群体药物动力学的径向基函数神经网络模型及其智能专家系统研究

摘要

目的：群体药物动力学可运用经典药物动力学基本原理结合统计学方法来定量描述患者群体内所存在的药物动力学参数差异，有利于指导临床用药。传统的群体药物动力学参数估算方法必须依赖于已知模型进行的，存在工作量大和人为干扰因素多的弊端，用于指导临床用药可能潜藏一定的风险性。而且，群体药物动力学主流分析软件NONMEM程序昂贵，造成国内群体药物动力学研究开展缓慢。人工神经网络不依赖于既有模型，能自身根据模型的输入参数和输出参数寻找数据中隐含的本质规律。国外已有部分研究者采用人工神经网络对群体药物动力学进行过研究，但是所采用的网络大多为误差反向传播网络，其网络结构复杂、所需确定的参数多、收敛速度慢、易陷于局部极小等缺陷。本研究将一种较新的结构简单、所需确定参数少、收敛速度快、不易陷于局部极小的径向基函数神经网络引入群体药物动力学分析，建立药物的稳态血药浓度预测模型，并进行剂量调整，确定患者的最佳给药方案，该过程通过一系列自编程序来实现。其目的探讨径向基函数神经网络用于群体药物动力学分析，以及制作相关智能专家系统的可行性。 方法：本研究利用MATLAB 7.0软件编写用于径向基函数神经网络建模的相关程序，对具有不同样本量的模拟数据，以及经奋乃静、利培酮、氯氮平、舒必利、氯丙嗪治疗的患者的群体信息进行径向基函数神经网络分析，并且根据后者所建立的相应药物的稳态血药浓度预测模型来调整稳态血药浓度不在有效血药浓度范围内的患者的给药剂量，使其稳态血药浓度在有效血药浓度范围内。将五种药物的数据资料合并，建立可预测这五种药物的稳态血药浓度的模型。用训练集和校验集的网络计算输出值与目标输出值之间的均方差MSE和相关系数R来综合评价网络模型的训练效果，用测试集的网络计算输出值与目标输出值之间的均方差MSE和相关系数R来评价网络模型的预测性能。 结果：径向基函数神经网络学习收敛的速度极快，对于样本量1000例以内的数据建模时间不超过100s，本研究所建立的模型的样本量大多不超过200例，所费时间基本上不超过20s。具有不同样本量的Net1000、Net500和Net100模型的训练集的MSE值均达到10-6，R值均为1；校验集的MSE值分别为0.11324、0.17328和 0.21879，R值分别为0.9842、0.97353和0.97122；其测试集的MSE值分别为0.13541、0.17876和0.72051，R值分别为0.98006、0.97630和0.87984。由此可知，用训练集和校验集综合评价网络的学习效果比较合理。样本量越大，网络学习越充分，其网络的预测性能越好。利用径向基函数神经网络所建立的奋乃静、氯氮平和氯丙嗪稳态血药浓度预测模型的测试集的网络计算的稳态血药浓度值和实测的稳态血药浓度值之间的MSE值分别为0.016923、0.005439和0.0016704，其R值分别为0.87635、0.93676和0.98265，预测性能比较令人满意，并运行程序利用其模型自动进行给药剂量的调整；利培酮和舒必利的稳态血药浓度预测模型的MSE值分别为0.00858和0.011001，其R值分别为0.80899和0.81425，网络学习还不成熟，预测性能较差；包含五种药物的稳态血药浓度预测模型Net的MSE值为0.012292，R值为0.8896，预测效果比较令人满意。 结论：径向基函数神经网络结构简单、收敛速度快，又具有人工神经网络所特有的自学习和自适应特点，可以通过不断的收集奋乃静、利培酮、氯氮平、舒必利、氯丙嗪的群体药物动力学样本信息，让NetI-NetV模型不断的在线学习，进一步改善其网络性能，有利于指导临床用药；也可以不断的收集更多种类药物的群体药物动力学样本信息，让Net模型不断的在线学习，使其逐渐成为一个能够预测多种药物的智能专家系统。径向基函数神经网络用于群体药物动力学分析有着巨大的潜在前景。如果能够解决群体药物动力学研究所需的大量数据信息的问题，径向基函数神经网络必将在群体药物动力学分析中发挥巨大的作用，能有效地指导临床用药，提高药物的疗效，减少毒副反应的发生，成为医药工作者的有力工具。