GLB1点突变小鼠模型在GM1神经节苷脂贮积症的治疗药物筛选中的应用

摘要

本发明涉及一种GLB1点突变小鼠模型在GM1神经节苷脂贮积症的治疗药物筛选中的应用。经体外真核细胞质粒转染研究显示，该突变的残留酶活性为野生型酶活性的0.55％，提示严重缺乏，蛋白质结构分析提示该变异位于半乳糖结合结构域。进一步采用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功构建了GLB1 p.G453R点突变纯合小鼠，模拟晚发型神经节苷脂贮积症。该小鼠模型表现为β半乳糖苷酶缺乏，脑组织GM1显著沉积，脑细胞及溶酶体肿大。本发明从模式动物水平上证实了新变异GLB1 p.G453R为致病性变异，明确了GLB1点突变小鼠的临床表型，为GM1神经节苷脂贮积症药物治疗筛查提供了研究平台。