蛋白酶体抑制剂

摘要： 目的:探讨泛素-蛋白酶体抑制剂MG132改善骨质疏松的机制。方法:32只雌性SD大鼠,体质量220~250 g,8周龄,分为4组(n=8)。A组和B组大鼠采用去卵巢法制备骨质疏松症模型,造模成功后分别给予蛋白酶体抑制剂MG132和二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)干预;C组为假手术对照组,D组为正常组,C组及D组均给予MG132干预。分别于给药后6、12周分批处死动物,于股骨颈组织取材,行病理形态学观察,Micro-CT分析,检测组织中20S蛋白酶体活性,Wnt和β-catenin的表达。结果:形态学观察显示:A组,骨小梁轻度变细,呈网状,偶有中断;B组,骨小梁明显变细、变薄,不连续;C组与D组相似,骨小梁形态结构完整,排列呈网状。骨密度(bone mineral density,BMD),骨表面积(bone surface,BS),骨体积分数(bone volume/total volume,BV/TV)及骨小梁厚度(trabecular thickness,Tb.Th)的分析结果显示:不同时间点,B组的参数比较均差于其他各组(P<0.05),A组的BS差于C组和D组(P<0.05),C组和D组所有参数差异无统计学意义。20S蛋白酶体的RFU值检测结果显示:B组显著高于其他各组(P<0.05);Western blot检测结果显示,A组Wnt蛋白和β-catenin蛋白的灰度值显著高于其他各组(P<0.05)。结论:泛素-蛋白酶体抑制剂MG-132可抑制β-catenin蛋白的降解,从而调控Wnt/β-catenin信号通路,延缓骨质疏松的发生和发展。

摘要： 目的:观察蛋白酶体抑制剂乳胞素对大鼠黑质多巴胺能神经元死亡和氧化损伤的作用,并探讨氧化损伤在蛋白酶体抑制剂诱导多巴胺能神经元死亡中的作用。方法:将70只SD大鼠随机分为乳胞素组和生理盐水组,每组35只。将蛋白酶体抑制剂乳胞素立体定向注射入乳胞素组大鼠右侧黑质中,生理盐水组大鼠注射等体积的生理盐水。旷场实验检测2组大鼠的穿梭距离、下肢站立次数和总跑动时间,前肢使用不对称实验检测2组大鼠前肢使用不对称指数,阿扑吗啡诱导旋转实验检测2组大鼠旋转行为,微量酶标法检测2组大鼠中脑黑质中羟自由基、还原型谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)、蛋白质羰基和8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)水平,免疫组织化学染色检测2组大鼠黑质中酪氨酸羟化酶(TH)免疫阳性神经元毁损程度。结果:与生理盐水组比较,乳胞素组大鼠的穿梭距离、下肢站立次数和总跑动时间明显减少(P<0.05)。与生理盐水组比较,乳胞素组大鼠前肢使用不对称指数明显升高(P<0.05)。乳胞素组大鼠注射阿扑吗啡后出现恒向健侧旋转。给药7和21 d后,与生理盐水组比较,乳胞素组大鼠注射侧黑质中羟自由基、MDA、蛋白质羰基和8-OHdG水平明显升高(P<0.05),GSH水平明显降低(P<0.05)。给药21 d后,乳胞素组大鼠注射侧黑质中TH免疫阳性神经元显著丧失。与生理盐水组比较,乳胞素组大鼠黑质中TH免疫阳性神经元残存率明显降低(P<0.05)。结论:大鼠黑质内注射蛋白酶体抑制剂乳胞素能够诱导大鼠黑质多巴胺能神经元氧化损伤,并最终导致神经元死亡。

