Avastin在晚期结直肠癌治疗中的临床研究及预测因素分析

摘要

研究背景和目的 结直肠癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类生命和健康，发病率在全世界范围内均呈上升趋势。目前，手术、放疗和化疗是治疗结直肠癌的三大支柱，手术切除仍然是最有效的首选手段，但术后仍然有近一半的患者复发转移并最终死于该病。辅助化疗在防治复发、转移方面具有确切的疗效，但效果仍不尽如人意。寻找新的治疗方法，是急需解决的问题。研究发现肿瘤的生长和转移依赖于新生血管生成。因此，可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长，防止肿瘤的转移。Avastin是一种重组人源化单克隆抗体，通过与血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactors，VEGF)高亲和力结合，阻断血管生成而发挥抗肿瘤作用。Ⅲ期临床研究显示，可以提高晚期结直肠癌患者的有效率，延长无进展生存期和总生存期。因疗效显著，美国FDA于2004年2月26日批准该药上市作为治疗晚期结直肠癌的一线用药。它是第一个被美国FDA批准通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药，也是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子抑制剂。 研究方法 1、根据入组和排除标准，总共入选90例南方医科大学附属南方医院2003年至2005年肿瘤科和惠侨科住院的结直肠癌患者，每组30例分别接受FOLFOX-4、FOLFIRI和Avastin+CPT-11方案治疗，6个周期后评价近期临床疗效、无进展生存时间(Progression-freesurvival，PFS)、一年生存率和不良反应。 2、采用酶联吸附试验(ELISA)检测Avastin+CPT-11治疗前后，患者血清中癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen，CEA)、糖类癌抗原242(Carbohydrateantigen242，CA242)、糖类癌抗原199(Carbohydrateantigen199，CA199)、组织多肽特异性抗原(Tissuepolypeptidespecificantigen，TPS)、血管内皮生长因子(VEGF)的五种肿瘤血清标志物浓度变化情况。 3、采用免疫组织化学法(IHC)检测CD31、CD34、CD105和VEGF在结直肠癌肿瘤组织中的表达情况，根据微血管计数方法计算MVD值，按照VEGF表达的范围和强度对其进行分级。 4、所有统计数据应用SPSS10.0软件进行分析，根据数据的不同分别采用χ2检验、单向方差分析(One-wayANOVA)、Kaplan-Meier法和Spearman相关分析等方法。 研究结果 一、Avastin联合CPT-11治疗晚期结直肠癌的疗效分析 1、FOLFOX-4、FOLFIRI和Avastin+CPT-11三组病人在性别、年龄、肿瘤发生部位、临床分期、病理分型和PS评分等方面无显著性差异(P＞0.05)，保证了基线水平的一致性。 2、三组患者治疗的有效率(CR+PR)分别为26.7％、30.0％和35.7％，无统计学差异(P＞0.05)。疾病控制率(CR+PR+SD)分别为53.3％、60.0％和82.1％，三组间有显著性差异(P=0.048)。 3、FOLFOX-4、FOLFIRI和Avastin+CPT-11三组患者的无进展生存时间(PFS)分别为5.8个月、6.1个月和8.7个月，FOLFOX-4组和FOLFIRI组的PFS无显著性差异(P＞0.05)，但Avastin+CPT-11组的PFS同其它两组PFS比较，有显著性意义(P＜0.05)。 4、FOLFOX-4、FOLFIRI和Avastin+CPT-11三组患者的一年生存率分别为46.7％、50.0％和67.9％，三组间的一年生存率差异无显著性(P＞0.05)。 5、三组方案治疗的不良反应，FOLFOX-4组主要表现为恶心呕吐(80.0％)、神经毒性(66.7％)和腹泻(43.3％)，以Ⅰ、Ⅱ度多见。FOLFIRI组主要表现为粒细胞减少(86.6％)、迟发性腹泻(53.3％)和胆碱能综合征(46.6％)，其中迟发性腹泻多为Ⅱ度，也有部分为Ⅲ度(21％)。Avastin+CPT-11组中的Avastin不良反应主要表现为高血压(21.4％)、蛋白尿(21.4％)和出血(14.3％)，以Ⅰ、Ⅱ级为主，患者均可耐受，未发现血栓形成患者。 二、Avastin+CPT-11治疗前后五种血清肿瘤标志物的变化 1、治疗前肿瘤标志物水平的比较根据不同疗效分组的晚期结直肠癌，治疗前各种肿瘤血清标志物水平均高于正常值，组间数据无显著性差异(P值均大于0.20)。 