雌激素通过上调S1P/S1PR信号通路促进内皮细胞鞘氨醇-1-磷酸生成和分泌

摘要

动脉粥样硬化性心血管病是全球范围内发病率和死亡率最高的慢性炎症性疾病,而保护内皮系统则是防治动脉粥样硬化的重要策略之一.上世纪90年代人们试图使用雌激素替代治疗遏制女性心血管病,10多年后发现并未出现预期效果.其原因可能与人们在实验中所发现的雌激素抗动脉粥样硬化分子机制存在重要缺陷有关.采用雌激素的主要内源性存在形式雌二醇处理人脐静脉内皮细胞（EA.hy926），并用液相串联质谱法测定细胞内和培养基中SIP的水平。结果显示，EA.hy926细胞内及其培养基中S1P水平分别升高了9倍和3倍；鞘氨醇激酶2的mRNA和蛋白水平也分别升高了10倍和3倍，而鞘氨醇激酶l的mRNA和蛋白水平无显著变化；S1P转运子ABCG2和Spns2的mR-NA表达分别升高了2倍和3倍；EA.hy926细胞膜上S1PR1、S1PR2和S1PR3的表达分别上调了4倍、3倍和2倍，其中与心血管保护功能密切相关的S1PR1的mRNA表达上调最为显著。本研究结果表明：雌激素可通过激活鞘氨醇教酶2上调内皮细胞S1P的合成，并通过激活S1P转运子ABCG2和Spns2促进S1P外排。上述发现为雌激素保护内皮系统提供了新的分子机制和研究思路，为雌激素治疗心血管疾病提供了可能的新策略。