摘要： 多发性骨髓瘤(MM)是一种起源于骨髓的浆细胞恶性克隆增殖性疾病,好发于中老年人[1],发病率逐年增加,是血液系统较为常见恶性肿瘤。大多数患者随着近些年来免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的临床应用后总体生存率有显著提高,患者生存质量得以改善,然而难治性和复发性骨髓瘤患者的治疗效果不尽如人意。人CD38抗原为单链Ⅱ型跨膜糖蛋白,长度为45kDa,调节细胞活化、分化和增殖[2],通常在造血干细胞、T细胞、NK细胞和树突细胞中表达,外周血中性粒细胞和B淋巴细胞不表达,骨髓瘤细胞高量表达,成为MM免疫靶向治疗药物作用的新靶点[3]。达雷木单抗(DARA)是一种针对CD38的人源免疫球蛋白(Ig)G1κ单克隆抗体,2015年成为首个获得批准用于高危性或复发性骨髓瘤患者治疗的抗-CD38单克隆抗体,具有较好的临床疗效和安全性[4-5],中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)中增加了DARA入选治疗方案[6-7],联合免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂可进一步提高疗效[8],临床使用病例数量日趋增加。

摘要： 华氏巨球蛋白血症(WM)是一类少见的惰性非霍奇金淋巴瘤,以免疫球蛋白M型单克隆免疫球蛋白和淋巴浆细胞浸润为主要特征。多数患者治疗后仍不能达到完全缓解,所以也被认为是一种不可治愈的疾病。近年来,随着对WM发病机制的深入研究及免疫学、分子生物学的发展,新型靶向药物的研发不断取得成果,为WM患者的治疗提供了新的治疗靶点及方案,临床预后得到了显著改善。本文对WM的诊断与治疗进展进行相关综述。

摘要： 目的探讨蛋白酶体抑制剂双苄基吡啶酮(RA190)通过非ATP酶依赖性调节颗粒13(Rpn13)抑制泛素-蛋白酶体通路途径对口腔腺样囊性癌的作用,揭示RA190对腺样囊性癌ACC-2细胞增殖、凋亡的调节作用和可能机制。方法确定ACC-2细胞表达Rpn13后,选择RA190对ACC-2细胞的合适剂量(600 nmol/L);实验分为ACC-2组、ACC-2-Rpn13-siRNA组、RA190-ACC-2-Rpn13-siRNA组;敲除ACC-2细胞中Rpn13的表达;用RA190处理ACC-2细胞;用RA190处理敲除Rpn13的ACC-2细胞;MTT法观察各组细胞增殖、凋亡情况;Western blotting检测各组细胞Survivin、TIP30、泛素化蛋白相对表达量;qRT-PCR检测Survivin和TIP30 mRNA相对表达量。结果敲除Rpn13后的细胞组中Rpn13蛋白相对表达量较ACC-2细胞组降低(P<0.05)。MTT法检测显示,不同剂量的RA190作用ACC-2细胞后光密度(OD)比较,差异有统计学意义(P<0.05)。与ACC-2组比较,其余3组OD值均降低(P<0.05)。与ACC-2组比较,其余3组Survivin蛋白相对表达量均降低(P<0.05),TIP30蛋白相对表达量均升高(P<0.05),RA190-ACC-2组TIP30蛋白相对表达量最高,泛素化蛋白聚集最明显(P<0.05)。与ACC-2组比较,其余3组Survivin mRNA的相对表达量均降低(P<0.05),TIP30 mRNA相对表达量均升高(P<0.05)。结论RA190促凋亡的活动主要取决于Rpn13,Rpn13是口腔腺样囊性癌的致癌基因。RA190的调节作用可能改善口腔腺样囊性癌的预后,Rpn13可能成为治疗口腔腺样囊性癌的靶点。

摘要： 类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是以反复发作的关节滑膜炎为特征的慢性系统性疾病,该病可能与蛋白酶对蛋白的作用失衡等有关。泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径,其主要通过降解错误折叠的蛋白质来维持细胞稳态,其功能异常会导致细胞稳态失调,从而引发包括RA在内的多种疾病。本文对泛素-蛋白酶体系统进行了概述,并对泛素-蛋白酶体系统在RA发生发展中的作用、泛素-蛋白酶体系统与RA相关的信号通路、泛素-蛋白酶体抑制剂在RA治疗中的应用进行了综述。

