甲磺酸溴隐亭的制备

摘要

本发明涉及一种甲磺酸溴隐亭的制备方法，所述方法，步骤如下：将溴隐亭用甲醇溶解，搅拌下滴加溴隐亭用量1.1‑1.5倍摩尔量的新配制的甲磺酸水溶液，滴加完后，继续搅拌10‑40分钟，冷却至0℃到室温，过滤得到固体，固体用乙醇重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种化学药物的制备方法，特别涉及一种甲磺酸溴隐亭的制备方法。

背景技术：

溴隐亭，也称：溴麦角隐亭或溴麦角环肽，是一种由意大利诺华公司开发的药物，溴隐亭结构如下：

临床使用溴隐亭的甲磺酸盐(1976年上市)，治疗以下疾病：

1、内分泌系统疾病：泌乳素依赖性月经周期紊乱和不育症(伴随高或正常泌乳素血症)、闭经(伴有或不伴有泌乳)、月经过少、黄体功能不足和药物诱导的高泌乳激素症(抗精神病药物和高血压治疗药物)。

2、非催乳素依赖性不育症：多囊性卵巢综合症、与抗雌激素联合运用(如：氯底酚胺)治疗无排卵症。

3、高泌乳素瘤：垂体小腺瘤的保守治疗，在手术前抑制腺瘤生长或减少腺瘤的体积，使切除容易进行；术后可用于降低仍然较高的泌乳素水平。

4、肢端肥大症：单独应用或联合放疗、手术等可降低生长激素的血浆水平。

5、抑制生理性泌乳：分娩或流产后通过抑制泌乳来抑制乳腺充血、肿胀，从而可预防产后乳腺炎。

6、良性乳腺疾病：缓和或减轻经前综合症及乳腺结节(或囊性)乳腺疾病相关性乳腺疼痛。

7、神经系统疾病：用于各期自发性和脑炎后所致帕金森病的单独治疗，或与其他抗帕金森病药物联合使用。

甲磺酸溴隐亭制剂规格：2.5mg*30片/盒。

甲磺酸溴隐亭的结构如下：

CAS号：22260-51-1

分子式：C

分子量：750.7

性状：白色固体

溶解性：极易溶于冰醋酸，易溶于甲醇，难溶于水和氯仿。熔点：215-218℃1973年，美国专利3752888和美国专利3752814公开了溴隐亭及其甲磺酸盐的制备方法，包括在惰性溶剂中使用溴化试剂，如N-溴酞亚胺或N一溴丁二酰亚胺，在10-80℃对α-麦角隐亭进行溴代。

另外，多篇文献报道了溴隐亭及其甲磺酸盐的制备方法，其中溴化方法：如，用3-溴-6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-溴络合物，2-吡咯烷酮-三溴化物或2-哌啶酮-三溴化物溴化α-麦角隐亭(Stanovnik等，1981；Ruèman等，1983)；在溴化氢下用溴在二氯甲烷的溶液中进行溴化α-麦角隐亭(

溴隐亭在临床上用其甲磺酸盐，称为甲磺酸溴隐亭(Bromocriptine mesylate，或2-Bromo-α-ergocryptine methanesulfonate salt)，其由溴隐亭和甲磺酸反应制备而成，制备方法除上述文献外，还见以下文献：1985年，瑞士专利CH653337公开了一种在惰性溶剂中，用甲磺酸酸化得到甲磺酸盐。

1987年，美国专利4697017公开了2-溴-α-麦角隐亭甲磺酸酯的制备，方法如下：8.4克将(0.01285摩尔)2-溴-α-麦角隐亭溶解在84ml丁酮中，将1.23克(等摩尔当量)5毫升丁酮稀释的甲磺酸加入该溶液中。在不断搅拌下滴加丁酮。结晶出现，搅拌20分钟后，滤出沉淀的晶体，并用20ml丁酮洗涤3次。得到标题盐，产量为8.7g。(收率90％)，m.p.：192.-196.degree。C.，α.D20＝+95°。(c＝1％，甲醇/二氯甲烷1∶1)。

1989年，美国专利4816587公开了一种甲磺酸2-溴-α-麦角隐亭的制备，方法如下：将30ml丁酮加入到1.06g(0.001617mol)2-溴-α-麦角隐亭在20ml二氯甲烷中的溶液中，加入(0.152克等摩尔当量)的甲磺酸后，分离出结晶沉淀物，将其用5毫升丁酮洗涤，干燥，得到标题甲磺酸盐1.1克(0.001466摩尔)，收率为90.6％)，mp：192.-196°。C.，α.D.20＝+95°。(c＝1，二氯甲烷-甲醇(1∶1)。

1993年，波兰专利PL292179(A1)，和PL161874两项专利也公开了溴隐亭及其甲磺酸盐的制备方法。

1999年，保加利亚专利BG52203公开了一种通过α-麦角隐亭与三烷基甲硅烷基化剂反应，后与1-2摩尔当量的溴化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺或N-溴代己内酰胺)反应。蒸去溶剂后，除去烷基保护基，纯化，然后与等摩尔量的甲磺酸在-5至20℃的丙酮介质中反应，收率为94％。

