健康志愿者（对照组）为研究对象。采用24项汉密尔顿抑郁量表（HAMD24）核心症状分评估研究组的抑郁情绪及总分评估病情严重程度；采用中国修订韦氏成人智力量表（WAIS-RE）、威斯康星卡片分类测验改良版（M-WCST）、连线测验（TMT）及汉诺塔测试（TOH）评估认知功能。应用聚合酶链反应（PCR）及聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）方法，检测研究组和对照组的BDNF基因多态性及5-HTTLPR。 结果: （1）首发抑郁障碍内表型 ①抑郁情绪：核心症状分在无精神病性症状患者与有精神病性症状患者问的差异无统计学意义。 ②认知功能：1）无精神病性症状患者M-WCST分类数高于有精神病性症状患者，TMT-B耗时数则较低，差异均有统计学意义，余神经心理学检测成绩在两组间的差异无统计学意义。2）控制性别、年龄、受教育程度、病程及精神病性症状因素，WAIS-RC语言智商、操作智商、总智商、M-WCST分类数、正确数均与核心症状分呈负相关，M-WCST错误数、持续错误数、随机错误数、TMT-A耗时数、TMT-B耗时数及TOH计划时间均与核心症状分呈正相关。3）在WAIS-RC领悟、相似、木块图、物体拼凑、操作智商、总智商、M-WCST各项、TMT及TOH各项检测中，研究组的成绩均较对照组差。 （2）BDNF基因多态性分析 ①BDNF基因型及等位基因频率的分布：1）研究组Met等位基因频率高于对照组，Val等位基因频率低于对照组，Val/Val基因型频率亦低于对照组，差异均有统计学意义。2）控制性别因素，携带Met等位基因者患抑郁障碍的相对危险度较携带Val等位基因者约高1倍；Val/Val基因型者的患病风险较其他基因型者约下降一半；差异均有统计学意义。 ②抑郁障碍内表型在研究组BDNF基因型间的比较：1）核心症状分在三组基因型问的差异有统计学意义；Val/Val、Val/Met基因型患者的核心症状分均分别低于Met/Met基因型，差异有统计学意义。控制年龄、性别、病程及精神病性症状因素，核心症状分与Meg/Met基因型呈正相关，与Val/Met、Val/Val基因型均呈负相关。2）除TMT干扰量外，其余各项神经心理学测验成绩在三组基因型间的差异均有统计学意义，在Val/Val基因型中的成绩均优于Met/Met基因型，差异有统计学意义。 （3）5-HTTLPR分析 ①5-HTTLPR基因型及等位基因频率的分布：研究组的L/L基因型及L等位基因频率分别低于对照组，S/S基因型及S等位基因频率分别高于对照组，但差异均无统计学意义。 ②抑郁障碍内表型在研究组5-HTTLPR基因型间的比较：1）核心症状分在三组基因型间的差异无统计学意义；多重比较后发现，L/L基因型患者的核心症状分高于S/S基因型，差异有统计学意义。控制年龄、性别、病程及精神病性症状因素，核心症状分与5-HTTLPR各基因型的相关性均无统计学意义。2）WAIS-RC词汇、数字符号、语言智商、操作智商和总智商，M-WCST除正确数外的各项，TMT-B耗时数，TOH执行时间和总分的成绩在三组基因型间的差异均有统计学意义。多重比较后发现，WAIS-RC操作智商，M-WCST各项，TMT-A耗时数和TMT-B耗时数，TOH总分的成绩在S/S基因型优于L/L基因型，差异有统计学意义。 （4）基因-基因相互作用（BDNF与5-HTTLPR） ①BDNF与5-HTTLPR联合基因频率的分布：研究组同时携带Met和S两个等位基因的频率高于对照组，差异有统计学意义。 ②不同BDNF基因型、不同5-HTTLPR基因型对抑郁障碍患病风险的影响：控制性别因素，同时携带BDNF Met和5-HTTLPR S等位基因者患抑郁障碍的相对危险度较不携带Met和S等位基因者约高1倍（OR=2．003，95％CI：1．116～3．594）；携带Met等位基因者的患病风险亦较不携带Met等位基因者约高1倍（OR=2．082，95％CI：1．116～3．884）；差异均有统计学意义。 ③不同BDNF基因型、不同5-HTTLPR基因型对抑郁障碍内表型的影响：1）BDNF基因型对核心症状分的主效应有统计学意义；5-HTTLPR基因型的主效应及BDNF基因型与5-HTTLPR基因型的交互效应均无统计学意义。2）控制年龄、性别、受教育程度、病程及精神病性症状因素，BDNF基因型及5-HTTLPR基因型的主效应对认知功能均无统计学意义；BDNF基因型与5-HTTLPR基因型对WAIS-RC中数字广度的交互作用有统计学意义，对其他神经心理学测验的交互作用均无统计学意义。 ④不同BDNF基因型、不同5-HTTLPR基因型对抑郁障碍病情严重程度的影响：控制性别因素，BDNF Met/Met基因型患者的病情严重程度的相对危险度较无携带Met/Met基因型患者约高7倍（OR=7．977，95％CI：2．681～23．737），差异有统计学意义。 结论： （1）BDNF Val66Met基因多态性在首发抑郁障碍患者与健康志愿者间存在统计学差异，Met等位基因与抑郁障碍的发病有关，是抑郁障碍的患病危险因素；其多态性与抑郁障碍内表型有关，Met/Met基因型患者较Val/Val基因型患者的抑郁情绪更严重，在认知功能的总体损害上也较Val/Val基因型患者更严重，尤其表现在执行功能的概括、注意力、工作记忆、认知转移、视觉辨别、空间知觉及计划能力上。 （2）5-HTTLPR在首发抑郁障碍患者与健康志愿者间不存在统计学差异，但首发抑郁障碍患者S/S基因型频率有高于健康志愿者的趋势；其多态性可能与抑郁情绪内表型无关，与认知功能障碍内表型有关。L/L基因型患者在认知功能的总体损害上较S/S基因型患者更严重，尤其表现在执行功能的理解操作能力、认知转移、注意力、工作记忆及完成计划能力上。 （3）BDNF Val66Met基因多态性与5-HTTLPR联合分布在首发抑郁障碍患者与健康志愿者间存在统计学差异，同时携带BDNF Met等位基因与5-HTTLPR S等位基因者患抑郁障碍的危险度较高，BDNF Met等位基因发挥主要作用。 （4）BDNF Val66Met基因多态性与5-HTTLPR对抑郁障碍内表型的相互影响中，BDNF Met/Met基因型对抑郁情绪发挥主效应；BDNF Val66Met基因多态性与5-HTTLPR对注意力和短时记忆的相互影响明显。

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综述：脑源性神经营养因素与抑郁症

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