具磁靶向作用的中药多组分程序性递释PLGA纳米给药系统的构建

摘要

中药复方是祖国医药宝库的重要组成部分，是中医扶正祛邪、辨证论治的集中体现和中医治法治则在组方用药上的具体应用，其君臣佐使等配伍的独特规律及效用的优越性已为数千年的临床实践所证明。现阶段中药现代化制剂存在的问题归根结底是剂型设计上缺乏理论指导，因此采用现代科技研究中药复方，结合现代药理学研究成果，借鉴化学类药物多药递药系统设计理念，合理构建中药复方多组分递药系统，是中药复方制剂现代化的重要途径和方法。目前研究的多药联合递药系统多应用于化学类药物，中药多组分联合递药系统的研究相对较少。本课题选择使用羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）和聚乳酸羟基乙酸（PLGA）作为药物载体，中药复方多组分—丹参、三七的有效组分（丹参酮IIA、丹酚酸B、三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1）作为模型药物，采用超顺磁性四氧化三铁纳米粒作为磁靶向介质，研究制备得到一种新型的具磁靶向作用的中药多组分程序性递释PLGA复合纳米载药体系，并研究其靶向及释药规律。
　　应用不饱和醇溶液法制备香豆素-6的羟丙基-β-环糊精包合物，使用复乳化有机溶剂挥发法制备载罗丹明B的微球及纳米粒，将两者共孵育形成羟丙基-β-环糊精-PLGA纳米粒/微球体系。通过激光共聚焦显微镜观察羟丙基-β-环糊精-PLGA微球，证明了羟丙基-β-环糊精聚集在PLGA微球表面，形成明显的核壳结构。通过透射电镜观察羟丙基-β-环糊精-PLGA纳米粒，其形态较为圆整，激光粒度仪测定其平均粒径为160 nm，多分散指数（PDI）为0.092，表明其制备得到的羟丙基-β-环糊精-PLGA纳米粒粒径分布均匀并与普通PLGA纳米粒相比，其粒径明显增大；透射电镜下观察羟丙基-β-环糊精-PLGA纳米粒的结构，相比与普通PLGA纳米粒，羟丙基-β-环糊精-PLGA纳米粒边缘较为模糊不清晰，提示可能形成了核壳结构。而且载荧光物质的羟丙基-β-环糊精-PLGA纳米粒的细胞摄取结果表明，该纳米系统有明显的程序性释药行为。
　　通过复乳化有机溶剂挥发法制备得到载罗丹明B和四氧化三铁纳米粒的PLGA磁性纳米粒。激光粒径仪测定发现，纳米粒平均粒径为148 nm，PDI为0.124，粒径分布较为均匀。傅里叶红外光谱（FT-IR）测定结果证明了四氧化三铁纳米粒被包裹于PLGA材料内部。通过磁铁吸附实验和磁学性质测定，证实制备得到的PLGA磁性纳米粒具有超顺磁性。体外磁靶向细胞摄取实验结果表明，该纳米粒具有磁靶向的能力。
　　采用不饱和醇溶液法制备丹参酮IIA的羟丙基-β-环糊精包合物，复乳化有机溶剂挥发法制备载丹酚酸B、三七总皂苷和四氧化三铁的PLGA磁性纳米粒，将两者共孵育形成羟丙基-β-环糊精-PLGA磁性纳米体系。FT-IR和差示扫描量热（DSC）结果证明丹参酮IIA被羟丙基-β-环糊精包合形成包合物，此外稳定性考察发现包合物的形成提高了丹参酮IIA的稳定性。在透射电镜下观察制备得到的载丹参、三七复方组分的HP-β-CD-PLGA纳米粒呈规整球形，粒径较为均一；激光粒径仪结果显示该纳米粒平均粒径约为162 nm，PDI为0.076，粒径分布窄。采用超滤管法测定R1、Rg1、Rb1、丹酚酸B和丹参酮IIA的包封率分别为42.34％、40.87%、87.67%、86.36%、99.82%。体外释放实验证明，该纳米粒呈现出程序性释药的行为，外层药物具有速释能力，内层药物具有良好的缓释能力。
　　综上所述，本文研究结果表明，以羟丙基-β-环糊精和PLGA为载体材料构建的具核壳结构的磁性纳米给药系统，拥有磁靶向和程序性释药性能，有望成为新型的中药复方多组分递药载体，具有潜在的临床应用价值，对中药复方制剂现代化有一定的参考意义。

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中文摘要

英文摘要

第一章 前言

1 中药多组分递药系统的研究现状

2 纳米给药系统简介

3 磁靶向纳米给药系统简介

4 聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和羟丙基-β-环糊精简介

5中药复方丹参三七有效组分相关剂型研究现状

6 本课题的研究内容及意义

第二章 载荧光物质程序性释药的羟丙基-β-环糊精-PLGA纳米粒的制备与表征

1 仪器与材料

2 实验方法

3. 结果

4 讨论

第三章 载荧光物质的磁性PLGA纳米粒的制备与表征

1 仪器与材料

2 实验方法

3. 结果

4 讨论

第四章 丹参酮IIA包合物的制备与表征

1仪器与材料

2 实验方法

3. 结果

4. 讨论

第五章 载丹参、三七复方有效组分的羟丙基-β-环糊精-PLGA磁性纳米粒的构建

1 仪器与材料

2 实验方法

3 结果

4 讨论

第六章 结论与展望

参考文献

中英文注释对照表

攻读硕士期间发表的论文

致谢