基于网络毒理学评估喹诺酮类抗生素环境残留物神经毒性的方法

摘要

本发明提供一种基于网络毒理学评估喹诺酮类抗生素环境残留物神经毒性的方法。本发明通过收集环境中残留的喹诺酮类药物种类及其药物靶标，收集神经精神疾病及其疾病基因；建立药物靶标网络，神经精神疾病模块，及药物靶标‑疾病模块重叠网络，计算网络参数以获取关键基因，利用DAVID数据库对关键基因进行富集分析，再进行网络排序分析。与传统方法相比，本发明运用大数据高通量整合分析技术的网络毒理学具有研究对象覆盖范围广，从药物靶标和疾病基因角度考虑药物的毒性，为评估化合物的不良反应风险大小提供了新思路。

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及网络毒理学，具体涉及基于网络毒理学评估喹诺酮类抗生素环境残留物神经毒性的方法。

背景技术

神经毒性是一种通过生物、化学或物理制剂改变中枢神经系统结构和功能的病因学现象。环境中的空气污染物、农药、杀虫剂、重金属、工业废物等都具有神经毒性。由神经毒性导致的疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、认知障碍、神经血管疾病如脑动脉瘤、神经发育疾病如注意力缺陷多动症、智力残疾和自闭症谱系障碍等。

喹诺酮类抗生素抗菌谱广，被认为是优先且极其重要的一类抗生素，但喹诺酮类药物在环境中的残留问题也日趋严峻，在多个地域的水和土壤中都检测到了喹诺酮类药物的残留，甚至在某些地区儿童和老年人的尿液中也检测到了喹诺酮类药物的存在，并认为喹诺酮类药物是造成健康风险的首要因素，更有报告提出环境中的喹诺酮类药物可能会通过食物链和饮水进入人体对神经系统产生不良影响。神经毒性已被明确是喹诺酮类药物的主要不良反应之一，喹诺酮类环境残留物的神经毒性不容忽视。而传统借助建立动物模型或细胞模型评估喹诺酮类神经毒性的方法需要耗费大量的时间和成本，且疾病的发生发展是多个生物学过程共同作用的结果，亟需建立新的方法评估喹诺酮类环境残留物的神经毒性。

发明内容

针对现有方法评估诺酮类环境残留物神经毒性的亚型存在偏颇，且未能全面考虑疾病生物学过程等不足，本发明要解决的问题是提供一种能更加全面的评估诺酮类环境残留物神经毒性的方法，从而更高效准确的确定喹诺酮类药物可能导致的神经毒性亚型及与疾病相关的生物学进程。本发明提供了一种基于网络毒理学评估喹诺酮类环境残留物神经毒性的方法。该方法包括收集环境中残留的喹诺酮类药物种类及其药物靶标，收集神经精神疾病及其疾病基因，建立药物靶标网络，神经精神疾病模块，及药物靶标-疾病模块重叠网络，计算网络参数以获取关键基因，利用DAVID数据库对关键基因进行富集分析，以网络邻近方法评估喹诺酮类药物与神经精神疾病基因的接近程度，网络扩散方法评估喹诺酮类药物靶标与疾病基因的功能相似性，结合二者结果进行综合排序，评估喹诺酮类药物的神经毒性风险，选择重叠网络中重要疾病基因进行富集分析，以解析喹诺酮类药物的潜在神经毒性机制。本发明通过揭示喹诺酮类环境残留物可能导致的神经毒性亚型及不良反应的机制，为评估喹诺酮类环境残留物的健康风险提供了理论参考。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种基于网络毒理学评估喹诺酮类抗生素环境残留物神经毒性的方法，包括如下步骤：

(a)喹诺酮类药物靶标的获取及靶标网络的建立

根据文献确定喹诺酮类药物的种类，运用在线数据库收集药物靶标，将收集到的药物靶标分布到蛋白-蛋白相互作用组(PPI)中，以建立药物靶标网络；

(b)神经精神疾病的确定，疾病基因的获取及神经精神疾病模块的建立

根据文献确定神经精神疾病，在MeSh数据库中获取神经精神疾病对应的医学主题词，利用MeSh主题词作为检索条目在OMIM数据库收集对应的Entrez Gene ID，经UniProt数据库转换后得到了对应的基因名称，收集到的每种神经精神疾病的疾病基因都分布到PPI网络中，以构建对应的神经毒性疾病模块；

