奥生乐赛特导致动物糖尿的相关研究

摘要

目的：奥生乐赛特(Orcinoside)会导致动物在给药后短期尿糖呈阳性，本研究探讨糖尿对血糖、对肾脏毒性的影响以及可能的作用机制，期望确定该药物无毒副反应剂量(NoObserved Adverse Effect Level，NOAEL),为其用于抑郁症的临床研究提供安全性信息。方法：大鼠单次给药研究奥生乐赛特及其代谢物M0对血糖、尿糖和尿量的影响以及NOAEL剂量；大鼠和犬反复长期给药研究对血糖、尿糖、肾脏毒性以及体重、血脂等其他相关毒性学指标的影响，确定NOAEL剂量。尿糖采用Aution Sticks试纸通过目测比色法或AUTIOIN MINIAM-4290尿分析仪分析；血糖和血脂等生化学指标采用HITACHI7060全自动生化分析仪。结果：60mg／kg以上剂量的奥生乐赛特单次给药引起大鼠糖尿，糖尿仅出现在给药后短时间(5～6hr后转为阴性)，65mg／kg的M0(相当于150mg／kg的奥生乐赛特)未引起尿糖升高。奥生乐赛特单次给药未见大鼠血糖升高和尿量变化；大鼠和犬长期毒性(6和9个月)研究表明糖尿仅在给药后短期出现，每日短暂糖尿持续6个月或9个月未见对血糖、血脂、体重等其他指标的毒性影响。导致糖尿的NOAEL，剂量在大鼠为15mg／kg，在犬为20mg／kg，分别为临床拟用剂量的3倍和13倍。结论：奥生乐赛特导致的糖尿未导致高血糖，对体重、血脂和肾脏毒性指标无影响，认为有足够的安全范围可以保证临床安全性。奥生乐赛特的分子结构特征及其导致糖尿的作用与SGLT2(Sodium-GlucoseCotransporter 2)抑制剂十分相似，推测其可能为SGLT2抑制剂，有待进一步研究证实。