西青果口含片的研制

摘要

研究目的：
　　随着医药工业的发展，口腔药物输送系统(Buccal Drug Delivery Systems，BDDS)因不受胃肠道环境的影响，用药后无首过效应，不经过血液循环而直接到达病灶部位发挥疗效，起效快，作用时间长，携带方便，当发生严重不良反应时，可以立即终止药物的继续吸收等优势，越来越受研究者的关注。含片(Buccal Tablets，BBTs)就是其中的一种剂型之一，在临床上广泛使用，主要用于咽喉部及口腔疾病的预防或治疗，起抗感染、抑菌、消毒、润喉等作用，国内广泛使用的如西瓜霜含片、草珊瑚含片、银黄含化片、西地碘含片，地喹氯铵含片等。
　　西青果又名藏青果，是临床常用的中药材之一，为使君子科植物诃子Terminalia chebula Retz.的干燥幼果，《中国药典》2015版（一部）记载，有清热生津，解毒的功效，临床上用于阴虚白喉，常用的剂型有西青果茶和颗粒，均用于阴虚内热伤津所至咽干、咽痛、咽部充血;慢性咽炎、慢性扁桃体炎。
　　课题组前期从西青果药材中浸提得到浸膏，经高效液相色谱法（High-perfor manceliquid Chromatograph，HPLC）分析，主要成份为没食子酸、诃子酸、诃黎勒酸、柯里拉京、诃子宁等酚酸类化合物，文献报道，这一类物质具有较好的抗炎、抗病毒、抑菌、抗氧化等作用。本研究基于西青果主要用于治疗咽喉部炎症的药效特点，拟将制备成含片，经口后直接到达咽喉部病灶部位发挥疗效，达到起效快，使用、携带方便的目的。
　　本研究以西青果口含片的外观、硬度、溶化性、口感为考察指标，采取正交设计优化处方中主要辅料例及用量，筛选出最佳处方组成，并按照《中国药典》2015版（四部）要求建立其质量标准，考察体内外抑菌抗炎效应，为后续的研究提供依据。
　　研究方法:
　　第一部分:西青果口含片制备工艺研究
　　1.1.引湿性及流动性的考察。根据《中国药典》2015年版（四部）中药物引湿性实验指导原则，考察西青果浸膏的引湿性;采取固定圆锥法，考察西青果浸膏的流动性。
　　1.2.压片方法的筛选。分别采取湿法制粒法、干法制粒法、粉末直接压片等方法，结合制备出的片剂质量，选择合适的压片法。
　　1.3.含片直径、片重、厚度的确定。根据实验目的，结合常用的片剂规格、形状、大小及厚度，设计合适的含片。
　　1.4.考察指标的确定。参考《中国药典》2015版（四部）及常用含片质量考察指标，结合本实验目的，确定以含片的外观、硬度、溶化性、口感为质量考察指标。
　　1.5.湿颗粒干燥时间的筛选。根据干燥后颗粒含水量及压制出的片剂质量，确定干燥时间。
　　1.6.处方筛选。采取单因素考察及正交设计筛选并优化含片中稀释剂、润湿剂、润滑剂、矫味剂的种类及用量。
　　1.7.实验室条件下工艺验证。按优化并筛选出的处方制备三批样品，考察样品质量。
　　1.8.临界相对湿度测定。配制7种不同的过饱和盐溶液，通过考察干燥至恒重的待压片颗粒在25℃条件下放置48h后的吸湿重量，以过饱和盐溶液的相对湿度为横坐标，以颗粒吸湿率为纵坐标，绘制吸湿曲线，曲线的两端切线交叉点对应的横坐标值即为待压片颗粒的临界相对湿度。
　　第二部分:西青果口含片质量标准研究
　　2.1.性状考察。采取感观的方法，考察含片的形状，气味及口感。
　　2.2.溶化性检查。分别取三批次西青果口含片6片（批号：160530，160531，160601），按照《中国药典》2015版（四部）通则0921崩解时限检查法。
　　2.3.重量差异检查。随机取三个批次(160530，160531，160601)的西青果口含片20片，按照《中国药典》2015版（四部）通则0101重量差异检查法。
　　2.4.均匀度检查。西青果口含片中主药酚酸类（没食子酸等5个成份）成份含量低于单剂量的25％，按药典要求，需要进行含量均匀度检查，检查方法照《中国药典》2015年版（四部）0941含量均匀度检查法。
　　2.5.含量测定。采取HPLC法测出西青果口含片中没食子酸，诃黎勒酸、柯里拉京、诃子宁、诃子酸的含量。