(c)网络邻近度的计算

首先按照公式(1)计算PPI网络中喹诺酮类药物靶组(T)和神经精神疾病基因组(V)的最短路径长度dc(V,T)；公式(1)所示：

通过计算两个随机靶标组和基因组之间的接近度来生成参考距离分布，当使用参考分布的均值μd(V,T)和标准差σd(V,T)将观察到的距离转换为归一化距离时，T和V之间的相对平均最短距离Z

若Z

(d)网络扩散距离的计算

首先计算PPI网络中相互作用基因之间的扩散状态距离(DSD)，再计算了喹诺酮靶点(T)和神经精神疾病基因(V)的DSD(T,V)，DSD(T,V)越小，T和V在人类交互组中的相似度越高，

(e)综合排序

取网络邻近结果和网络扩散结果的算术平均值作为综合值

(f)网络重叠

将所构建的药物靶标网络和神经精神疾病模块基于PPI网络进行重叠，对与药物靶标完全重叠或相邻的疾病基因进行富集分析。

本发明步骤(a)所述的药物靶标在线预测数据库选自SuperPred(prediction.charite.de)；蛋白质数据库选自Uniprot(https://www.uniprot.org)；所述的进行矫正以匹配相关基因符号，是Uniprot ID；将整理的靶点名称转化为基因名称，得到药物靶标；将整理好的药物靶标用在线工具jvenn(jvenn.toulouse.inra.fr/app/index.html)做映射交集处理；人类相互作用组由21个公共数据库汇编而成，这些数据库汇编了实验得出的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)数据；所有蛋白质都被映射到相应的EntrezID(https://www.ncbi.nlm.nih.gov)，无法定位的蛋白质被移除。

进一步，上述步骤(a)喹诺酮类药物靶标的获取及靶标网络的建立为根据文献确定喹诺酮药物，在SuperPred数据库中获取喹诺酮药物预测靶标的UniProtID,经UniProt数据库转换后得到了对应的基因名称，将收集到的药物靶标分布到PPI网络中，以建立药物靶标网络，靶标网络中的节点为药物靶标，根据PPI网络中蛋白质之间的已知连接确定两个节点之间的关联，形成药物靶标网络的边缘。

本发明步骤(b)所述的医学主题词数据库，选自MeSh(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh)；所述的基因数据库，选自OMIM(https://www.omim.org)；所述的进行矫正以匹配相关基因符号，是Entrez Gene ID，经转化整理得到疾病基因。以网络参数ds(最短距离)衡量PPI网络中疾病基因间的距离。上传疾病模块中的疾病基因至DAVID数据库(https://david.ncifcrf.gov)进行GO富集分析，获取生物学过程(BiologicalProcess，BP)、细胞组分(Cellular Component,CC)、分子功能(Molecular Function,MF)富集结果，及KEGG通路分析。

进一步，上述步骤(b)神经精神疾病的确定，疾病基因的获取及神经精神疾病模块的建立为在MeSh数据库中获取神经精神疾病对应的医学主题词，利用MeSh主题词作为检索条目在OMIM数据库收集对应的Entrez Gene ID，经UniProt数据库转换后得到了对应的基因名称，收集到的每种神经精神疾病的疾病基因都分布到PPI网络中，以构建对应的神经毒性疾病模块；计算PPI中连接两个基因的最短路径并用ds表示，同时计算了最大连通成分(LCC)，它由连续连接的S个ds＝1的疾病基因组成，是互连基因的子集(即ds＝1的基因)，对疾病模块中(1)定位于PPI中的疾病基因，(2)ds＝1的疾病基因，(3)LCC中的疾病基因进行富集分析。

步骤(f)所述的与药物靶标完全重叠或相邻的疾病基因是指在重叠网络中，与药物靶标间的最短距离小于等于1(即ds≤1)的疾病基因。

进一步，上述步骤(f)网络重叠为喹诺酮类药物靶标网络与神经精神疾病模块基于PPI重叠，网络参数ds用于衡量PPI中疾病基因与最近药物靶标的距离，ds＝0表示疾病基因与药物靶标完全重叠，ds＝1表示疾病基因与药物靶标相邻，ds＝2表示疾病基因与药物靶标的最短距离为2，ds＞2表示疾病基因与药物靶标间的最短距离多于2步，ds＝NA，疾病基因和药物靶标之间没有关联；选择重叠网络中ds≤1的基因使用DAVID数据库进行基因富集分析。

