异硫氰酸苄基酯包合物胃漂浮片的制备

摘要

异硫氰酸酯（isothiocyanates,ITCs）是硫代葡萄糖苷（glucosinolates,GLS）在植物内源性黑芥子酶的作用下水解产生的一系列化合物的总称，主要存在于十字花科植物芸薹属中，作为天然的抗癌活性物质而备受关注。ITCs在国外已基本实现商业化生产，国内对ITCs的研究还有待深入。ITCs具有较强的刺激性，易挥发，不溶于水，易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。温度、pH值对ITCs的影响很大。ITCs在酸性溶液中相对稳定，在中性和碱性环境下容易降解。因其大部分化合物的半衰期比较短，约1-2h左右，以及刺激性气味，限制了其在临床上的应用。 【目的】 本实验的研究目的是希望通过剂型方面的研究来掩盖异硫氰酸苄基酯的刺激性气味，延长其半衰期，减少给药次数，提高病人的顺应性。羟丙基-?-环糊精（HP-?-CD）呈无定形，极易溶于水。是目前研究最多、对药物增溶和提高稳定性效果最好的CD衍生物。采用HP-?-CD对ITCs进行包合，既掩盖了其刺激性气味增加了水溶性也提高了热稳定性，同时还起到一定的缓释效果。将包合物进行胃漂浮缓释片剂的研究，延长异硫氰酸苄基酯在体内的存储时间，减少给药次数。这些工作为拓宽ITCs的临床应用提供了依据。 【方法】 本文主要针对异硫氰酸苄基酯（BITC）进行剂型研究，主要包括以下几个方面：1.采用饱和水溶液法，利用2-羟丙基-?-环糊精（2-HP-β-CD）对BITC进行包合；2.将包合物制成胃漂浮缓释片；3.处方优化所得胃漂浮片的体内外药代动力学研究。 具体研究内容如下： 1.包合反应利用计算机模拟，从理论上验证用2-HP-β-CD对BITC进行包合的可行性。采用饱和水溶液法将BITC用2-HP-β-CD进行包合，考察了包合比例、包合温度、包合时间的三个单因素对包封率的影响,然后再用正交设计进行处方优化。 2.胃漂浮片剂的制备对处方优化所得的包合物进行胃漂浮缓释片剂的研究，采用粉末直接压片法进行压片，对处方所用辅料的类型和比例进行考察和优化。 3.体内外药代动力学研究体外药代动力学研究是将所得胃漂浮片在模拟的人工胃液中进行释放度考察，并对释放规律进行方程拟合。 体内药代动力学的研究，是选择新西兰兔作为研究对象，进行灌胃，然后麻醉进行颈动脉定时取血，血样进行常规处理，用HPLC测定BITC的含量，再拟合曲线。 【结果】 1.包合反应 包封率的检测是紫外、热重和红外三者进行联合辅助计算，得到包封率达到78%的包合物。对包合物的热力学、光谱学进行了分析和表征，除了UV吸收光谱保持不变外，其TG、FTIR变化说明2-HP-β-CD和BITC之间发生了包合互相作用，而且经对包合物进行的TG热力学分析表明，包合后的BITC热稳定性提高了。 2.胃漂浮片剂的制备 得到的结果是骨架型胃漂浮片的凝胶骨架中 HPMC的含量达到39%，HEC的含量达到20.5%；发泡剂NaHCO3的含量为2%，黏合剂PVP K90的含量为4%，硬脂酸镁的含量为4%，此处方片剂的硬度和脆碎度均达到要求，且在pH=1的模拟的人工胃液中能立即起漂且持漂时间达8h。 3.体内外药代动力学研究 综合推断，按优化处方所得的胃漂浮片，在模拟的人工胃液中的释药行为符合零级释放模型，Zero-order释放的 r的值为0.9934，释药方程为:Q=11.615t+0.374，r=0.9934。 体内药代动力学研究结果显示，将BITC包合物制成胃漂浮片，灌胃给兔子，与直接灌胃给予等量BITC标准液相比，前者在体内存留的时间更长，达9h左右，后者在体内存留的时间5h左右，进一步验证了该胃漂浮片达到的缓释效果，并且前者的达峰浓度明显比后者更高，对此，给予的推测可能是因为直接给予BITC在体内不够稳定，更容易被破坏，也验证了BITC制成胃漂浮片后其稳定性得到了提高。 【结论】 将 BITC进行包合反应，得到的最佳包合物进一步进行胃漂浮片的制备，正交设计进行处方优化得到的胃漂浮片在工艺上符合《中国药典2010》的质量标准要求，并且从体内外药代动力学研究中我们可以发现，在模拟的人工胃液和兔体内，该胃漂浮片均增加了 BITC的稳定性，降低了 BITC的释放速率，达到了一定的缓释效果。这为BITC在临床上的推广利用提供了更多的可能。

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第一章前言

1. 研究背景

2．研究目的

3．研究内容

第二章 包合物的制备

1 前言

2 仪器与试剂

3 实验内容

4 讨论与小结

第三章包合物胃漂浮片的制备

1前言

2 仪器与试剂

3 实验内容

4.结果

5.讨论与小结

第四章 兔体内药代动力学的研究

1前言

2试剂与仪器

3实验内容

4讨论与小结

第五章 总结与展望

参考文献

综述:异硫氰酸酯的剂型研究新进展

致谢

附录一： 缩写词中英文对照

附录二：在读研期间的科研情况