新型四唑类化合物的设计合成及其相关抗微生物活性研究

摘要

四唑是一类重要的含有四个氮原子的五元芳杂环，其衍生物在医药领域具有十分宽广的潜在应用。四唑不仅可以作为三唑、咪唑、酰胺以及羧基的生物电子等排体，还可以作为桥链基团来修饰活性分子以增强其稳定性，保证其药效的发挥用，这使得四唑类化合物在药物化学领域备受青睐。很多已经用于临床的四唑类药物具有多种给药方式、代谢稳定和毒副作用小等优点，特别是四唑类抗生素药物已经成为抗感染领域的主流药物。研究文献表明四唑类活性分子可能是通过抑制微生物蛋白质的合成或者是阻碍其重要代谢产物的生成，从而影响微生物正常生命循环而发挥抑菌作用。因此，新型四唑类化合物作为抗微生物试剂的设计开发具有诱人的前景。本文广泛阅读有关四唑的合成及其在医药领域的应用研究，基于四唑类化合物当前在国内外的研究和开发现状，设计合成了四唑叔胺类化合物和四唑氟康唑类似物，并对其体外相关抗微生物性质进行初步探究。主要内容包括:
　　(1)以取代苯胺和氯乙腈为起始原料，分别经过两次N-烷基化、[3+2]环加成反应合成了一系列四唑叔胺类化合物;所有新化合物结构经1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等现代波谱所证实;体外抗微生物活性评估表明目标化合物大部分目标化合物抗真菌活性普遍强于其抗细菌活性，特别是化合物89g表现出强的抗真菌活性和较宽的抗真菌谱，对白色念珠菌的抑制效力(MIC=2μg/mL)与氟康唑(MIC=1μg/mL)相当，而对黄曲霉菌的抑制作用(MIC=16μg/mL)强于氟康唑(MIC=256μg/mL)，引入卤苄基的四唑叔胺类化合物得其抗微生物活性强于烷基四唑类化合物，此外化合物89g与临床抗细菌药物氯霉素、诺氟沙星和氟康唑联合使用具有协同抗微生物活性，强于他们单独用药;采用摇瓶法测定了目标化合物89和91的脂水分配系数(log p)，结果表明具有适宜的log p化合物显示出较好的抗微生物活性;利用紫外光谱法测定了化合物89和91的离子化常数(pKa)和化合物89g与DNA的相互作用，结果表明目标化合物具有适宜的pKa，化合物89g可能通过嵌入的方式与DNA形成复合物进而发挥抗微生物效力。
　　(2)分别以取代苯为起始原料和氨基四唑为起始原料设计合成了一系列四唑氟康唑类似物;重要中间体和目标产物经过结构经1H NMR、13C NMR或HRMS等现代波谱所证实;抗微生物活性评估结果表明四唑氟康唑类似物对测试真菌菌株均有抑制活性，特别是96b-c和100对黄曲霉菌的抗真菌活性(MIC=1-8μg/mL)远远强于均强于氟康唑本身(MIC=256μg/mL)，而在抗细菌测试中95a、95c、95a、95c和96只对对金黄色葡萄球菌和变形杆菌表现出明显的抗菌效果，引入哌嗪环和酰胺键的化合物100，抗细菌活性虽没显著增强，但对大多数测试菌株具有表现出中等活性;运用荧光和紫外光谱仪在分子水平上研究了化合物96b与HSA的结合行为，得到了化合物96b-HSA体系的荧光猝灭机理、结合常数、结合位点数、热力学参数等，推断出化合物96b-HSA结合的主要作用力类型为静电作用。

目录

声明

符号说明

摘要

第一章 四唑类化合物的合成及医药领域研究新进展

1．1 四唑类化合物的合成

1．1．1 叠氮化物与腈类化合物环化

1．1．2 叠氮化物与胺类化合物环化

1．1．3 叠氮化物与酰胺类化合物环化

1．1．4 其他方法制备四唑化合物

1．2 医药领域的应用研究

1．2．1 抗高血压类四唑化合物

1．2．2 抗病毒类四唑化合物

1．2．3 抗菌类四唑化合物

1．2．4 镇痛消炎类四唑化合物

1．2．5 抗癌类四唑化合物

1．2．6 抗癫痫类四唑类化合物

1．2．7 促生长素分泌类四唑类化合物

1．2．8 抗氧化类四唑类化合物

1．2．9 抗动脉粥样硬化类四唑类化合物

1．2．10 促生长素分泌类四唑类化合物

1．3 结语与展望

1．4 论文选题思想

参考文献

第二章 新型四唑叔胺类化合物的合成与生物活性评估及其与小牛胸腺DNA的相互作用研究 Sknthesis of tetrazole compunds as novel type of potential antimicrobial agents and their ionization constants (pKa) and interaction with calf thymus DNA

2．1 Introduction

2．2 Results and discussion

2．2．1 Chemistry

2．2．2 Analysis of spectra

2．2．3 Pharmacology

2．2．4 Interaction with calf thymus DNA

2．3 Conclusion

2．4 Experimental

2．4．1 General methods

2．4．2 Measurement of the logp values

2．4．3 Synthesis of compounds 87-91

2．4．4 Antibacterial and antifungal assays

References

Appendix：Spectra

第三章 四唑氟康唑类似物的设计合成与生物活性评估及其与人血清白蛋白的相互作用研究

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 四唑氟康唑类似物的合成路线

3．3．2 中间体及目标化合物的制备

3．3．3 抗微生物活性测试

3．3．4 化合物96b与人血清白蛋白(HSA)的相互作用研究

3．3 结果与讨论

3．3．1 环氧化物的制备

3．3．2 环氧化物开环产物的制备

3．3．4 结构表征

3．3．5 生物活性

3．3．6 化合物96b与人血清白蛋白(HSA)的相互作用研究

参考文献

附录

结论

致谢

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