上述喹诺酮类药物为环丙沙星、达诺沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩诺沙星、氟甲喹、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星和沙拉沙星。

上述神经精神疾病为阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)，孤独症谱系障碍(Autistic Spectrum Disorder，ASD)，抑郁症(Depression)，癫痫(Epilepsy)，帕金森(Parkinson's Disease，PD)和精神分裂症(Schizophrenia)。

本发明具有以下有益效果及优点：

1、本发明所述的基于网络毒理学评估喹诺酮类环境残留物的神经毒性的方法，属于系统生物信息学范畴，通过数据的挖掘与分析，依托于已知的蛋白-蛋白相互作用组，构建药物靶标网络，疾病模块，重叠网络，及网络排序分析。与传统方法相比，本发明运用大数据高通量整合分析技术的网络毒理学具有研究对象覆盖范围广，从药物靶标和疾病基因角度考虑药物的毒性，为评估化合物的不良反应风险大小提供了新思路。

2、本发明提出基于PPI网络的风险排序方法不仅考虑了喹诺酮类药物靶标和神经精神疾病基因在PPI中的邻近度，还考虑了靶标和基因的功能相似性或对彼此的影响。

3、本发明从疾病基因和药物靶标出发，考虑了疾病基因之间及疾病基因与药物靶标间的相互联系，而不是仅仅孤立地考虑这些基因，提供了对人类发病机制综合本质的洞察。

4、本发明所述的基于网络毒理学评估喹诺酮类环境残留物的神经毒性的方法，首次采用网络毒理方法进行喹诺酮类神经毒性的评估，揭示了环境中喹诺酮类残留物更容易导致的神经毒性亚型，并解释了相关机制，为评估环境中喹诺酮类残留物的健康风险提供了理论参考。

附图说明

图1本发明基于网络毒理学评估喹诺酮类环境残留物的神经毒性的方法流程图；

图2为6个神经精神疾病的基因的差异分析；

图3为抑郁症-二氟沙星重叠网络ds≤1基因富集结果的前10条GO生物过程，(从上到下每10条为一个组，三个组分别为BP,CC和MF)

图4为抑郁症-二氟沙星重叠网络ds≤1基因富集结果的前10条通路(左边为信号通路，右边为信号通路对应的基因)；

图5为帕金森-环丙沙星重叠网络ds≤1基因富集结果的前10条GO生物过程，(从上到下每10条为一个组，三个组分别为BP,CC和MF)；

图6为帕金森-环丙沙星重叠网络ds≤1基因富集结果的前10条通路(左边为信号通路，右边为信号通路对应的基因)；

图7为精神分裂症-沙拉沙星重叠网络ds≤1基因富集结果的前10条GO生物过程，(从上到下每10条为一个组，三个组分别为BP,CC和MF)

图8为精神分裂症-沙拉沙星重叠网络ds≤1基因富集结果的前10条通路(左边为信号通路，右边为信号通路对应的基因)。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更清晰明了，下面将通过具体实施例结合附图表对本发明进一步说明与描述。以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明基于网络毒理学评估喹诺酮类环境残留物的神经毒性的方法流程如图1所示。

实施例1基于网络毒理学评估喹诺酮类环境残留物的神经毒性的方法

1、方法步骤

1.1喹诺酮类药物的确定，靶标的获取及靶标网络的建立

根据研究环境中喹诺酮类抗生素残留的文献确定了10个喹诺酮药物，在SuperPred数据库中获取10个喹诺酮药物预测靶标的UniProtID,经UniProt数据库转换后得到了对应的基因名称。将收集到的药物靶标分布到PPI网络中，以建立药物靶标网络。靶标网络中的节点为药物靶标，根据PPI网络中蛋白质之间的已知连接确定两个节点之间的关联，形成药物靶标网络的边缘。

