HLA-B基因多态性与别嘌醇皮肤不良反应的相关研究

摘要

目的:rn 研究广东地区汉族人群HLA-B抗原基因多态性与别嘌醇致皮肤黏膜损害不良反应的关联性,寻找别嘌醇致皮肤黏膜损害相关易感性生物标志.rn 方法:rn 收集符合由别嘌醇引起的皮肤不良反应的患者血样标本13例,采用天根基因组DNA提取试剂盒提取基因组DNA,NanoDrop 1000检测总DNA浓度.采用聚合酶链反应对基因组DNA进行扩增,同时应用SeCore HLA测序试剂盒和ABI3100型序列分析仪行毛细管电泳进行测序反应,测定HLA-B等位基因的第2、3、4外显因子序列后,使用软件将测序图谱与核酸序列数据库进行比对,定出HLA等位基因型别,结合患者临床应用别嘌醇药物引起的不良反应,已完成对13例由别嘌醇引起的严重皮肤不良反应患者的HLA-B基因多态性的分析.rn 结果:rn 13例广东汉族别嘌醇过敏患者中有11例检测出HLA-B*580101,等位基因频率为76.9％,其中女性5例(100％)全部检测出该位点,男性有5例检测出HLA-B*580101,不同性别之间HLA-B*580101等位基因频率无统计学差异(X2=2.438P=0.118).rn 结论:rn 研究证明了别嘌醇致皮肤不良是与广东汉族人携带的基因有密切相关的,特别是HLA-B*5801等位基因是威胁生命的重要的风险基因.同时,本研究为别嘌醇使用人群提供了临床检验的生物标志.别嘌醇是次黄嘌呤的同分异构体,在体内可抑制黄嘌呤氧化酶而抑制体内尿酸合成,是目前临床广泛使用的唯一一个抑制尿酸合成的抗痛风药,广泛用于治疗高尿酸血症相关的疾病,如痛风、Lech-Nyhan综合征、多发性的肾结石.别嘌醇是国家的基本药物,列入了国家基本医疗保险药品目录.同时它也是一个有临床应用前景的老药,随着近年来药理学研究的进展,发现别嘌醇还具有抗氧化、扩管等药理作用,已有研究者将其用于治疗心血管、脑等多器官缺血再灌注损害及慢性心衰.但临床应用出现严重的皮肤不良反应时有发生,甚至为致命性的.别嘌醇SCAR包括药物的超敏症(HSS)、Stevens-Johnson综合症(SJS)、毒性表皮坏死松懈症(TEN),不良事件不可预测具有显著的发病率和死亡率.HLA基因位于人第6号染色体短臂上,是由一组紧密连锁的复等位基因位点组成.人类白细胞抗原(HLA)是最复杂的免疫遗传多态性抗原系统之一,参与抗原递呈、识别和免疫调节.不同种族、群体、地域HLA等位基因的分布存在差异,不同人群中分布的差异与某些疾病的遗传易感性或抵抗性密切相关.随着临床的广泛使用,别嘌醇引起的严重皮肤黏膜损害成为使用过程中的难点.采用PCR-SBT法直接对HLA基因座位的DNA序列进行分析,得到高分辨率的广东汉族人群HLA-B位点等位基因多态性数据,找到易感性生物标志物以区分易感人群是避免该类不良反应发生的有效途径.