DNA碱基切除修复基因多态性与晚期非小细胞肺癌化疗相关性的研究

摘要

研究背景
　　目前,以铂类为基础的化疗是晚期非小细胞肺癌标准的一线治疗方案。机体对化疗药物的抵抗导致其化疗反应率大约为30％~40%,5年生存率不足15%。不同个体对化疗药物的反应性不同。临床因素如年龄、性别、ECOG PS评分、临床分期、病理类型、化疗方案、化疗周期等在化疗抵抗的异质性中有一定作用,但是遗传因素才是决定问题的关键。大部分化疗药物是通过诱导DNA损伤而发挥抗肿瘤活性。而DNA碱基切除修复主要作用于烷化剂或电离辐射造成的DNA损伤。越来越多的研究表明,碱基切除修复基因单核苷酸多态性对非小细胞肺癌具有化疗敏感性预测及预后作用。因此,本研究的第一部分主要探讨不同化疗方案及临床因素对疗效、预后及副作用的影响;第二部分基于第一部分的基础上,探讨DNA碱基切除修复基因的单核苷酸多态性可否成为预测及预后晚期非小细胞肺癌的生物标志。
　　研究目的
　　1.比较不同含铂化疗方案在晚期非小细胞肺癌中的疗效、预后及副作用,并详细分析各种可能影响预后的临床因素。
　　2.探讨DNA碱基切除修复基因的单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌含铂方案一线化疗疗效、预后及副作用之间的关系。
　　研究方法
　　1.收集352例含铂方案一线化疗至少两周期的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料,并对其进行疗效、副作用评价及随访。
　　2.提取同意实施DNA检测患者的外周血DNA,采用PCR-CTPP法分析DNA碱基切除修复基因( OGG1 Ser326Cys、APE1-141T/G、APE1 Asp148Glu和 XRCC1 Arg399Gln)的单核苷酸多态性。
　　3.运用SPSS19.0软件对数据进行统计学处理。
　　研究结果
　　1.一共收集了352例含铂方案一线化疗的晚期 NSCLC患者,其中位年龄为59岁,腺癌占57.39%,总体ORR为36.36%,DCR为69.03%,mPFS7为个月,mOS为13个月。
　　2.5种化疗方案(TP、DP、LP、GP及PP)间的ORR与DCR差异不大(P>0.05)。但年龄≥60岁的患者中, TP方案与 PP方案的 mPFS分别为5个月和12个月(P=0.007);采用TP方案mOS为9个月,分别比DP方案或LP方案短6个月和8个月(P=0.023;P=0.040)。鳞癌患者中, TP方案mOS比LP方案短15个月(12m vs.27m,P=0.026)。腺癌患者中, TP方案和 PP方案 mPFS分别为5个月和11个月(P=0.029)。
　　3.Ⅲ~Ⅳ级血液学和胃肠道副作用发生率分别43.18%和14.49%。TP方案的严重血液学毒副作用发生率比DP方案和LP方案高(分别为56.52%vs.35.57%,P=0.002;56.52%vs.31.25%,P=0.001)。
　　4.多因素分析显示: ECOG评分较低(0分)、临床分期较好(Ⅲ期)、化疗周期>4周期、接受过二线化疗、一线化疗有效或获得疾病控制的患者预后更好(P<0.05)。
　　5. OGG1326、APE1-141、APE1148、XRCC1399单核甘酸多态性与含铂方案化疗的疗效无相关性。
　　6.多因素分析显示,与OGG1326 CC基因型相比,携带326 CG基因型患者mPFS相对较差(HR1.730,P=0.05)。而短期模型中,与XRCC1399 GG基因型相比,携带399突变型等位基因的患者(GA或GA+AA)生存期较短(HR1.718,P=0.003;HR1.691, P=0.003);同时,与携带0~1个OGG1326/XRCC1399的突变型等位基因患者相比,携带2~4个突变型等位基因者生存期较差(HR1.929, P<0.001)。
　　7.携带XRCC1399 GA患者或AA基因型患者3级?4血液学毒性的发生率显著高于携带XRCC1399 GG基因型的患者。 OGG1326位点上,等位基因G的Ⅲ?Ⅳ级胃肠道副作用发生率显著低于等位基因C。在APE1-141位点上,等位基因G的Ⅲ?Ⅳ级胃肠道副作用发生率显著低于等位基因T。
　　结论
　　1.5种化疗方案整体的疾病控制率、有效率、无疾病进展期、总生存期的比较差异无统计学意义。TP方案的严重血液学毒副作用发生率比DP方案和LP方案高。
　　2.临床分期、化疗周期、治疗前ECOG PS评分、一线化疗后疗效及是否进行二线化疗是晚期NSCLC独立预后因素。
　　3.年龄≥60岁的患者建议采用副作用发生率较低的方案(DP方案、LP方案和PP方案);鳞癌患者建议采用LP方案,腺癌患者采用PP方案。
　　4. BER基因单核甘酸多态性与含铂方案化疗客观反应率无关,但OGG1326杂合子基因型(CG)可能提示较差的 PFS。在短期模型中,XRCC1399突变型等位基因与较差的总生存期相关;OGG1326/XRCC1399的突变型等位基因是增加死亡风险的因素。
　　5. XRCC1399突变型等位基因(A)增加严重血液学毒性风险;而OGG1326与APE1-141的纯合突变型均降低严重胃肠道毒性风险。

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第一章 前言

第二章 晚期非小细胞肺癌不同含铂两药方案一线化疗预后因素的研究

2.1 材料方法

2.1.1 病例资料

2.1.2 化疗方案

2.1.3 化疗疗效、预后及毒副作用

2.1.4 随访

2.1.5 数据处理

2.1.6 统计学分析

2.2 结果

2.2.1 一线化疗疗效

2.2.2 生存分析

2.2.3 毒副作用

2.2.4 分层分析

2.2.5 疾病进展后的二线治疗

2.3 讨论

第三章 DNA碱基切除修复基因单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌含铂方案一线化疗临床结果的研究

3.1 材料方法

3.1.1 材料

3.1.2 方法

3.2 结果

3.2.1 患者的临床资料及临床结果

3.2.2 BER基因SNPs与化疗疗效、PFS和OS的关系

3.2.3 BER基因SNPs与Ⅲ?Ⅳ级毒副作用

3.3 讨论

全文结论

参考文献

文献综述一

附录

攻读学位期间发表的论文

致谢