目的：肿瘤恶病质是一种以泛素化蛋白酶体介导骨骼肌萎缩为主要特征的多因素系统综合症,既往研究表明食欲刺激和营养支持并不能有效逆转恶病质,而逆转蛋白降解不仅能改善恶病质蛋白降解和体重下降,更能延迟恶病质模型动物生存期,但迄今尚无有效改善恶病质骨骼肌萎缩的药物.一项针对晚期胆管癌的临床研究显示MEK抑制剂司美替尼的特异性不良反应是骨骼肌质量增加(Skeletal muscle anabolism is a side effect of therapy with the MEK inhibitor：selumetinib in patients with cholangiocarcinoma.British journal of cancer.2012;106：1583-6).基础研究关于MEK/ERK信号通路在骨骼肌蛋白合成和肌细胞再生调控方面作用尚有争议,为此本课题拟研究司美替尼对肿瘤恶病质萎缩骨骼肌的干预作用并探讨其作用机制. 方法：通过皮下接种CT26结肠腺癌细胞到BALB/c小鼠构建经典肿瘤恶病质模型,2次独立实验研究司美替尼对恶病质模型动物体重减轻和骨骼肌萎缩的预防和治疗作用.48只动物分成恶病质组,司美替尼处理恶病质组,正常对照组,司美替尼处理对照组,比较动物净体重、瘤重、骨骼肌质量(腓肠肌)、食物摄入量,ELISA法测定血清前炎性细胞因子IL-1Beta,IL-6和TNF-alpha,Western Blot实验研究肌球蛋白重量MyHC、E3泛素化连接酶MuRF1和MAFbx,以及MEK/ERK相关信号通路的表达改变. 结果：两次独立实验表明30mg/KG的司美替尼能有效预防和干预恶病质模型动物的体重下降和骨骼肌萎缩,司美替尼对动物的摄食量和血清细胞因子无显著影响,但能减轻E3泛素化连接酶MuRF1和MAFbx的表达,这表明司美替尼改善肿瘤恶病质骨骼肌萎缩不依赖于抑制细胞因子和增加食欲.进一步实验研究腓肠肌的MyHC和MEK/ERK相关信号通路分析表明,司美替尼能抑制ERK的激活,并且增加AKT的磷酸化,导致其下游FoXO3alpha和GSK3beta磷酸化程度减轻,增加mTOR的磷酸化激活. 结论：司美替尼能改善肿瘤恶病质模型动物体重减轻和骨骼肌萎缩,并且这种作用不依赖于细胞因子和食欲刺激,而是通过抑制骨骼肌MEK/ERK信号通路和激活AKT及其下游信号通路,促进蛋白合成,改善骨骼肌能量代谢,促进细胞增生实现.
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