2016年，《精细与专用化学品》第24卷第9期，朱强等文章“甲磺酸溴隐亭的合成研究”公开了一种甲磺酸溴隐亭的合成方法，所述方法包括以下步骤：将溴隐亭6.0g用二氯甲烷120mL溶解后加入2-丁酮200mL，控制内温20-30℃，加入甲磺酸1.14g，生成结晶型沉淀，搅拌1h，滤出固体，用2-丁酮30mL洗涤，干燥得6.13g甲磺酸溴隐亭，收率86％。

现有技术公开的甲磺酸溴隐亭的常规制备路线如下：

本发明人发现，现有技术公开的甲磺酸溴隐亭制备，最后一步溴隐亭和甲磺酸反应得到2-溴-α-麦角隐亭甲磺酸盐的反应，成盐后的产物中杂质较多，由于成盐反应采用的溶剂主要有二氯甲烷，丙酮，丁酮等，这些溶剂有利于上一步反应产物中杂质的溶解，有关杂质包括：杂质A-E，其中杂质B为原材料α-麦角隐亭，该杂质含量多，且溶于反应溶剂，用简单的重结晶法较难除去，因此成盐后需要复杂的纯化处理才能保证杂质含量合格。

为此，本发明人对该步骤的操作过程进行了研究，对现有方法进行了改进，发现了一种新的方法，采用本发明的方法，可以解决现有技术的问题，同时还可以使溴隐亭主要杂质α-麦角隐亭(称为杂质B)降到最低，取得了良好的技术效果。

发明内容：

本发明发现，甲磺酸溴隐亭制备的最后一步溴隐亭和甲磺酸反应得到2-溴-α-麦角隐亭甲磺酸盐的反应中，使用的甲磺酸为无色油状液体，溶于水或乙醇，且在溶解过程中放热，而溴隐亭本身也可溶于热的甲醇或乙醇，在此基础上，本发明研究出一种使用甲醇为溶剂制备甲磺酸溴隐亭的方法，意外发现，该方法可以使溴隐亭主要杂质α-麦角隐亭含量大大降低。

为此，本发明提供一种甲磺酸溴隐亭的制备方法，所述方法，步骤如下：

将溴隐亭用甲醇溶解，搅拌下滴加溴隐亭用量1.1-1.5倍摩尔量的新配制的甲磺酸水溶液，滴加完后，继续搅拌10-40分钟，冷却至0℃到室温，过滤得到固体，固体用乙醇重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭。

其中，本发明所述甲醇，为甲醇或甲醇的水溶液，优选甲醇。

本发明所述乙醇，为无水乙醇或95％(V/V)的乙醇，优选95％的乙醇。

甲磺酸水溶液的配制方法为：将水加到称量好的甲磺酸中，混合均匀后，加水稀释到刻度，混匀即得。

优选的，本发明的制备方法，步骤如下：

将6.55g(0.01摩尔)的溴隐亭用100ml的甲醇溶解，搅拌下30分钟内滴加新配制的甲磺酸水溶液15-25ml(含1.04-1.44g(0.011-0.015摩尔)的甲磺酸)，滴加完毕，继续搅拌10-30分钟，冷却至0℃-10℃，过滤得到固体，固体用95％乙醇50-100ml重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭。

最优选的，本发明的制备方法，步骤如下：

将6.54g(0.01摩尔)的溴隐亭用100ml的甲醇溶解，搅拌下5分钟内滴加新配制的甲磺酸水溶液10ml(含有1.44g(0.015摩尔)甲磺酸)，滴加完后，继续搅拌20分钟，冷却至4℃，放置2小时，过滤得到固体，固体用95％乙醇75ml重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭7.2g，收率95.5％。

本发明在得到甲磺酸溴隐亭后，对甲磺酸溴隐亭产品及其杂质进行了分析，甲磺酸溴隐亭及α-麦角隐亭检测方法如下：

采用高效液相色谱法，色谱条件如下：

测定仪器：高效液相色谱仪LC一A,SPD一AV紫外检测器,

色谱柱：ODSHypersil(200×460mm,美国hp公司)

流动相：0.05％碳酸铵溶液一甲醇(1:4)

流速：10ml/min

检测波长：300nm

柱温：25℃

进样量：20μl

甲磺酸溴隐亭对照品溶液的配制：

精密称取甲磺酸溴隐亭对照品11.32mg,置l00ml量瓶中,加甲醇适量,振摇使溶解并稀释至刻度,摇匀备用；

杂质α-麦角隐亭对照品溶液的配制：

精密称取α-麦角隐亭对照品10.18mg,置l00ml量瓶中,加甲醇适量,振摇使溶解并稀释至刻度,摇匀备用；

供试品溶液的配制：

本发明方法制备的甲磺酸溴隐亭成品作为供试品，精密称取供试品甲磺酸溴隐亭适量(约相当于甲磺酸溴隐亭5mg),置50ml量瓶中,加甲醇适量,振摇使溶解，稀释至刻度，经微孔滤膜过滤，续滤液备用；

