氨氯地平在中国高血压肾病患者中的群体PK/PD研究

摘要

目的：通过非线性混合效应模型(NONMEM)法建立氨氯地平在高血压患者中的群体药动学/药效学模型,为制定个体化给药方案提供基础. 方法：收集2011年11月至2013年5月中南大学湘雅三医院和湖南省郴州市第一人民医院收治的112例高血压患者的临床资料,包括姓名、性别、年龄、身高、体重、相关检验指标、用药情况、合并疾病、血压、24小时动态血压、采血时间、血压浓度等情况.采用NONMEM法建立氨氯地平的群体药动学、药效学模型,采用一级吸收和消除的一房室模型拟合氨氯地平的药动学过程,采用个体间变异和残差变异有交互作用的一级速率条件算法计算(FOCE-I),考察性别、年龄、身高、基因型等对相对清除率(CL/F)和表观分布容积(V/F)的影响;降压效应以SBP和DBP作为药效学指标,采用Emax模型进行拟合,考察基因型的EMAX的影响.最后采用bootstrap法、GOF图和VPC图对模型进行验证. 结果：纳入高血压患者112例,结果显示基因型PXR rs3814055、CYP3A5*3A rs776746是氨氯地平药动学的影响因素,基因型CACNA1C rs2239050是氨氯地平药效学的影响因素.最终模型参数为：CL/F=23.9*CLF*CLFC*EXP(0.187);V/F=2260*EXP(0.658);EMAX=34.1*CLFB*EXP(0.295),其中CLF代表PXR rs3814055基因型对清除率的影响,CLFC代表CYP3A5*3A rs776746基因型对清除率的影响,CLFB代表基因型CACNA1C rs2239050对EMAX的影响.bootstrap法的验证结果与模型计算值相符. 结论：应用非线性混合效应模型建立的氨氯地平群体药动学、药效学模型结果稳定、可靠,可根据所建立的模型设计氨氯地平在高血压患者中的个体化用药方案.