SKP2增强食管癌细胞失巢凋亡抗性的分子机制研究

摘要

食管癌的死亡率在我国恶性肿瘤中居第四位,鳞状细胞癌是我国食管癌的主要病理类型,但其发生发展的机制尚未阐明.前期研究发现S期激酶相关蛋白-2(SKP2)在食管癌组织中存在基因拷贝数增加及mRNA、蛋白质水平的高表达,且SKP2基因扩增及蛋白高表达与淋巴结转移和肿瘤分期显著相关.SKP2属F-box蛋白家族成员,是SKP1-CUL-1-F-Box(SCF)E3泛素连接酶复合体的组成成分之一,在泛素化过程中负责对底物蛋白的识别,参与蛋白选择性降解过程.细胞表型研究发现,敲降SKP2表达,食管癌细胞失巢凋亡比例显著上升,而在贴壁状态下SKP2对细胞凋亡影响并不明显.失巢凋亡是细胞在失去与基质的勃附时发生的一种特殊形式的凋亡，肿瘤细胞抵抗失巢凋亡的能力与其转移潜能密切相关。进一步研究发现食管癌细胞在诱导悬浮后SKP2蛋白表达水平显著上升,提示SKP2在食管癌细胞诱导悬浮后的表达水平提高可能与细胞抗失巢凋亡相关.分子机制研究发现,敲降SKP2表达后,在细胞悬浮状态下,细胞周期检验点最关键的效应蛋白激酶之一CHK2磷酸化水平明显降低;而在细胞贴壁状态下,SKP2不影响CHK2磷酸化.以上发现提示,SKPZ可能通过影响CHKZ磷酸化而增强食管癌细胞的失巢凋亡抗性,进而促进食管癌的发生发展。