摘要： 本研究招募了至少经三线治疗(包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体的三类暴露)后复发或难治的多发性骨髓瘤患者。在接受0.06 mg/kg和0.3 mg/kg的递增剂量后,患者每周接受一次Teclistamab皮下注射(剂量为1.5 mg/kg)。主要终点是总缓解率。

摘要： 多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)为血液系统第二常见的恶性肿瘤。随着对其发病机制的深入研究和新药研发,患者的缓解程度及生存期均获得明显改善。蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors,PIs)的应用是MM治疗的重要里程碑。硼替佐米的首次出现在临床上显著获益;伊沙佐米作为首个口服PIs,为临床提供了更为便利的治疗手段;新一代卡非佐米由于分子结构的改进和作用机制的优化,可实现更高的获益-风险比。PIs也可在高危MM患者中作为重要的治疗选择。随着PIs类药物的更新迭代和研究证据的积累,此类药物已成为MM治疗的基石,新一代PIs可能为骨髓瘤患者个体化治疗提供更多优化的选择。

摘要： 多发性骨髓瘤(MM)为血液系统第二常见的恶性肿瘤。随着对其发病机制的深入研究和新药研发,患者的缓解程度及生存期均获得明显改善。蛋白酶体抑制剂(PIs)的应用是MM治疗的重要里程碑。硼替佐米的首次出现在临床上显著获益;伊沙佐米作为首个口服PIs,为临床提供了更为便利的治疗手段;新一代卡非佐米由于分子结构的改进和作用机制的优化,可实现更高的获益-风险比。

摘要： 近20年来,多发性骨髓瘤治疗领域出现了划时代的进步。随着免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂的出现和普及,患者的治疗疗效明显提高,生存期显著延长,上述两类药物以及自体造血干细胞移植已成为多发性骨髓瘤治疗的基石。同时,新的药物仍在不断涌现。如新一代的免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗体类药物及其衍生药物及小分子靶向性治疗药物,还出现了嵌合抗原受体T细胞免疫治疗等手段。上述治疗在多发性骨髓瘤中均显示出良好的前景。

摘要： 探讨蛋白酶体抑制剂epoxomicin(EPO)诱导前列腺癌DU145细胞凋亡及其与GADD153/CHOP的关系.

摘要： 研究蛋白酶体抑制剂对前列腺癌细胞的影响及其与雄激素受体(AR)的关系.结果表明，蛋白酶体抑制剂EPO对前列腺癌细胞株DU145及LAPCQ细胞均具有抑制作用，且抑制作用并不受AR受体的影响。

摘要： 体外评价5个新型蛋白酶体抑制剂对三种肿瘤细胞的增殖抑制作用,并选取作用较强的化合物,探讨其对肿瘤细胞自噬与凋亡的影响及其分子机制.结果4个新型蛋白酶体抑制剂在体外对3种肿瘤细胞具有较好的增殖抑制作用，其中YSY-OlA对PC-3M细胞的抑制作用较强oYSY-OlA可通过活化P53，抑制mTOR活化，促进Beclin-1与LC3的表达从而诱导PC-3M细胞发生自噬。其中自噬活动发生在早期，YSY-O1作用短时间后即可增强自噬活动，12h后自噬活动步入末期。抑制自噬后，可增强PC-3M细胞对YSY-OlA的敏感性。YSY-OlA可通过改变Bax/Bcl-2，细胞色素C释放，激活Caspase-9与Caspase-3诱导PC-3M细胞凋亡，其中线粒体膜电位降低的过程主要发生在12h之后，YSY-OlA诱导PC-3M细胞凋亡的作用具有时间依赖性与浓度依赖性。