1.2神经精神疾病的确定，疾病基因的获取及神经精神疾病模块的建立

根据研究环境污染物神经毒性的文献确定了6个神经精神疾病，在MeSh数据库中获取了6个神经精神疾病对应的医学主题词，利用MeSh主题词作为检索条目在OMIM数据库收集对应的Entrez Gene ID，经UniProt数据库转换后得到了对应的基因名称，收集到的每种神经精神疾病的疾病基因都分布到PPI网络中，以构建对应的神经毒性疾病模块。计算PPI中连接两个基因的最短路径并用ds表示。同时计算了最大连通成分(LCC)，它由连续连接的S个ds＝1的疾病基因组成，是互连基因的子集(即ds＝1的基因)。对疾病模块中(1)定位于PPI中的疾病基因，(2)ds＝1的疾病基因，(3)LCC中的疾病基因进行富集分析。

1.3网络邻近度的计算

网络邻近度方法用于计算PPI网络中神经精神疾病和喹诺酮类药物的邻近度。首先计算PPI网络中喹诺酮类药物靶标组(T)和神经精神疾病基因组(V)的最短路径长度dc(V,T)。如公式(1)所示：

通过计算两个随机靶标组和基因组之间的接近度来生成参考距离分布，并将该过程重复1000次。为了定义接近度度量并避免重复选择相同的高度节点，当使用参考分布的均值μd(V,T)和标准差σd(V,T)将观察到的距离转换为归一化距离时，T和V之间的相对平均最短距离Z

若Z

1.4网络扩散距离的计算

采用网络扩散方法计算扩散状态距离(DSD)，以评估PPI网络中药物靶点和疾病基因的功能相似性。首先，计算PPI网络中相互作用基因之间的DSD值。在此前提下，计算了喹诺酮靶点(T)和神经精神疾病基因(V)的DSD(T,V)。DSD(T,V)越小，T和V在人类交互组中的相似度越高。

1.5综合排序

取网络邻近结果和网络扩散结果的算术平均值作为综合值

1.6网络重叠

喹诺酮类药物靶标网络与神经精神疾病模块基于PPI重叠，网络参数ds用于衡量PPI中疾病基因与最近药物靶标的距离，ds＝0表示疾病基因与药物靶标完全重叠，ds＝1表示疾病基因与药物靶标相邻，ds＝2表示疾病基因与药物靶标的最短距离为2，ds＞2表示疾病基因与药物靶标间的最短距离多于2步，ds＝NA，疾病基因和药物靶标之间没有关联。选择重叠网络中ds≤1的基因使用DAVID数据库进行基因富集分析。

2、结果

2.1喹诺酮类药物靶标及靶标网络

10个喹诺酮药物及靶标数目如表1所示，经交集映射分析，10个喹诺酮药物共有53个靶标，收集到的药物靶标分布到PPI网络中以构成药物靶标网络，每个靶标网络包含的靶标数目如表1所示。

表1 10个喹诺酮药物及靶标数量，靶标网络中的靶标数量

2.2神经精神疾病基因及疾病模块

发明人确定了阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)，孤独症谱系障碍(Autistic Spectrum Disorder，ASD),又称自闭症，抑郁症(Depression)，癫痫(Epilepsy)，帕金森(Parkinson's Disease，PD)和精神分裂症(Schizophrenia)6个神经精神疾病，各个疾病收集到的基因个数如表2所示，经交集映射分析，发现APOE和BDNF两个疾病基因存在于除ASD外的5个疾病中，如图2所示。将收集到的疾病基因分布于PPI网络构建了对应的神经精神疾病模块，各个疾病的基因定位情况如表2所示。

表2 6个神经精神疾病的疾病基因，及在PPI中的定位情况

经基因富集，在阿尔茨海默症中，得到了beta-amyloid formation(β-淀粉样蛋白形成，BP)，tau protein binding(tau蛋白结合，MF)等生物学过程。在自闭症中，得到了regulation of NMDA receptor activity(NMDA受体活性调节，BP)，neuroligin familyprotein binding(neuroligin家族蛋白结合，MF)，glutamatergic synapse(谷氨酸能突触，Pathway)等生物学过程。在抑郁症中，得到了ionotropic glutamate receptorsignaling pathway(离子型谷氨酸受体信号通路，BP)，serotonin binding(5-羟色胺结合，MF)，dopaminergic synapse(多巴胺能突触，pathway)等生物学过程。在癫痫疾病模块中，得到了neuronal action potential(神经元动作电位，BP)，voltage-gated ionchannel activity(电压门控离子通道活性，MF)等生物学过程。在帕金森疾病模块中，得到了cellular response to oxidative stress(细胞对氧化应激的反应，BP)，ubiquitinprotein ligase binding(泛素蛋白连接酶结合，MF)，dopaminergic synapse(多巴胺能突触，Pathway)等生物学过程。在精神分裂症疾病模块中，得到了G-protein coupledglutamate receptor signaling pathway(G-蛋白偶联谷氨酸受体信号通路，BP)，dopamine neurotransmitter receptor activity,coupled via Gi/Go(多巴胺神经递质受体活性，通过Gi/Go耦合，MF)，dopaminergic synapse(多巴胺能突触，Pathway)等生物学过程。对疾病模块三部分的富集结果进行差异分析，得出仅存于ds＝1和LCC中的基因富集结果(特异性的富集结果)。

