代谢综合征、血脂水平和脂联素基因多态性与脑白质病变关系的研究

摘要

研究背景:
　　脑白质病变(WML),又称脑白质疏松,多见于老年人群。WML是脑白质区弥散性、融合性病变,边缘模糊,在头颅磁共振(MRI)的T1加权像呈低信号,在T2加权像和液体衰减反转恢复(FLAIR)序列呈高信号。因为在FLAIR中WML可以很好地区别于腔隙,所以FLAIR序列成为评估WML存在与否和严重程度最常用的影像学手段。WML是一种脑小血管病,存在一系列病理学改变,包括髓鞘脱失、血管壁通透性增高、血脑屏障破坏、脑血管自调节障碍、白质低灌注和胶质增生等。WML可分为脑室旁白质病变(PVWML)和深部白质病变(DWML),虽然它们常常共存,但是有证据表明这两者在病因和临床意义上不完全相同。人脑中的神经元之间存在多重联系网络,不仅掌控着运动和感觉系统,也与注意力、记忆、语言、视空间能力和情绪等神经行为功能密切相关,脑白质的病变会损害这些联系网络,从而影响到这些神经行为功能,特别对于处在生命末期的老年人群,这些影响尤为明显。经过30多年的研究,越来越多的证据表明WML与卒中、认知功能下降、痴呆、抑郁、残疾和全因死亡率有关,对老年人群的健康构成了巨大的威胁。年龄和高血压是公认的WML的危险因素,而其他危险因素尚未被充分研究。考虑到WML对老年人群身体健康的严重危害及对社会医疗体系造成的沉重负担,研究其他危险因素的作用,尤其是可干预的危险因素,具有重要意义。另外,环境危险因素并不能完全解释WML的发病情况,对双胞胎人群的研究和家系研究已经证实,WML具有很高的遗传倾向。研究 WML的遗传学基础,对于WML和相关疾病(如卒中和痴呆)的早期诊断和个体化治疗有重要价值。
　　因此,本研究的第一个目标是在中老年人群中探索代谢综合征和血脂水平与WML的关系,这一问题在既往研究中没有得到充分阐述,且充满争议;另一个目标是探索脂联素基因多态性和WML的关系,这在既往研究中从未涉及。
　　第一部分代谢综合征与脑白质病变关系的研究
　　背景:
　　代谢综合征(MetS)是一系列可干预的血管危险因素的集合,包括腹型肥胖、血脂紊乱、高血压和高血糖等。既往研究报道其与脑静息性腔梗(SLI)有关,后者和 WML同属脑小血管病,具有相似的发病机制,提示代谢综合征可能也与WML相关,既往研究对此少有报道。本部分的研究目的是在中老年人群中探索代谢综合征及其组分与WML患病风险间的关系。
　　方法:
　　前瞻性连续收集我科50岁或以上入院病人,用头颅MRI评估WML患病与否和严重程度,以改良的 Fazekas四分法分级。以经过修订的美国国家胆固醇教育计划成人治疗专题小组III(NCEP-ATPIII)标准诊断MetS,腹围参考亚洲人群标准。采用二分类logistic回归分析MetS及其组分与WML的关系,并对男女性别进行分层分析,最后采用多分类 logistic回归分析 MetS与 WML各个严重程度的关系。在 PVWML和DWML中分别考察。
　　结果:
　　1.从2012年6月至2013年1月,共852名患者纳入本次研究。入组患者平均年龄为66.0±9.4岁,52.0％为女性,其中轻度PVWML有311名(36.5%),中度有77名(9.0%),重度有71名(8.3%);轻度DWML有298名(35.0%),中度有116名(13.6%),重度有66名(7.7%)。根据NCEP–ATPIII标准,MetS在总人群中患病率为38.4%,在女性中为43.8%,在男性中为32.5%。WML的严重程度随年龄增加而增加(Ptrend<0.001),亦随MetS组分的个数增加而增加(Ptrend<0.001)。
　　2.调整了年龄和性别后,logistic回归表明MetS与PVWML和DWML风险升高均有关。进一步调整了吸烟、饮酒、冠心病和卒中史后,这种关系依然具有统计学意义(对PVWML,OR:3.21,95% CI:2.26-4.55;对DWML,OR:2.93,95% CI:2.09-4.09)。对性别进行分层分析,MetS在男性和女性中都是WML的独立危险因素。
　　3. MetS组分个数越多,PVWML和DWML的患病风险也越高(Ptrend<0.001)。较之组分个数为0者,组分个数最多(4或5个)的患者,其患PVWML的风险增加6.5倍,患DWML的风险增加3.7倍。
　　4.将MetS的5个组分同时进入回归方程,并调整年龄、性别、吸烟、饮酒、冠心病和卒中史,PVWML的独立危险因素是血压升高(OR:2.69,95% CI:1.91-3.78)、血糖升高(OR:1.55,95% CI:1.08-2.23)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低(OR:1.42,95% CI:1.01-2.00);而DWML的独立危险因素是血压升高(OR:2.59,95% CI:1.86-3.60)和HDL-C降低(OR:1.51,95% CI:1.09-2.09)。进一步对性别分层,血压升高在男性和女性中均为PVWML和DWML的危险因素,而血糖升高在男性中仍是PVWML的危险因素,HDL-C降低在女性中仍是DWML的危险因素。
