慢性肝病与肠道屏障功能的关系及益生菌治疗慢性肝炎的疗效观察

摘要

背景与目的：自马歇尔提出“肝-肠轴”的概念后，虽然有文献报道慢性肝病与肠道病变有关，但二者在临床上如何关联的研究鲜少。一方面，慢性肝病肝功能的评价与病理评价均有一些局限，因为常规生化指标存在敏感性不足，而肝穿刺活检是一项有创性检查，不能常规开展，所以本研究采用多种肝无创评分对慢性肝病的肝脏情况进行综合评价，以弥补上述不足；另一方面，临床上肠道屏障功能的评价也难以全面，因此本研究利用肠道生物屏障、肠道机械屏障的生化指标综合评价肠道屏功能。然后分析单纯性脂肪肝、慢性肝炎及肝硬化的肝生化指标、肝无创评分与肠道屏障功能生化值的关系，进而揭示慢性肝病与肠道屏障功能的相关性；另外通过比较益生菌联合双环醇与单用双环醇治疗非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝炎、慢性乙型病毒性肝炎的临床疗效，探讨益生菌治疗慢性肝炎的价值。
　　方法：
　　1.慢性肝病与肠道屏障功能的关系
　　收集从2015年7月至2016年12月的广东药科大学附属第一医院住院患者1491例，其中慢性肝病组共741例，包括单纯性脂肪397例，慢性肝炎230例，肝硬化114例；无肝病组共750例，均为无原发性肠病且无肝病的患者，包括功能性消化不良、消化性溃疡、胃食管反流病、慢性支气管炎、慢性心功能不全、泌尿系感染等。所有入组患者入院后完善肠道屏障功能生化指标二胺氧化酶（diamine oxydase，DAO）、D-乳酸（D-Lactic，D-lac）、内毒素（lipopolysaccharides，LPS），肝脏生化指标及相关血清学指标（包括PLT、PT、ALT、AST、ALB、γ-GT、TC、TBIL），通过分析慢性肝病患者肝功能与肠道屏障功能生化指标的相关性，慢性肝病患者肝六项无创评分与肠道屏障功能生化指标的相关性，不同类型的肝病患者及是否患肝病的患者对肠道屏障功能的影响，从而探讨慢性肝病与肠道屏障功能的关系。
　　2.益生菌治疗慢性肝炎的疗效观察
　　收集从2015年7月至2016年12月的广东药科大学附属第一医院消化内科住院的慢性肝炎患者131例，其中非酒精性脂肪性肝炎（ nonalcoholic steatohepatitis,NASH）49例，酒精性肝炎患者37例，慢性乙型病毒性肝炎(chronic viral hepatitis B,CHB)患者45例，所有入选患者完善肠道屏障生化指标，肝功能生化治疗及相关血清学指标（指标同上述第一部分）。将三类肝病患者随机分成益双组和单双组，其中NASH益双组25例，单双组24例；酒精性肝炎益双组20例，单双组17例，CHB益双组23例，单双组22例。NASH组给予常规治疗，包括饮食指导，适当运动，戒烟、戒酒；酒精性肝炎组给予常规治疗，包括饮食指导（低脂高蛋白饮食），戒酒，营养支持治疗（补充VitB、VitC、VitK等）；CHB组给予常规治疗，包括饮食指导（低脂高蛋白饮食），注意休息，戒酒，口服抗病毒治疗拉米夫定片(商品名：贺普丁)100mg qd，或恩替卡韦分散片（商品名：润众）0.5mg,qd。
　　所有益双组给予口服益生菌（嗜酸乳杆菌片1.0tid，双歧杆菌活菌胶囊0.7bid）加双环醇（50mg tid）治疗；单双组单用双环醇(50mg tid)口服治疗；连用一周后复查上述检查指标，通过分析益生菌对慢性肝炎肠道屏障功能、肝功能、六项无创评分三类项目的疗效观察，从而探讨益生菌治疗慢性肝炎的疗效观察。
　　结果：
　　第一部分、慢性肝病与肠道屏障功能的关系
　　1.慢性肝病与肠道屏障功能的相关性
　　1.1 慢性肝病与肠道屏障功能损伤的关系
　　慢性肝病组较无肝病组易发生肠道屏障功能损伤（P＜0.05）。
　　1.2 慢性肝病与肠道屏障功能生化值的关系
　　慢性肝病组中肠道屏障功能DAO、D-lac、LPS的值较无肝病组中相关数值明显升高，有统计学意义（P＜0.05）。
　　1.3 慢性肝病肝生化指标与肠道屏障功能损伤率的相关性
　　在慢性肝病组中分析肝生化指标与肠道屏障功能的相关性发现，ALT异常的慢性肝病患者较ALT正常的慢性肝病患者易发生肠道屏障功能的损伤（P＜0.05）；AST异常的慢性肝病患者较AST正常的慢性肝病患者易发生肠道屏障功能的损伤（P＜0.05）；γ-GT异常的慢性肝病患者较γ-GT正常的慢性肝病患者易发生肠道屏障功能的损伤（P＜0.05）；TBIL异常的慢性肝病患者较TBIL正常的慢性肝病患者易发生肠道屏障功能的损伤（P＜0.05）。