摘要： 目的：与德国柏林大学Charite医学院合作,对其研制的新一代选择性小分子蛋白酶体抑制剂BSc2118抗肿瘤活性及其机制进行深入研究. 方法：采用cck8及流式细胞术检测BSc2118对初治、复发的原代多发性骨髓瘤(MM)细胞及细胞系MM1S和MM1R的存活、细胞周期及凋亡的影响;实时荧光定量PCR和Western-blot检测BSc2118处理的MM细胞周期、凋亡、自噬、上皮间质转化(EMT)及血管新生关键调节因子mRNA及蛋白水平的表达;检测BSc2118对肿瘤坏死因子(TNF)α和缺氧诱导剂氯化钴(Coc12)刺激后MM细胞和/或脐静脉内皮细胞(HUVECs)细胞HIF-1α、HIF-1β及VE-钙粘素的表达的影响. 结果：BSc2118选择性作用于糜蛋白酶,对不同遗传背景的MM细胞系和原代细胞均具有明显的杀伤活性,特别是硼替佐米耐药的MM原代细胞作用明显;BSc2118通过使MM细胞阻滞在G2/M期、活化凋亡相关蛋白caspase3、caspase8、caspase9,上调周期负向调控蛋白p21、抑制细胞自噬基因beclin-1、atg3、atg12、lc3b促进细胞凋亡;并通过提高E-钙粘素、降低N-钙粘素而抑制MM细胞的EMT;通过降低TNFα诱导的HIF-1β上调阻断HIF信号通路的转录激活;此外,BSc2118还通过抑制MM细胞系和MM患者骨髓基质细胞IL-6、VEGF及bFGF,及HUVECs的HIF-1α和VE-钙粘素抑制血管新生. 结论：BSc2118通过多靶点作用于骨髓微环境产生肿瘤杀伤活性、抑制基质细胞支持作用及内皮血管新生,特别对耐药细胞作用明显,有望成为克服硼替佐米耐药的新一代蛋白酶体抑制剂.

摘要： 目的：探讨蛋白酶体抑制剂Z-LLL-CHO(MG132)对人软骨肉瘤细胞SW1353的作用以及可能作用机制.方法：将不同浓度的MG132作用于软骨肉瘤细胞SW1353,采用显微镜观察形态改变、电镜观察细胞超微结构、MTT检测细胞增殖活力、RT-PCR检测基因转录、Western blot检测蛋白表达水平. 结果：MG132能有效诱导人软骨肉瘤细胞系SW1353出现凋亡,出现凋亡的典型形态学改变,同时出现p27kiP1蛋白的积累.结论:MG132可引起人的软骨肉瘤细胞SW1353的凋亡,是与p27kiP1相关的,并通过抑制MMP-9可能抑制肿瘤的复发.

摘要： 硼替佐米是第一个蛋白酶体抑制剂类药物，目前用于多种肿瘤疾病的治疗，并取得突出的临床效果。大量的研究揭示硼替佐米通过调节肿瘤细胞凋亡相关蛋白如核转录因子，细胞内凋亡信号和细胞周期相关蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡等机制抑制肿瘤细胞的增殖。本文就硼替佐米的抗肿瘤作用机制作一综述。

摘要： 探讨Carfilzomib(CFZ)上调口腔癌细胞DR5表达的分子机制及诱导口腔癌细胞凋亡的可能机制.不同浓度的CFZ处理SCC-25,CAL-27,SACC-83和SACC-LM细胞不同时间后,采用CCK-8法检测CFZ对细胞的生长抑制作用;流式细胞术检测CFZ对口腔癌细胞的凋亡诱导作用;Western blot检测DR5蛋白的表达变化.

摘要： 蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物(immunomodulatory agents,IMiDs)的引入在很大程度上改变了多发性骨髓瘤的治疗模式.自体干细胞移植(Autologous stem cell transplantation,ASCT)优于传统化疗,被认为是65岁以下骨髓瘤患者的标准治疗.然而,多药联合诱导、巩固治疗和长期维持治疗表现出良好的疗效,对ASCT的地位构成了挑战.本文回顾了既往和正在进行的临床试验,旨在定义新药时代ASCT的地位.