含量测定：

取甲磺酸溴隐亭对照品溶液，杂质α-麦角隐亭对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，得到色谱图，根据色谱图，采用峰面积法，计算甲磺酸溴隐亭和杂质α-麦角隐亭的含量。

其中杂质α-麦角隐亭对照品购自中国药检院。α-麦角隐亭CAS编号：511-09-1，分子式：C32H41N5O5，分子量：575.70结构式：

用本发明方法和现有技术方法制备的甲磺酸溴隐亭，收率和含量检测结果如下：

本发明的优点在于：溶剂易回收；操作简单；只需要重结晶一次，所得产品收率高，纯度高，总杂少，尤其不含或少含有杂质Bα-麦角隐亭。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制，本发明实施例中的原料溴隐亭采用《精细与专用化学品》第24卷第9期，朱强等文章“甲磺酸溴隐亭的合成研究”中公开的合成方法制备。

实施例1

将6.54g(0.01摩尔)的溴隐亭用100ml的甲醇溶解，搅拌下5分钟内滴加新配制的甲磺酸水溶液10ml(含有1.44g(0.015摩尔)甲磺酸)，滴加完后，继续搅拌30分钟，冷却至4℃，放置2小时，过滤得到固体，固体用95％乙醇75ml重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭7.2g，收率95.5％。HPLC检测，甲磺酸溴隐亭纯度99.1％，几无溴隐亭杂质α-麦角隐亭峰。

实施例2

将6.54g(0.01摩尔)的溴隐亭用100ml的甲醇溶解，搅拌下10分钟内滴加新配制的甲磺酸水溶液20ml(含有1.20g(0.0125摩尔)甲磺酸)，滴加完后，继续搅拌20分钟，冷却至4℃，放置2小时，过滤得到固体，固体用95％乙醇75ml重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭6.85g，收率91.2％，HPLC检测，甲磺酸溴隐亭纯度99.0％，有杂质α-麦角隐亭峰，含量0.006％。

实施例3

将6.54g(0.01摩尔)的溴隐亭用100ml的甲醇溶解，搅拌下20分钟内滴加新配制的甲磺酸水溶液20ml(含有含1.15g(0.012摩尔)的甲磺酸)，滴加完后，继续搅拌30分钟，室温下放置2小时，过滤得到固体，固体用95％乙醇75ml重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭7.01g，收率93.4％，HPLC检测，甲磺酸溴隐亭纯度98.9％，有杂质α-麦角隐亭峰，含量0.08％。

实施例4

将6.54g(0.01摩尔)的溴隐亭用100ml的甲醇溶解，搅拌下30分钟内滴加新配制的甲磺酸水溶液30ml(含有1.04g(0.011摩尔)的甲磺酸)，滴加完后，继续搅拌30分钟，冷却至4℃，过滤得到固体，固体用95％乙醇75ml重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭6.78g，收率90.3％，HPLC检测，甲磺酸溴隐亭纯度98.8％，有杂质α-麦角隐亭峰，含量0.19％。

对比例1

溴隐亭6.0g用二氯甲烷120mL，2-丁酮100mL溶解，控制内温20-30℃，加入甲磺酸1.14g，生成结晶型沉淀，搅拌1h，滤出固体，用2-丁酮30mL洗涤，干燥得甲磺酸溴隐亭，固体用95％乙醇75ml重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭5.65g，收率82％，HPLC检测，甲磺酸溴隐亭纯度98.5％，有杂质α-麦角隐亭峰，含量0.36％。

对比例2

室温下，溴隐亭6.0g用丙酮100mL溶解，加入甲磺酸1.14g，生成结晶型沉淀，搅拌1h，滤出固体，用丙酮30mL洗涤，干燥得甲磺酸溴隐亭，固体用95％乙醇75ml重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭5.86g，收率85.1％，HPLC检测，甲磺酸溴隐亭纯度98.2％，有杂质α-麦角隐亭峰，含量0.31％。

对比例3

称取溴隐亭8.4克(0.01285摩尔)溶解在84ml丁酮中，将甲磺酸1.23克(等摩尔当量)溶解于5毫升丁酮中，加入上述溶液中，搅拌下滴加丁酮，室温下析出结晶，搅拌20分钟后，滤出沉淀的晶体，并用20ml丁酮洗涤3次，得到标题盐；固体用95％乙醇75ml重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭7.94g，(收率82.6％)HPLC检测，甲磺酸溴隐亭纯度98.6％，有杂质α-麦角隐亭峰，含量0.29％。

对比例4

将6.54g(0.01摩尔)的溴隐亭用100ml的乙醇溶解，搅拌下滴加的甲磺酸水溶液100ml(含有1.44g(0.015摩尔)甲磺酸)，滴加完后，继续搅拌30分钟，冷却至20℃，过滤得到固体，固体用95％乙醇75ml重结晶一次，过滤干燥，得甲磺酸溴隐亭6.46g，收率86.1％，HPLC检测，甲磺酸溴隐亭纯度98.1％，有杂质α-麦角隐亭峰，含量0.49％。