发作性睡病日间警觉功能降低及其神经机制研究

摘要

发作性睡病国内的发病率约万分之三，是一类罕见的慢性神经系统疾病。主要症状为不可抗拒的睡眠发作。目前对发作性睡病的概念界定为症状学描述，其四个典型临床表现为日间睡眠过多、猝倒（突然且短暂的肌张力丧失）、睡眠瘫痪、入睡前幻觉。根据患者是否存在猝倒症状将发作性睡病分为两个亚型----Ⅰ型伴猝倒发作性睡病和Ⅱ型不伴猝倒发作性睡病。Ⅰ型伴猝倒发作性睡病症状更为典型。由于人数极少且分布分散，中国社会大众、科研人员甚至医务工作者对发作性睡病这一疾病知之甚少。本研究应用程序、量表和PSG设备对发作性睡病的警觉性进行行为研究，进而结合功能磁共振技术手段探究其神经机制，结果如下：
　　研究一发现发作性睡病存在日间警觉功能下降的现象。日间警觉功能的测查采用3种方式----精神运动警觉任务（PVT），艾普沃斯嗜睡量表（ESS）和基于多导睡眠监测设备的多次日间睡眠潜伏期测试（MSLT）。客观测量使用精神运动性警觉性任务（PVT）。通过对比发作性睡病与正常人的白天测的精神运动警觉任务结果，看到患者的反应时间长于正常人，即发作性睡病患者存在日间精神运动警觉性降低的现象。患者与正常人在艾普沃斯嗜睡量表上的得分显示患者显著高于正常人，即发作性睡病患者出现白天主观嗜睡的情况，这也从反面显示患者出现日间警觉性降低的主观估计。多次睡眠潜伏期测试可以看到患者在测试当天的日间均出现了正常人不会出现的满足诊断标准的睡眠潜伏期缩短、2次以上的起始REM等现象。综合三个任务可以看到发作性睡病患者存在主客观的日间警觉功能降低。另外，研究还发现发作性睡病患者精神运动警觉任务的结果可预测日间多次睡眠潜伏期测试结果。由于日间多次睡眠潜伏期测试耗时耗力，故希望能够找到对该测试具有预测作用的其他测试。首先，通过计算三个警觉任务之间的相关关系，发现精神运动警觉任务与日间多次睡眠潜伏期测试的REM潜伏期之间存在负相关（T=-0.879，P＜0.01）。其次，回归分析可以看到1/RT指标可以显著预测REM潜伏期（F=17.03*，△R2=0.73），即精神运动警觉任务可以预测日间多次小睡的REM潜伏期指标，解释力为0.73。
　　研究二发现发作性睡病存在默认网络和左侧额顶控制网络的活动异常，同时，使用独立成分分析的方法，套用YEO的大尺度脑网络模板对发作性睡病和正常人的默认网络和额顶控制网络进行双样本T检验，结果发现：相对于正常人而言，发作性睡病左侧角回，左侧顶下小叶，左侧颞上回，左侧额中回，中央前回，中央后回，前扣带回，右侧小脑等区域出现活动降低，右侧额下回等区域出现活动增强。针对本研究中样本数量少的问题，对患者组与控制组进一步进行单样本T检验，结果显示控制组的取样偏差也许是双样本T检验中患者组与控制组在额下回区域的差异原因之一。而患者组在的取样偏差不是发作性睡病患者与控制组在角回和顶下小叶区域活动组间差异的原因。进一步相关分析结果显示，患者的角回活动强度与睡眠潜伏期存在显著的正相关（T=0.858，P＜0.05）。另外可以看到，发作性睡病患者精神运动警觉任务的1/RT值与额下回的活动呈现边缘显著状态，（T=-0.731，p=0.062）。在控制组中并未发现角回、顶下小叶和额下回区域与行为数据的相关性。回顾以往文献，我们发现对发作性睡病的结构研究（VBM，DTI等）多有报告到发作性睡病存在顶下小叶和额下回等区域的结构异常，这可以为本研究中发现的上述区域的静息态功能改变提供结构基础。同时，研究一我们发现，发作性睡病患者在精神运动警觉测试上的得分偏低，精神运动警觉测试可以直接测查被试保持持续注意和警觉的能力，患者在该任务上的表现也提示患者的持续注意能力存在问题，左侧额顶网络的活动减弱可以解释为患者持续注意维持困难的机制。本研究中发现的该类患者默认网络和左侧额顶控制网络的活动问题实验结果中默认网络的活动异常反应了发作性睡病与其他许多精神神经系统疾病一样存在大脑基线状态的问题，默认网络的活动减弱也可以为发作性睡病的常见症状----困倦和日间不可抑制的睡眠发作提供神经机制上的解释。不管是困倦还是日间睡眠发作都会导致研究一中出现的警觉性任务异常的现象。将上述三个重要的异常节点（左侧角回和顶下小叶、右侧额下回）作为感兴趣区提取这三个脑区的fALFF值与警觉相关行为数据进行相关分析可以看到，发作性睡病患者的角回活动强度与MSLT中睡眠潜伏期存在正相关(T=0.858，P＜0.05)。结合发作性睡病的默认网络活动减弱的结果，我们看到发作性睡病默认网络的活动减弱程度与发作性睡病重要监测指标MSLT之间的关联。
　　综上所述，研究一从行为层面证实发作性睡病存在警觉功能的异常，研究二利用脑影像的技术手段对发作性睡病警觉功能的异常做出了脑机制上的解释。

目录

声明

缩略语对照表

1 文献综述

1.1发作性睡病概述

1.2 发作性睡病警觉相关功能测量的研究

2 问题提出与研究方案

2.1研究目的与思路

2.2 研究价值及创新

3 研究一：发作性睡病患者的日间警觉性研究

3.1 实验目的

3.2 实验方法

3.3 实验结果

3.4 讨论与结论

4 研究二：发作性睡病日间警觉性异常的相关脑机制研究

4.1 实验目的

4.2 实验方法

4.3 实验结果

4.4 讨论与结论

5 研究讨论和结论

5.1 研究讨论

5.2研究结论

6 研究不足与展望

参考文献

致谢

发表论文及参加课题一览表