小分子类肽AP-N抑制剂的设计、合成与活性筛选

摘要

多肽合成类似物-类肽是对生物活性肽进行结构模拟修饰的化合物.类肽具有底物功能,能够识别酶的活性中心;且不易被肽酶降解,生物利用度和代谢稳定性得到提高.同时类肽分子可以模拟天然配基的构象与受体的结合部位相互匹配,发挥激动剂或拮抗剂的作用.因此,合理地进行类肽化合物的设计已经成为发现新药的一个重要策略. 氨肽酶N (AP-N)是一类位于恶性肿瘤细胞表面的锌离子依赖型水解蛋白酶,能够对其周围组织的基底膜发生降解作用,从而为肿瘤细胞的侵袭和转移打开通道.此外,AP-N与肿瘤生长、免疫调解,病毒感染等也密切相关.因此,抑制该酶的活性就能够有效地控制肿瘤的发生和发展.本研究以AP-N为作用靶点,进行了基于结构的合理药物设计,合成了以取代谷氨酰胺、谷氨酸和AHPA为基本结构骨架的小分子类肽化合物,并对其进行了初步的抑酶和抗肿瘤活性筛选.研究结果表明,所合成的多数类肽化合物具有潜在的抗肿瘤活性,有望成为新型AP-N抑制剂类抗肿瘤药物.