　　5.多分类logistic回归显示MetS与PVWML和DWML的严重程度有关。调整年龄、性别、吸烟、饮酒、冠心病和卒中史后,对轻、中、重度 PVWML,OR值分别为2.97(95% CI:2.07-4.26)、4.14(95% CI:2.35-7.28)、5.44(95% CI:2.86-10.35);而对轻、中、重度DWML,OR值分别为2.44(95% CI:1.72-3.47)、5.09(95% CI:3.05-8.48)和6.31(95% CI:3.30-12.06)。可见,OR值随着WML严重程度增加而增加。
　　结论:
　　1. MetS是中老年人群罹患 PVWML和 DWML的独立危险因素,MetS患者患PVWML和DWML的风险是无MetS者的3倍左右,且这种效应在男性和女性中均存在。另外,年龄和既往卒中史也是PVWML和DWML的独立危险因素。
　　2. MetS组分个数越多,PVWML和DWML的患病风险也越高。较之组分个数为0者,组分个数最多(4或5个)的患者,其患PVWML的风险增加6.5倍,患DWML的风险增加3.7倍。
　　3.在MetS的组分中,血压升高、血糖升高和HDL-C降低与PVWML患病率上升有关,而血压升高和HDL-C降低与DWML患病率上升有关。
　　4.多分类 logistic回归显示,MetS与各个严重程度的 WML均有关,但与重度WML的关系最为密切,MetS患者罹患重度PVWML和DWML的风险较无MetS者分别增加了5.4倍和6.3倍。
　　第二部分血脂水平与脑白质病变关系的研究
　　背景:
　　血脂水平与WML的关系在既往研究中充满争议,且缺乏全面系统的研究。因此本部分的研究目的是在中老年人群中探索血脂水平与WML患病风险间的关系。
　　方法:
　　前瞻性连续收集我科50岁或以上入院病人,用头颅MRI评估WML患病与否和严重程度,以改良的Fazekas四分法分级。最后采用多因素logistic回归分析血浆各血脂指标与PVWML和DWML的关系。各血脂指标包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A-I(ApoA-I)、载脂蛋白B(ApoB)以及ApoB与ApoA-I的比值(ApoB/ApoA-I)。各血脂指标以四分位数法分为4个浓度等级,以最高浓度等级为参照行回归分析。
　　结果:
　　1.从2012年6月至2013年6月,共1282名患者(606名男性,676名女性,平均年龄65.9±9.4岁)纳入研究。轻度PVWML有469名(36.6%),中度有110名(8.6%),重度有99名(7.7%);轻度DWML有486名(37.9%),中度有147名(11.5%),重度有91名(7.1%)。PVWML和DWML的患病率和严重程度随年龄增加而增加(Ptrend<0.001)。
　　2.患PVWML者较未患者年龄更大(70.0±8.9 VS61.3±7.5,P<0.001),男性比例更高(50.9% VS43.2%,P=0.006),冠心病、卒中史、高血压和糖尿病的患病率更高(P<0.05),收缩压、舒张压和血浆FBG浓度更高(P<0.05)。两组间的吸烟、饮酒情况和体重指数(BMI)无统计学差异(P>0.05)。DWML组和无DWML组的比较与PVWML类似,不同的是,两组间血浆FBG浓度无差异(P=0.386)。
　　3. TC、HDL-C、LDL-C、ApoA-I和ApoB的血浆浓度在PVWML各级间的分布存在统计学差异(P<0.05)。TC、HDL-C和ApoA-I的血浆浓度在DWML各级间的分布存在统计学差异(P<0.05)。
　　4.当调整了年龄、性别、既往卒中史、冠心病史、高血压和糖尿病后,二分类logistic回归显示,HDL-C(Ptrend=0.044)和ApoA-I(Ptrend=0.019)血浆浓度降低可增加PVWML的患病风险,与最高浓度等级比较,最低浓度等级的患病风险均增加约1.5倍。同样, HDL-C和 ApoA-I浓度降低也与 DWML有关,最低浓度等级的患病风险分别增加约1.5倍和1.8倍。未发现其他血脂指标与WML有关。
　　5.调整年龄、性别、既往卒中史、冠心病史、高血压和糖尿病后,有序多分类logistic回归显示HDL-C(OR:1.39,95% CI:1.01-1.93)和ApoA-I(OR:1.50,95% CI:1.09-2.07)的最低浓度等级与PVWML的严重程度有关,而ApoA-I(OR:1.49,95% CI:1.09-2.05)的最低浓度等级与DWML的严重程度有关。
