咪达唑仑经皮给药贴剂的药代动力学及皮肤刺激性研究

摘要

目的：咪达唑仑是临床常用的的苯二氮卓类药物，可安全有效的用于麻醉领域及其相关领域。经皮给药具有使用方便、无痛无创，可产生恒定、可控的血药浓度，可随时中断给药等优点，是临床长期无创伤性给药的理想途径，尤其适用于儿童等合作性差及需要长期频繁用药的患者。本实验应用丙烯酸酯医用胶作为骨架材料，添加适当的增溶剂和渗透促进剂，将咪达唑仑制备成经皮给药贴剂，并通过对其渗透特性进行离体实验，皮肤刺激性实验及体内药代动力学测定，探讨咪达唑仑经皮给药贴剂的药代动力学特性，为药理学、毒理学、药效学、临床试验以及临床合理用药提供参考资料。
　　 方法：⑴建立在鼠血浆中咪达唑仑浓度的测定方法。采用RP-HPLC法，流动相为ACN∶ H2O（内含0.1％三乙胺）=52∶48(V∶V)，色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂Hypersil ODS C18(250 mm×4.6 mm，5μm)，检测波长为254 nm，柱温为25℃，流速为1.0 mL·min-1，进样量为20μL。建立标准曲线，进行精密度、回收率、稳定性和准确度实验等，对咪达唑仑测定进行方法学验证。⑵体外渗透试验，筛选咪达唑仑贴剂配方。制作不同咪达唑仑贴剂混悬液，以SD大鼠皮肤为体外渗透模型，用改良的Franz扩散池进行体外经皮渗透实验。用40％PEG-400溶液作为接受液，控制水浴温度为37℃，在2h、4h、8h、12h、16h、24h、36h、48h不同时间点取样0.5 mL，测定接受液中咪达唑仑的浓度，计算渗透系数、稳态流速和时滞等渗透性能参数。根据渗透性能参数，筛选出最佳咪达唑仑贴剂配方，并将其制成贴剂，进行制备工艺的考察。⑶观察咪达唑仑贴剂对皮肤的刺激性。以新西兰白兔作为受试动物，以含药贴剂作为受试物，空白斑贴、1％氨水溶液和不含药贴剂分别作为阴性对照、阳性对照和赋形剂对照。把敷用贴剂后家兔皮肤是否产生红斑、水肿、焦痂等现象作为观察指标，对所制咪达唑仑贴剂的皮肤刺激性进行评价。⑷咪达唑仑贴剂在SD大鼠体内药代动力学测定。以SD大鼠作为实验动物，其腹部皮肤作为咪达唑仑贴剂敷用部位，将贴剂贴于敷用部位48h，设计不同采血点采集静脉血，利用RP-HPLC法测定咪达唑仑血药浓度，计算药代动力学相关参数，绘制药-时曲线，评价咪达唑仑在大鼠体内的药代动力学特性。
　　 结果：①RP-HPLC法测定鼠血浆中咪达唑仑的浓度，方法快速、准确。血浆内源性物质不干扰咪达唑仑的测定。在0.10～10.0μg·mL-1范围内，药物浓度与峰面积线性关系良好，回归方程为y=0.0475x+0.1071(R2=0.9983)。精密度、回收率、稳定性实验各项RSD＜10％，准确度RE在-10％～20％之间，符合实验要求。②从九种溶剂中筛选出乙醇、PG作为增溶剂，把AZN作为促渗剂，制作不同咪达唑仑贴剂配方。根据体外渗透试验，筛选出咪达唑仑贴剂最佳配方——8ml丙烯酸酯医用胶+1ml乙醇(20mgMDZ)+300μL AZN+1 mlPG，将其制成贴剂。③咪达唑仑贴剂对家兔皮肤产生轻度刺激性症状，但这属于可忽略的刺激性。随时间延长(24h)，皮肤刺激性症状可以完全自行消失。自制贴剂可以用于动物进行在体实验。④咪达唑仑贴剂在SD大鼠体内的药代动力学参数Cmax、Tmax、T1/2α、T1/2β、AUC、CL分别为（1.69±0.084)μg·mL-1、6.00h、（2.39±0.042)h、（8.05±0.11)h、(17.69±0.34)μgh·mL-1、(2.54±0.048) Lh-1。
　　 结论：本实验以丙烯酸酯医用胶为基质，以乙醇、PG作为增溶剂， AZN作为促渗剂，成功制备了咪达唑仑经皮给药贴剂。所制咪达唑仑贴剂在体外渗透试验中有高效稳定的渗透效能，在体内试验中有一定的缓释控释作用。

目录

声明

摘要

1 前言

2 反相高效液相色谱法测定鼠血浆中咪达唑仑的浓度

2．1 材料与仪器

2．2 方法

2．3 结果

2．4 讨论

2．5 小结

3 咪达唑仑经皮给药贴剂的制备及其渗透特性的离体实验研究

3．1 材料与仪器

3．2 方法

3．3 结果

3．4 讨论

3．5 结论

4 咪达唑仑透皮给药贴剂的皮肤刺激性实验

4．1 材料与仪器

4．2 方法

4．3 结果

4．4 讨论

4．5 结论

5 咪达唑仑贴剂在大鼠体内的药动学参数测定

5．1 材料与仪器

5．2 方法

5．3 结果

5．4 讨论

5．5 结论

6 全文总结

参考文献

综述 咪达唑仑的临床应用进展

致谢

附录1 缩写词中英文对照

附录2 单位符号说明

在读硕士期间科研情况