载脂蛋白M与2型糖尿病下肢血管病变的相关性研究

摘要

目的：
　　2型糖尿病目前在我国具有较高的患病率，糖尿病下肢血管病变是一种慢性进行性发展的大血管病变，其早期一般无明显症状，而晚期则伴随进行性跛行、糖尿病足溃疡和感染等，并具有极高的截肢风险。目前的研究认为，糖基化终末产物生成增多、氧化应激、炎症因子生成增多及脂代谢异常是目前比较明确的下肢血管病变的发生机制，而脂代谢异常是上述病变的起始动因。脂代谢异常中低密度脂蛋白(LDL)水平增高促进氧化应激和炎症因子的释放，加剧动脉粥样硬化的形成，是动脉粥样硬化最重要的危险因素。动脉粥样硬化是糖尿病下肢血管病变的基本病理改变，而其中脂代谢紊乱更易发生于2型糖尿病患者，与一般人群相比，糖尿病患者高甘油三酯(TG)及低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)患病率增加一倍以上。LDL胆固醇(LDL-C)是既往干预脂代谢及心血管事件三级预防的重要靶点，研究提示，通过他汀或其他药物联合的调脂治疗能够有效改善下肢病变的程度并改善患者的预后、降低截肢率等，但是目前仍具有较高的残余风险。因此探究新的有效的脂代谢干预靶点对于明确下肢血管病变与脂代谢失调的关系非常重要。载脂蛋白(apo)是一类同脂质结合的蛋白质，目前分离的apo有20余种，主要包括ApoA、B、C、D、E五类，并分布于不同的脂蛋白中。近来的研究表明，载脂蛋白不仅通过结合和转运脂质及在稳定脂蛋白的结构上发挥作用，还能够调节脂蛋白关键酶的活性进而在脂蛋白代谢中发挥重要作用。其中ApoM是由Xu Ning等在1999年新鉴定的载脂蛋白，目前的研究认为其主要通过促进前β-高密度脂蛋白(β-HDL)的生成进而在调控HDL-C的表达水平中发挥重要作用，并且在动物实验中证实ApoM过表达能够部分缓解高脂饮食介导的主动脉动脉粥样硬化斑块的发展，因此认为其具有潜在的抗动脉粥样硬化作用。最近的研究也发现ApoM基因启动子区的等位基因SNP携带频率的改变与糖尿病的发生密切相关，并且已有一些研究证实血浆ApoM的表达水平在糖尿病时表现不同程度的降低，但其是否是参与糖尿病时动脉粥样硬化发生的关键因素，进而直接参与糖尿病下肢血管病变的发生尚不清楚。
　　方法：
　　在本研究中，我们通过入组2型糖尿病合并下肢血管病变、2型糖尿病不合并下肢血管病变及正常对照受试者，明确血浆ApoM表达水平是否存在差异，并且利用相关分析明确ApoM的表达水平与糖尿病下肢血管病变及动脉粥样硬化相关的指标的相关性，进而明确ApoM在糖尿病、糖尿病下肢血管病变中的作用。主要的研究方法如下：
　　(1)糖尿病不合并下肢血管病变受试者及糖尿病合并下肢血管病变受试者血糖、血压、病史、既往史、体格检查、用药史等一般情况测定;
　　(2)血清学检查明确入组的三组受试者的血生化指标、脂代谢指标、肾脏功能及肝脏功能等相关指标;
　　(3)超声多普勒技术检测三组受试者的颈动脉内中膜厚度、踝臂（踝肱）指数、趾臂（趾肱）指数等血管功能指标;
　　(4)酶联免疫吸附实验检测三组受试者血浆ApoM的表达水平。
　　(5)统计学分析采用SPSS18.0软件进行。计量资料的呈现根据是否符合正态分布采用均数±标准差或中位数（四分位数间距）的方式进行。计量资料的多重比较根据是否服从正态分布和方差齐性采用单因素方差分析检验或非参数Kruskal-Wallis检验，计数资料的比较Fisher确切概率检验或卡方检验。两变量之间的相关性采用Spearman相关分析，以双侧P＜0.05作为差异是否具有统计学意义的标准。
　　结果：
　　(1)三组受试者基线资料的比较发现糖尿病组在血糖及血压等指标中高于正常对照组;2型糖尿病与糖尿病合并下肢血管病变的两组受试者相比脂代谢指标和血糖指标无显著差异;
　　(2)糖尿病合并下肢血管病变受试者踝臂指数小于正常对照组与2型糖尿病组受试者，而趾臂指数在正常对照组、2型糖尿病组和糖尿病合并下肢血管病变组之间呈阶梯式下降，且两两比较均具有统计学差异;
　　(3)双侧颈动脉内中膜厚度在正常对照组、2型糖尿病组和糖尿病合并下肢血管病变组受试者中呈阶梯式上升，且两两比较均具有统计学差异;
　　(4)2型糖尿病合并下肢血管病变的受试者血浆ApoM的值为9.4(6.91，11.74)mg/L，显著低于正常对照组[18.45(15.10，23.93)mg/L，P＜0.001]和2型糖尿病组[15.76(11.79，18.63)mg/L，P＜0.001];在糖尿病合并下肢血管病变组中，随着TASC分级的增加，血浆ApoM表达水平呈逐渐下降趋势;
　　(5)除同脂代谢指标显著相关外，ApoM同血管病变参数[ABI(r2=0.229)、TBI(r2=0.252)、IMT(r2=-0.247，r2=-0.259)]、C反应蛋白(r2=-0.229)和吸烟量(r2=-0.173)呈显著相关。
　　结论：
　　在糖尿病合并下肢血管病变患者中血浆ApoM呈显著下降，并且同血管病变参数和颈动脉内中膜厚度呈显著相关，提示ApoM可能通过调控脂代谢参与2型糖尿病动脉粥样硬化的发展，ApoM降低可能是下肢血管病变的危险因素之一。

目录

声明

缩略语表

摘要

1．前言

2．1 研究对象

2．2 研究方法

3．1 基线资料的分析情况

3．2 三组受试者血管狭窄程度的比较

3．3 三组受试者双侧IMT的对比

3．4 三组受试者血浆ApoM的表达情况

3．5 ApoM同其他代谢危险因素之间的相关性分析

4．1 本研究的主要发现

4．2 糖尿病时ApoM表达水平的变化及可能机制

4．3 ApoM的与糖尿病外周动脉粥样硬化的关系

4．4 ApoM抗动脉粥样硬化的可能机制

4．5 本研究的研究意义及不足之处

全文结论

参考文献

文献综述 载脂蛋白M在糖尿病及动脉粥样硬化中的作用

攻读硕士学位期间发表文章情况

致谢