酮康唑对环磷酰胺的代谢的影响：基于体外和体内模型评价其CYP3A4抑制作用

摘要

环磷酰胺(CP)广泛应用于抗肿瘤治疗方案,2-脱氯乙基环磷酰胺(DECP)是其侧链代谢的主要代谢产物.该代谢产物通过CYP3A4酶代谢,同时等摩尔生成具有神经毒性和肾毒性的产物氯乙醛(CAA).本研究旨在通过体外和体内模型评价CYP3A4抑制剂工具药酮康唑(KTZ)对CP代谢的影响.KTZ的长期治疗被认为必定引起肝损伤,因此本课题设计其剂量为单剂量的低、中、高水平(10、20和40毫克/公斤).首先,体外人肝微粒体实验表明,KTZ能够通过抑制CYP3A4活性显著抑制DECP的产生.其次,建立了一种可以快速定量CP、DECP和KTZ的UHPLC-MS/MS方法,该方法分析时间只有4分钟,对大鼠血浆仅需要一步的蛋白沉淀前处理方法.接着,利用该方法通过对CP及其代谢产物DECP的检测,考察了KTZ(10、20和40毫克/公斤)对CP(10毫克/公斤)的代谢的影响.结果发现,KTZ对DECP的生成具有一定抑制作用,表现为DECP的达峰时间、血药峰浓度和药-时曲线下面积不同程度减少,并且在给药剂量范围内呈剂量依赖作用,但对CP的药动学参数并无显著影响.因此,可以推测等摩尔生成的CAA的生成量也减少,进而减少不良反应的程度.我们的研究结果表明,联合使用CYP3A4抑制剂例如KTZ可以减少毒性代谢产物CAA的生成量,从而对抗CP治疗过程中CAA造成的毒性反应.