　　第三部分:西青果口含片体内外药效学初步考察
　　3.1.西青果口含片主药为酚酸类物质（没食子酸、诃子酸、诃黎勒酸、柯里拉京、诃子宁等），文献报道：有抑菌、抗炎等功效，考察对链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的体外抑菌效果及最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration，MIC);考察体内抗炎效应，即二甲苯致小鼠耳肿胀抑制效应。
　　研究结果:
　　第一部分:西青果口含片制备工艺研究
　　1.1.引湿性和流动性考察结果。西青果浸膏有引湿性、流动性差。
　　1.2.处方组成。使用单因素考察及正交设计筛选出的处方为：乳糖与甘露醇的用量为1∶3，乙醇浓度为60％，硬脂酸镁用量为干颗粒重量的0.9％，阿斯巴甜用量为干颗粒重量的2％，加入适量的橘子香精及薄荷脑。
　　1.3.制备工艺。按处方称取过100目筛的西青果浸膏和乳糖，混匀后与甘露醇混匀，用60％乙醇溶解薄荷脑后制备成软材，制粒，真空减压干燥，整粒，称重，加入处方量的硬脂酸镁、阿斯巴甜及适量橘子香精，总混后，用13mm浅圆冲模压片，即得。
　　1.4.质量考察及实验室条件下工艺验证：以外观、硬度、溶化性、口感为质量考察指标，经考察为质量合格。按此方法制备三批样品，经验证，西青果口含片外观完整光洁，硬度适宜，溶化性合格，口感接受度好，说明优化处方制备得到的西青果口含片符合要求。
　　第二部分:西青果口含片质量标准研究
　　2.1.对西青果口含片的性状、溶化性、重量差异、含量均匀度进行考察，本品为浅灰白色圆状片剂，有光泽度，气淡香，微甜，样品的溶化性、重量差异、含量均匀度均符合含片要求。
　　2.2.建立起西青果口含片含量测定的方法学。没食子酸、柯里拉京、诃子宁、诃黎勒酸、诃子酸分别在进样量为0.62～10.00μg/mL、0.64～10.20μg/mL、1.27～20.30μg/mL、2.58～41.30μg/mL、0.64～10.30μg/mL的范围内线性关系良好，经精密度考察、稳定性考察、重复性考察、加样回收率考察后，说明该方法合理、可行。
　　第三部分:西青果口含片体内外药效学初步考察
　　3.1.抑菌实验表明，西青果口含片对链球菌、金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌有抑菌效应，MIC范围分别为：≥1.25mg/mL、≥2.5mg/mL、≥2.5mg/mL，说明西青果口含片有抑菌效应。
　　3.2.考察西青果口含片体内抗炎效应，即二甲苯致小鼠耳肿胀抑制效应发现，有明显的抗炎效应。
　　研究结论：
　　1.处方及制备工艺：西青果浸膏1份，乳糖与甘露醇13份（质量为1∶3），乙醇浓度为60％，硬脂酸镁用量为干颗粒重量的0.9％，阿斯巴甜用量为干颗粒重量的2％，橘子香精和薄荷脑适量。按处方称取过100目筛的西青果浸膏和乳糖，混匀后与甘露醇混匀，用60％乙醇溶解薄荷脑后制备成软材，制粒，真空减压干燥，整粒，称重，加入处方量的硬脂酸镁、阿斯巴甜及适量橘子香精，总混后，用13mm浅圆冲模压片，即得。
　　2.西青果口含片为浅灰白色圆状片剂，有光泽度，气淡香，微甜，溶化性，重量差异，含量均匀度均符合片剂质量要求，建立了西青果口含片主药含量测定的方法学。
　　3.通过体外抑菌及体内抗炎效应考察实验发现：西青果口含片有明显的抑菌效应，对二甲苯致小鼠耳肿胀有抑制作用，有明显的抗炎效应。

目录

声明

缩略语表

摘要

第一章 前言

2．1 材料与方法

2．2 结果

2．3 讨论

2．4 结论

第三章 西青果口含片质量标准研究

3．1 材料与方法

3．2 结果

3．3 讨论

3．4 结论

第四章 西青果口含片体内外药效学初步考察

4．1 材料与方法

4．2 结果

4．3 讨论

4．4 结论

全文结论

参考文献

文献综述 含片的研究进展

攻读学位期间的研究成果

致谢