基于肝药酶CYP450调控的活性成分TXS1016体内代谢特征分析

摘要

目的：龙胆科花锚为藏药,常用于治疗肝胆疾病,其主要成分1-羟基-2,3,5-三甲氧基口山酮(TXS1016)具有较好的舒张大鼠冠状动脉血管的作用.为了研究TXS1016潜在的药物间相互作用,本文对对其进行了基于肝药酶CYP450调控的代谢特征评价研究. 方法：采用体外大鼠肝脏微粒体,人肝脏微粒体及cDNA表达的单一CYP450酶,大鼠肝原代细胞模型研究模型对上述TXS1016进行代谢途径的推测参与代谢的、CYP450酶的类型的确定以及酶抑制和诱、导作用的研究;并探索计算机辅助分子对接(Docking)研究抑制作用及抑制类型. 结果：TXS1016的I相代谢主要发生的是去甲基化和羟化反应;CYP1A,2C和3A参与其代谢;在大鼠肝原代细胞中主要以葡萄糖醛酸和硫酸结合物形式存在;对CYP1A2(IC50=1.06μM)和CYP2C9(IC50=3.89μM)具有中等程度的抑制作用,对CYP3A4(IC20=11.94μM)的抑制作用较弱,而对CYP2D6介导的右美沙芬去甲基化和CYP2E1介导的氯唑沙宗去羟基化没有抑制作用;酶促动力学结果显示TXS1016对CYP1A2,CYP2C9和CYP3A4的抑制常数Ki分别为5.12μM,2.00μM和95.03μM,且TXS1016竞争性抑制CYP3A4介导的睾酮羟基化,而对CYP1A2介导的非那西丁去乙酰基化和CYP2C9介导的甲苯磺丁脲羟基化的抑制为混合型;分子对接研究结果与实验结果一致. 结论：含有TXS1016的花锚提取物与CYP1A2和CYP2C9代谢的药物合用时可能存在药物间相互作用,临床上应给予关注.