　　1.4 慢性肝病肝生化指标与肠道屏障功能中各生化值的相关性
　　在慢性肝病组中进一步分析肝生化指标与肠道屏障功能生化值的相关性时，通过单因素二元logistic回归分析发现：
　　γ-GT是 DAO独立危险因素（P＜0.05），OR>1，有促进作用；
　　ALT、AST、γ-GT分别是D-lac的独立危险因素（P＜0.05），OR>1，有促进作用；
　　ALT、AST、γ-GT分别是LPS的独立危险因素（P＜0.05），OR>1,有促进作用；
　　TBIL是LPS的独立危险因素（P＜0.05），OR<1,有阻碍作用。
　　通过多因素二元logistic回归分析发现，AST是LPS的独立危险因素（P＜0.05），OR>1，有促进作用。
　　2.慢性肝病肝无创评分与肠道屏障功能的相关性
　　2.1 慢性肝病肝纤维化无创评分与肠道屏障功能障碍损伤率的相关性
　　在慢性肝病组中分析肝纤维化无创评分值与肠道屏障功能损伤率的相关性发现，APRI值升高的慢性肝病患者较正常的慢性肝病患者易发生肠道屏障功能的损伤（P＜0.05）；Forns值升高的慢性肝病患者较正常的慢性肝病患者易发生肠道屏障功能的损伤（P＜0.05）；FIB-4值升高的慢性肝病患者较正常的慢性肝病患者易发生肠道屏障功能的损伤（P＜0.05）；NAFLD-FS值升高的慢性肝病患者较正常的慢性肝病患者易发生肠道屏障功能的损伤（P＜0.05）。
　　2.2 慢性肝病肝纤维化无创评分与肠道屏障功能生化值的相关性
　　在慢性肝病组中分析肝无创评分值与肠道屏障功能生化值的相关性时，通过pearson直线回归分析发现，S指数值与 DAO值的相关性有统计意义（P＜0.05，R=0.024），余五项无统计学意义。APRI值、FIB-4值、BARD值、NAFLD-FS值分别与LPS值的相关性有统计学意义（P＜0.05，R值分别为0.258，0.184，0.259，0.227）。
　　3.不同类型的慢性肝病与肠道屏障功能的相关性
　　3.1 不同类型慢性肝病与肠道屏障功能发病率相关性
　　单纯性脂肪肝组、慢性肝炎组、肝硬化组的肠道屏障功能障碍发病率显著高于无肝病组（P＜0.05）
　　3.2 不同类型慢性肝病与肠道屏障功能生化值的相关性
　　单纯性脂肪肝组、慢性肝炎组、肝硬化组的DAO值分别显著高于无肝病组（P＜0.05）。
　　单纯性脂肪肝组、慢性肝炎组、肝硬化的D- lac值分别显著高于无肝病组（P＜0.05）。
　　肝硬化组的LPS值显著高于无肝病组（P＜0.05），单纯性脂肪肝组、慢性肝炎组的LPS值与无肝病组无统计学差别（P＞0.05）。
　　3.3 肝硬化Child-pugh评分值与肠道屏障功能生化值的相关性
　　通过pearson直线回归分析肝硬化Child-pugh评分值与肠道屏障功能的相关性可以得出，肝硬化Child-pugh评分值与D-lac值、LPS值的相关性有统计学意义（P＜0.05），R分别为0.212，0.266，提示两者间呈正相关。
　　第二部分、益生菌治疗慢性肝炎的疗效观察
　　1.益生菌治疗慢性肝炎肠道屏障功能的疗效观察
　　1.1 益生菌治疗NASH肠道屏障功能的疗效观察
　　LPS在益双组治疗前后分别为15.97±7.84、9.35±4.77，在单双组治疗前后分别为18.25±7.12、12.548±5.95，益双组较单双组在治疗前后LPS值的下降更显著(P＜0.05)，两组治疗前后DAO、D-lac值下降的各自比较无统计学差异。
　　1.2 益生菌治疗酒精性肝炎肠道屏障功能的疗效观察
　　LPS在益双组治疗前后分别为17.34±5.10、9.47±3.51，在单双组治疗前后分别为15.10±4.56、11.01±3.52，益双组较单双组在治疗前后LPS值的下降更显著(P＜0.05)。
　　D-lac在益双组治疗前后分别为35.01±14.75、8.22±3.75,在单双组治疗前后分别为33.40±12.50、13.90±5.86，益双组较单双组在治疗前后D-lac值的下降更显著(P＜0.05)。两组治疗前后DAO值下降的比较无统计学差异。
　　1.3 益生菌治疗CHB肠道屏障功能的疗效观察
　　LPS在益双组治疗前后分别为18.22±4.12、9.47±3.51，在单双组治疗前后分别为17.65±8.41、14.84±6.61，益双组较单双组在治疗前后LPS值的下降更显著(P＜0.05)。两组治疗前后DAO、D-lac值下降的各自比较无统计学差异。
　　2.益生菌治疗慢性肝炎的肝功能疗效观察
　　2.1 益生菌治疗NASH肝功能的疗效观察
