作用于多靶标的大环内酯衍生物的设计与活性研究

摘要

目的：设计合成多靶点大环内酯类衍生物，以扩展抗菌谱、增加抗菌活性、减少细菌耐药性、降低副作用。方法：根据大环内酯类和四环素类抗生素具有抗菌谱互补性，以及作用位点相似性的特点，针对大环内酯与四环素的不足，利用拼合原理设计合成多靶点大环内酯类衍生物。结果：以阿奇霉素和红霉素为起始母环，利用拼合原理，设计并合成了两个多靶点作用药物，利用Mannich反应合成了四环素C-2结构修饰物，为四环素和大环内酯的结构改造提供基础。体外抗菌活性测试显示，合成的化合物A有较好的抗耐药菌活性，对耐药肺炎链球菌8220和耐药金黄色葡萄球菌8195抗菌活性都高于红霉素和阿奇霉素。结论：本实验利用拼合原理设计并合成出两个多靶点抗菌药物，对其结构进行了确证。并对其进行了抗菌活性试验，验证多靶点作用药物在抗菌药物设计中的可行性。提出并利用微波辐射方法合成了红霉胺以及利用微波辅助催化大环内酯类的Mannich反应，使反应时间大为缩短，产率得到显著提高。