摘要： 万珂是经过修饰的双太基硼酸,为一种蛋白酶抑制剂,通过抑制具有多催化位点的蛋白酶体,从而达到诱导细胞凋亡的作用,是目前全球唯一批准用于临床治疗多发性骨髓瘤(MM)的蛋白酶体抑制剂。本文就万珂使用过程中的注意事项、副作用和护理措施进行了简要介绍。

摘要： 目的：观察蛋白酶体抑制剂Lactacystin诱导大鼠黑质胶质细胞的变化、炎性介质NF-κB的表达。方法：采用立体定向术将蛋白酶体抑制剂Lactacystin 10μg注射至大鼠黑质部位。免疫组织化学法观察黑质区多巴胺(DA)能神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞的变化，炎性介质核转录冈子κB(NF-κB)的表达。结果：注射Lactacystin 3周，阿朴吗啡腹腔注射后出现典型旋转行为；8周后实验组大鼠损毁侧黑质酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞数明显减少，黑质小胶质细胞及星形胶质细胞的数量均增加，NF-κB表达增强。结论：蛋白酶体抑制剂Lactacystin能激活大鼠黑质小胶质细胞及星形胶质细胞，诱导炎性介质表达。

摘要： 本发明涉及抑制肿瘤细胞生长用于治疗癌症的蛋白酶体抑制剂与具有针对I类和IIB类组蛋白脱乙酰酶的组合活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合。

摘要： 本发明涉及用于抑制肿瘤细胞生长的蛋白酶体抑制剂和类别-I特异性组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合，其可用于癌症的治疗中。

摘要： 本发明提供了靶向AMPK的抑制剂和/或siRNA与蛋白酶体抑制剂组合在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供的用途显示：蛋白酶体抑制剂能够显著促进靶向AMPK的抑制剂和/或siRNA诱导的肿瘤细胞死亡。

摘要： 本发明涉及抑制肿瘤细胞生长用于治疗癌症的蛋白酶体抑制剂与具有针对I类和IIB类组蛋白脱乙酰酶的组合活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合。

摘要： 本发明涉及一种用于治疗血液癌症的药物组合物，其包含化学式1的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物，和甾体抗癌剂。通过降低作为常规HDAC抑制剂的问题的毒性，并且通过由于化学式1的化合物及其药学上可接受的盐、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药和甾体抗癌剂对癌症的复杂抑制机制而表现出相同水平的药物作用，本发明的药物组合物可用于治疗血液学癌症如多发性骨髓瘤。

摘要： 本发明涉及用于抑制肿瘤细胞生长的蛋白酶体抑制剂和类别－I特异性组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合，其可用于癌症的治疗中。

摘要： 本发明公开了一种CD317抑制剂与蛋白酶体抑制剂联用在制备抗肿瘤药物中的应用。本申请研究发现CD317具有维持肿瘤细胞蛋白稳态的作用，利用CD317抑制剂敲减肿瘤细胞CD317表达，从而打破癌细胞蛋白稳态，增强其对蛋白酶体抑制剂的敏感性，增强蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤效果。因此，CD317抑制剂和蛋白酶体抑制剂的组合应用，有望解决临床耐药以及实体瘤不敏感的问题。

摘要： 本发明提供了靶向AMPK的抑制剂和/或siRNA与蛋白酶体抑制剂组合在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供的用途显示：蛋白酶体抑制剂能够显著促进靶向AMPK的抑制剂和/或siRNA诱导的肿瘤细胞死亡。

摘要： 本文提供了治疗自身免疫性疾病的方法，其包括向患有所述自身免疫性疾病的受试者施用免疫蛋白酶体抑制剂和免疫抑制剂。

摘要： 本发明涉及BET抑制剂和蛋白酶体抑制剂的联合治疗，尤其是多发性骨髓瘤的联合治疗。