　　AST在益双组治疗前后分别为88.62±44.35、42.44±12.57，在单双组治疗前后分别为84.71±42.96、62.83±35.03，益双组较单双组在治疗前后AST值的下降更显著(P＜0.05)。
　　ALT在益双组治疗前后分别为116.68±44.38、47.61±13.11，在单双组治疗前后分别为119.83±55.35、95.13±45.76，益双组较单双组在治疗前后ALT值的下降更显著(P＜0.05)。余ALB、γ-GT、TC、TBIL在两组治疗前后下降的各自比较无统计学差异。
　　2.2 益生菌治疗酒精性肝炎肝功能的疗效观察
　　AST在益双组治疗前后分别为153.77±44.77、55.85±19.87，在单双组治疗前后分别为152.88±42.84、103.29±30.05，益双组较单双组在治疗前后AST值的下降更显著(P＜0.05)。余ALT、ALB、γ-GT、TC、TBIL在两组治疗前后下降的各自比较无统计学差异。
　　2.3 益生菌治疗CHB肝功能的疗效观察
　　AST在益双组治疗前后分别为103.77±43.14、51.57±19.67，在单双组治疗前后分别为107.98±56.68、78.82±12.75，益双组较单双组在治疗前后AST值的下降更显著(P＜0.05)。余ALT、ALB、γ-GT、TC、TBIL在两组治疗前后下降的各自比较无统计学差异。
　　3.益生菌治疗慢性肝炎的肝脏无创评分疗效观察
　　3.1 益生菌治疗NASH的肝脏无创评分疗效观察
　　APRI在益双组治疗前后分别为1.554±0.889、0.733±0.301，在单双组治疗前后分别为1.894±1.107、1.010±0.556，益双组较单双组在治疗前后APRI值的下降更显著P＜0.05)。
　　S指数在益双组治疗前后分别为1.685±0.650、0.548±0.298，在单双组治疗前后分别为1.712±4.105、0.887±0.424，益双组较单双组在治疗前后S指数值的下降更显著(P＜0.05)。余Forns、FIB-4、NAFLD-FS、BARD在两组治疗前后下降的各自比较无统计学差异。
　　3.2 益生菌治疗酒精性肝炎的肝脏无创评分疗效观察
　　APRI在益双组治疗前后分别为1.637±0.752、0.755±0.421，在单双组治疗前后分别为1.685±0.846、1.103±0.472，益双组较单双组在治疗前后APRI值的下降更显著(P＜0.05)。
　　FIB-4在益双组治疗前后分别为4.207±1.826、3.350±1.637，在单双组治疗前后分别为5.821±2.012、5.337±1.872，益双组较单双组在治疗前后FIB-4值的下降更显著(P＜0.05)。
　　NAFLD-FS在益双组治疗前后分别为1.534±0.762、0.635±0.16，在单双组治疗前后分别为1.347±0.542、0.956±0.814，益双组较单双组在治疗前后NAFLD-FS值的下降更显著P＜0.05)。余Forns、S指数、BARD在两组治疗前后下降的各自比较无统计学差异。
　　3.3 益生菌治疗CHB的肝脏无创评分疗效观察
　　FIB-4益双组治疗前后分别为5.632±2.756、2.893±1.825，在单双组治疗前后分别为6.275±3.268、4.321±2.245，在益双组较单双组在治疗前后FIB-4值的下降更显著(P＜0.05)。余APRI、Forns、S指数、NAFLD-FS、BARD在两组治疗前后下降的各自比较无统计学差异。
　　结论：肝脏无创评分的严重程度与肠道屏障功能障碍的严重程度呈正相关，益生菌治疗在改善肠道功能的同时也改善了NASH、酒精性肝炎、CHB的肝生化指标与肝无创评分，提示益生菌对治疗慢性肝炎有一定的临床价值。

目录

声明

前言

材料与方法

1.实验材料

2实验方法

3.统计分析

研究结果

1.入组研究对象的基本资料比较

2.慢性肝病与肠道屏障功能的相关性

3慢性肝病肝脏无创评分与肠道屏障功能的相关性

4 不同类型慢性肝病与肠道屏障功能的相关性

讨论

前言

材料与方法

1实验材料

2. 实验方法

3.统计分析

研究结果

1.不同病因的慢性肝炎一般情况分析

2.益生菌对各慢性肝炎组肠道屏障功能生化值的疗效观察

3.益生菌对各慢性肝炎组肝功能生化指标的疗效观察

4益生菌对各慢性肝炎组六项肝纤维化无创评分的疗效观察

讨论

总结

参考文献

附录主要中英文词缩略表

攻读硕士期间主要研究成果

致谢