几丁质合成酶抑制剂喹啉-2(1H)酮类新化合物的设计合成与生物活性研究

摘要

几丁质是真菌细胞壁主要且不可或缺的组成部分，它由几丁质合成酶催化UDP-GlcNAc聚合形成。几丁质及几丁质合成酶不存在于哺乳动物细胞中，所以几丁质合成酶是抗真菌药物理想的作点靶点。本论文以几丁质合成酶为作用靶点，基于已报道的几丁质合成酶结构特点，设计合成了一系列喹啉-2(1H)酮类衍生物作为几丁质合成酶抑制剂，采用非放射性高通量检测方法测试其几丁质合成酶抑制活性，并测试了这些化合物的抗真菌及细菌活性。结果表明:部分化合物展现出良好的几丁质合成酶抑制活性，其中哌嗪类化合物10a和10c表现出优异的抑制活性，IC50值分别达0.10 mM和0.15 mM，优于多抗霉素B的0.18 mM。而酒石酸类化合物抑制活性相对较弱，其中以9r的抑制活性最佳，IC50值为0.36 mM。此外，所有合成的目标化合物都进行了体外抗真菌和抗细菌活性筛选，结果表明:部分化合物显示出与对照药相当或更优的抑制活性。几丁质合成酶抑制活性和抗真菌活性显示出一定的正相关性，其抗真菌活性优于抗细菌活性。主要工作概括如下:
　　1、5-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)酮的制备:以1，3-环己二酮为起始原料，经氨化、Michael加成、环合反应、羟肟化、苯甲酰化、Semmler-wolff芳构化，最后经水解得到关键中间体5-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)酮，总收率6.4％。
　　2、喹啉-2(1H)酮哌嗪类衍生物的制备:以中间体5-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)酮为起始原料，与二溴乙胺氢溴酸盐反应，所得哌嗪化合物与环氧氯丙烷反应得环氧化合物，接着分别与芳胺、脂肪胺无溶剂化反应得哌嗪类目标产物。
　　3、喹啉-2(1H)酮酒石酸类衍生物的制备:以L-酒石酸为原料，经酯化、羟基保护、酯水解，所得化合物与一系列的取代芳胺或杂环胺缩合，再经水解得一系列羧酸中间体衍生物，接着与中间体5-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)酮缩合，脱保护后得酒石酸类目标产物。
　　4、喹啉-2(1H)酮丙氨酸类衍生物的制备:5-氨基-3，4-二氢喹啉-2（1H)经乙基保护、羟乙基化、缩合、脱Boc后所得氨基化合物，再与一系列取代苯甲酸或杂环芳香酸缩合得丙氨酸酰胺类目标产物。
　　5、对部分目标产物进行了几丁质合成酶抑制活性筛选。活性筛选结果表明:哌嗪类衍生物几丁质合成酶抑制活性优于酒石酸类衍生物。
　　6、所有目标产物都使用96孔微量板采用倍半稀释法进行了体外抗真菌和抗细菌活性筛选，包括五个真菌和六个细菌。活性筛选结果表明:哌嗪类和丙基酸类抗微生物活性优于酒石酸类。

目录

声明

符号说明

摘要

第一章 几丁质合成酶抑制剂研究进展

1．1 核苷肽类化合物

1．2 非核苷肽类新型结构化合物

1．3 从微生物培养基和植物中提取

1．4 展望

1．5 论文选题思想

参考文献

第二章 新型喹啉-2(1H)酮哌嗪类化合物的设计合成与生物活性研究

2．1 引言

2．2 新型喹啉-2(1H)酮哌嗪类化合物的合成

2．3 实验部分

2．3．1 仪器和试剂

2．3．2 中间体及目标化合物的制备

2．3．3 几丁质合成酶抑制活性测试

2．3．4 体外抗微生物活性测试

2．4 结果与讨论

2．4．1 合成部分

2．4．2 几丁质合成酶抑制活性测试结果与讨论

2．4．3 体外抗微生物活性测试结果与讨论

2．5 本章小结

参考文献

第三章 新型喹啉-2(1H)酮酒石酸类化合物的设计合成与生物活性研究

3．1 引言

3．2 新型喹啉-2(1H)-酮酒石酸类化合物的合成

3．3 实验部分

3．3．1 中间体及目标化合物的制备

3．3．2 几丁质合成酶抑制活性测试

3．3．3 体外抗微生物活性测试

3．4 结果与讨论

3．4．1 合成部分

3．4．2 几丁质合成酶抑制活性测试结果与讨论

3．4．3 体外抗微生物活性测试结果与讨论

3．5 本章小结

参考文献

第四章 新型喹啉-2(1H)酮丙氨酸类化合物的设计合成与生物活性研究

4．1 引言

4．2 新型喹啉-2(1H)酮丙氨酸类化合物的合成

4．3 实验部分

4．3．1 中间体及目标化合物的制备

4．3．2 体外抗微生物活性测试

4．4 结果与讨论

4．4．1 合成部分

4．4．2 体外抗微生物活性测试结果与讨论

4．5 本章小结

参考文献

附图

附图一(哌嗪类衍生物图谱)

附图二(酒石酸类衍生物图谱)

附图三(丙氨酸类衍生物图谱)

结论

致谢

攻读硕士学位期间研究成果