多肽类药物冻干制剂的稳定性研究进展

摘要

冻干制剂是目前用于多肽类生物制品干燥保存的一种最常用和最有效的剂型.本文主要介绍了影响冻干制剂稳定性的因素,即冻干保护剂和保护机制.冷冻干燥是在一定条件下将对热敏感或在水溶液中不稳定的药物制成溶液低温预冻成固体，然后在真空条件下直接升华干燥除去水分的一种干燥方法。由于其处于低温下操作，且冻干后的蛋白质药物呈疏松状饼块样，有利于保存和药物重溶后的复性。显然，冻干技术为理化性质不稳定的多肤类药物制剂提供了一种有效的多肽类制备方法。然而冻干是一个复杂的相变过程，存在着多种因素诱导药品中多肽变性。冷冻过程中会产生多种冻结应力破坏多肤生物活性，其机制复杂，目前一般认为主要是由机械效应和溶质效应引起。干燥好的制剂出箱后要及时密封，否则与空气接触后容易吸潮、产生萎缩等现象。在冻干制剂的配方中通常要加入各种辅料来保护药品的生物活性。但是辅料如果使用不当或一些条件的变化，反而会起到负作用。比如，在冻干制剂中，无定型甘露醇可以处于亚稳定的玻璃态，其Tg为45度，如果保存不当，样品温度达到此点，甘露醇开始有玻璃态转变到晶态，其无水结晶的形成使基质中水分分布发生变化，水分从无定型状态的甘露醇中转移到剩余的基质中，导致基质的Tg下降，引起冻干干制品的团块萎缩现象，影响产品外观。多肤冻干制品保护剂可分为多轻基化合物、糖类、氨基酸、聚合物、蛋白质等几大类。