2、治疗前肿瘤标志物水平与生存期的关系CEA、CA242、CA199、TPS和VEGF治疗前的基线表达水平均不能预测患者的生存期。但是治疗8周后，CEA、TPS和VEGF表达水平降低65％则与患者的一年生存率有关(P＜0.05)。CA199和CA242治疗前后的变化均与生存率无关。 3、治疗前后肿瘤标志物水平变化与临床疗效的关系结果显示治疗前和治疗后肿瘤标志物的变化中CEA、CA242、TPS和VEGF在RR组(CR+PR)化疗后显著减低(P＜0.05)，其中VEGF降低最明显也最早，2周后即可出现，TPS在治疗2周～4周后降低，CA242降低在治疗后第4周出现，CEA一般在治疗6～8周后出现降低。CEA、CA242、VEGF和TPS在PD组升高，其差异具有统计学意义(P＜0.05)，特别是VEGF升高的患者，预后更差。在SD组治疗前后则无显著变化(P＞0.05)。CA199治疗前后的变化无统计学意义(P＞0.05)。 4、肿瘤标志物疗效评价与临床疗效评价的关系五种肿瘤标志物疗效评价与临床疗效评价的总一致性(RR+SD+PD)比较差异不显著(P＞0.05)；临床客观评价病情进展和有效率时(PD+RR)符合率比较有显著性差异(P＜0.05)，CEA符合率较高，而TPS和VEGF符合率稍低。如果将TPS、CEA和VEGF三个指标联合，则总符合率为86.4％。 三、VEGF和MVD在Avastin疗效评价中的意义 1、根据CD31、CD34、CD105染色结果计算的MVD值分别为35.5±3.6、47.2±8.5、21.6±3.2，三组间差异有显著性意义(P＜0.05)。 2、CD34和CD105表达水平与组织中VEGF的表达水平显著性相关，r分别为0.645和0.702，P值分别为0.039和0.014，而CD31同VEGF的表达无相关性(P＞0.05)。 3、MVD和VEGF与患者的性别、年龄、PS评分、病理类型及分化程度无关(P＞0.05)，但与淋巴结转移和远处器官有关(P＜0.001)。 4、MVD(CD105)值和VEGF表达水平与患者一年生存率密切相关(P＜0.05)，高MVD(CD105)值和VEGF高表达的患者生存率差。然而，MVD(CD105)和VEGF与Avastin治疗疗效之间却存在正相关关系，高MVD(CD105)和VEGF高表达的患者Avastin治疗的反应性较好。 5、血清中的VEGF和组织中的VEGF表达水平之间无明显的相关性(P＞0.05)，但是血清和组织中VEGF均高表达同时伴高MVD(CD105)的患者，Avastin+CPT-11治疗后，5例达到PR(38.5％)，6例为SD(46.2％)，仅2例为PD(15.4％)，PFS为8.1个月，一年生存率为61.5％。血清和组织中VEGF低表达水平伴低MVD(CD105)的患者，无1例达到PR，3例为SD(60.0％)，2例为PD(40.0％)，PFS为7.8个月，一年生存率为60.0％。两组有效率比较P=0.000。但PFS和一年生存率比较，两组无差别(P＞0.05)。 初步结论 1、Avastin+CPT-11方案与FOLFOX-4和FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌患者相比较，虽然有效率和一年生存率方面无差异，但具有更好的疾病控制率，并且可以延长患者的无进展生存时间。Avastin的不良反应主要为Ⅰ度和Ⅱ度的高血压、蛋白尿和出血，患者均可耐受。 2、监测血清CEA、TPS和VEGF水平的变化，有助于晚期结直肠癌患者Avastin疗效和预后的判断。CEA的特异性好，TPS和VEGF的灵敏度高，三种标志物联合检测可以提高其临床符合率，具有较好的临床应用价值。 3、CD105是反映肿瘤新生血管的较好指标，优于CD31和CD34。CD105与组织中VEGF的表达显著相关，根据它计算的MVD值联合VEGF表达水平可以用于预测患者Avastin治疗的疗效和生存率。 4、同时检测血清和组织中的VEGF以及组织中MVD(CD105)，有助于Avastin治疗的选择。高MVD(CD105)、血清和组织中VEGF高表达的患者，Avastin治疗的有效率高，但未能延长患者生存期。 5、本研究提示Avastin治疗晚期结直肠癌患者，其疗效的主要体现，可能是源于对高MVD(CD105)、血清和组织中VEGF高表达，这类高危患者的临床控制率高和PFS的延长。

目录

文摘

英文文摘

前 言

第一章Avastin联合CPT-11治疗晚期结直肠癌的疗效分析

第二章Avastin+CPT-11治疗前后肿瘤标志物的变化及意义

第三章VEGF和MVD在疗效评价中的意义

全文小结

附录1：缩写词表

附录2：综述 抗血管生成药物在结直肠癌治疗中的应用

攻读学位期间成果

致谢

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