　　6.对不同性别进行分层分析,多因素logistic回归显示最低浓度等级HDL-C(Ptrend=0.006)和ApoA-I(Ptrend=0.003)增加PVWML患病风险的效应只在女性中存在。同样,只在女性中,HDL-C(Ptrend<0.001)和ApoA-I(Ptrend<0.001)浓度降低可增加DWML的患病风险。
　　结论:
　　1.调整可能的混杂因素后,HDL-C和ApoA-I血浆浓度降低是PVWML和DWML的独立危险因素,未发现其他血脂指标与WML有关。
　　2.有序多分类logistic回归显示,HDL-C和ApoA-I的浓度与PVWML的严重程度有关,最低浓度等级者罹患更严重PVWML的风险增加约1.4倍和1.5倍;ApoA-I的浓度与DWML的严重程度有关,最低浓度等级者罹患更严重DWML的风险增加约1.5倍。
　　3.对不同性别进行分层分析,发现最低浓度等级HDL-C和ApoA-I增加PVWML和DWML患病风险的效应仅在女性中存在。
　　第三部分脂联素基因多态性与脑白质病变关系的研究
　　背景:
　　脂联素有抗动脉粥样硬化、抗炎性反应等生物学效应,脂联素单核苷酸多态性(SNP)与代谢综合征、高血压、糖尿病、卒中和HDL-C浓度有关,但尚无研究关注其与WML的关系。本研究通过横断面研究的方法在中老年人群中探索脂联素SNP位点与WML的关系。
　　方法:
　　前瞻性连续收集我科50岁或以上同意抽血和MRI检查的入院病人,以头颅MRI评估WML患病与否和严重程度,以改良的Fazekas四分法分级,将PVWML和DWML的分数相加,0-1分为对照组,2-6分为WML病例组。用连接酶链反应进行基因分型。最后采用多因素logistic回归分析脂联素各SNP位点与WML的关系。
　　结果:
　　1.2012年6月至2013年1月,811名连续研究对象入组,平均年龄66.4±9.1岁,47.6%为男性,病例组419名,对照组392名。与对照相比,病例组平均年龄更大(P<0.05),冠心病、既往卒中、高血压和糖尿病的比例较高(P<0.05),血浆TC、HDL-C和ApoA-I浓度较低(P<0.05),收缩压、舒张压和FBG浓度较高(P<0.05)。
　　2.所有SNP位点的基因分型成功率均高于97%。各SNP位点病例组和对照组分别进行HWE检验,所有研究组均符合HWE,具有群体代表性(P>0.05)。
　　3.脂联素基因rs7649121位点的AA、AT、TT基因型频率在病例组分别为50.6%、41.7%,7.7%,在对照组分别为61.5%、35.2%、3.3%,在两组间的分布有统计学差异(χ2=13.407,P=0.001),等位基因A、T的频率在病例组为71.5%和28.5%,在对照组为79.1%和20.9%,在两组间的分布有统计学差异(χ2=12.562,P<0.001)。rs1063539、rs2241767、rs1501299、rs16861194、rs12495941、rs182052、rs266729的基因型和等位基因频率在病例组和对照组间均无差异(P>0.05)。
　　4.调整了年龄、性别、既往卒中史、冠心病、高血压、糖尿病和HDL-C后,AT基因型(OR:1.59,95% CI:1.01-2.50)和TT基因型(OR:3.44,95% CI:1.18-10.03)仍是WML的独立危险因素,在显性模型中,AT/TT基因型患WML的风险是AA基因型的1.7倍。
　　结论:
　　1.在中国中老年人群中首次发现,脂联素基因的rs7649121位点与WML有关, T等位基因是WML发生的易感基因。
　　2.未发现脂联素基因的rs1063539、rs2241767、rs1501299、rs16861194、rs12495941、rs182052和rs266729位点与WML有关。

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缩略语表

英文摘要

中文摘要

第一章 代谢综合征与脑白质病变关系的研究

1.1 前言

1.2 对象和方法

1.3 结果

1.4 讨论

1.5 小结

第二章 血脂水平与脑白质病变关系的研究

2.1 前言

2.2 对象和方法

2.3 结果

2.4 讨论

2.5 小结

第三章 脂联素基因多态性与脑白质病变关系的研究

3.1 前言

3.2 对象和方法

3.3 结果

3.4 讨论

3.5 小结

全文总结

参考文献

附录

文献综述一

文献综述二

攻读博士研究生期间发表的论文

致谢