TLR4潜在功能遗传变异、基因-环境交互作用对顺德地区肝癌易感性的影响

摘要

目的：1.探讨顺德区人群原发性肝癌发病风险的相关环境危险因素；
　　2.探讨TLR4潜在功能遗传变异与顺德地区原发性肝癌易感性的关系；
　　3.系统分析TLR4基因-环境交互作用对顺德地区原发性肝癌的影响。
　　方法：本课题采用病例对照研究策略，纳入顺德第一人民医院经组织学病理确诊或临床确诊为原发性肝癌的新发病例480例，以及按性别、年龄、居住地匹配的对照480例。应用非条件logistic回归模型分析顺德地区原发性肝癌发病的环境危险因素以及探讨TLR4基因的潜在功能遗传变异rs10116253、rs10759932、rs11536889与原发性肝癌发病风险的相关性。应用传统参数法的logistic回归相乘和相加模型分析基因-环境交互作用对原发性肝癌发生发展的影响。
　　结果：1.原发性肝癌的相关危险因素的多因素分析。多因素logistic回归结果显示，在岗、超重、饮酒史、饮用沟塘水史、经常参加运动、乙肝病毒感染史、乙肝家族史、肝癌家族史、肿瘤家族史的OR值和95％CI分别为0.62(0.45-0.84)，0.50(0.35-0.72)，1.75(1.29-2.37)，1.60(1.17-2.17)，0.57(0.42-0.78)，7.50(5.51-9.66)，1.85(1.23-2.79)，2.16(1.07-4.38)，1.64(1.04-2.59)。提示饮酒、饮用沟塘水、乙肝病毒感染、乙肝家族史、肝癌家族史、肿瘤家族史是原发性肝癌的独立危险因素。而职业类型为在岗、BMI为超重、经常参加运动是原发性肝癌的保护因素。
　　2.TLR4潜在功能遗传变异与原发性肝癌易感性分析：rs10116253、rs11536889、rs10759932的基因型在对照组中的分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡。卡方检验结果显示rs10759932基因型在病例组合对照组中的频率分布存在统计学差异(P=0.0424)。
　　3.Logistic回归结果显示，与TT基因型相比，rs10759932的CT基因型与肝癌发病风险降低相关，OR=0.74；95%CI=(0.54-0.99)。rs10116253、rs10759932、rs11536889的单体型与肝癌发病风险无统计学关联。
　　4.基因-环境交互作用与肝癌易感性：rs10116253与饮酒史之间的相乘交互作用及相加交互作用均有统计学意义（相乘交互作用的P值为0.0002；相加交互作用的P值为0.0001）。rs10116253与乙肝家族史之间的相乘交互作用及相加交互作用均有统计学意义（相乘交互作用的P值为0.0255；相加交互作用的P值为0.0016）。rs11536889与肿瘤家族史中存在相乘交互作用（相乘交互作用P值为0.0050）。单体型与饮酒史之间、单体型与乙肝家族史之间存在临界的统计学关联（P值分别为0.0632、0.0645）；且两者相加交互作用有统计学意义（P值分别为0.0319、0.0311）。同时，单体型与饮用沟塘水之间的相乘交互作用有统计学意义（P值为0.0487）。
　　结论：1.饮酒、饮用沟塘水、乙肝病毒感染、乙肝家族史、肝癌家族史、肿瘤家族史可能是顺德地区原发性肝癌独立环境危险因素；而职业类型为在岗、BMI为超重、经常参加运动可能是保护因素。
　　2.rs10759932可能与顺德地区原发性肝癌易感性关联，其CT基因型可降低肝癌发病风险。
　　3.rs10116253与饮酒史、rs10116253与乙肝家族史、rs11536889与肿瘤家族史、单体型与饮酒史、单体型与乙肝家族史、单体型与饮用沟塘水之间存在交互作用，提示相较遗传变异的单独作用，TLR4的遗传变异与环境因素的交互作用对肝癌易感性具有更为重要的影响。

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引言

第一部分 原发性肝癌的环境危险因素

1 研究背景

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

第二部分 TLR4潜在功能遗传变异与肝癌易感性分析

1 研究背景

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

第三部分 两水平的基因-环境的交互作用分析

1 研究背景

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

第四部分 总结

1 创新点

2 不足之处

3 结论

4 展望

参考文献

综述

硕士期间发表的论文

附录1 原发性肝癌流行病学调查表

附录2 质量控制管理表1、2

附录3主要缩略词中英文对照（按字母序排列）英文缩写英文全称中文名称

致谢