2.3网络邻近

在基于PPI网络的邻近性分析中，计算了喹诺酮类药物靶标和神经精神疾病基因之间的相对平均邻近距离Z

表3 6个神经精神疾病和10个喹诺酮药物的网络邻近结果

10个喹诺酮药物与阿尔茨海默症、抑郁症、癫痫、帕金森和精神分裂症的邻近度均为负值，认为喹诺酮类药物与这5类神经精神疾病的基因均较为邻近，而与自闭症的邻近度在0附近，喹诺酮类与自闭症的相关性较弱。

2.4网络扩散

网络扩散用于计算PPI网络中喹诺酮药物靶标和神经精神疾病基因间的功能相似性或药物靶标和疾病基因间相互影响，

表4 6个神经精神疾病和10个喹诺酮药物的网络扩散结果

2.5喹诺酮类药物对神经毒性影响的综合排序

根据网络邻近值和网络扩散值的算术平均值作为综合值,以综合值作为最终度量评估喹诺酮药物对不同神经精神疾病亚型的风险大小，综合值越小，风险越大。10个喹诺酮药物和6个神经精神疾病的综合值如表5所示。

表5 6个神经精神疾病和10个喹诺酮药物的综合值

抑郁症，帕金森和精神分裂症与10个喹诺酮药物的排序始终为前三，故基于综合值，认为喹诺酮类药物对抑郁症，帕金森和精神分裂症具有较大风险。其中抑郁症-二氟沙星，帕金森-环丙沙星，精神分裂症-沙拉沙星是三个疾病中综合值最小的。

2.6网络重叠

基于网络排序结果，建立了抑郁症-二氟沙星，帕金森-环丙沙星，精神分裂症-沙拉沙星的重叠网络，对重叠网络中ds≤1的基因进行富集分析，富集结果的前10条如图3-7所示。在抑郁症-二氟沙星重叠网络的富集结果中得到了long-term synapticpotentiation(长时程突触增强)、dopamine metabolic process(多巴胺代谢过程)(BP),glutamatergic synapse(谷氨酸能突触)(CC),serotonin binding(5-羟色胺结合)、dopamine neurotransmitter receptor activity(多巴胺神经递质受体活性)、glutamate-gated calcium ion channel activity(谷氨酸门控钙离子通道活性)(MF)、dopaminergic synapse(多巴胺能突触)、serotonergic synapse(5-羟色胺能突触)(Pathway)等生物学过程。在帕金森-环丙沙星重叠网络的富集结果中，得到了negativeregulation of neuron death(神经元凋亡过程的负调控)、response to oxidativestress(应对氧化应激)(BP)、protein kinase binding(蛋白激酶结合)、tau proteinbinding(tau蛋白结合)(MF)、JAK-ST-AT signaling pathway(JAK-STAT信号通路)、PI3K-Akt signaling pathway(PI3K-Akt信号通路)(Pathway)等生物学过程。在精神分裂症-沙拉沙星重叠网络的富集结果中，得到了regulation of neuron projection development(神经元投射发育的调节)、dopamine metabolic process(多巴胺代谢过程)(BP)、glutamatergic synapse(谷氨酸能突触)(CC)、serotonin binding(5-羟色胺结合)、dopamine neurotransmitter receptor activity(多巴胺神经递质受体活性)(MF)、dopaminergic synapse(多巴胺能突触)、calcium signaling pathway(钙离子信号通路)(Pathway)等生物学过程。

由网络排序结果可知，10个喹诺酮药物对抑郁症，帕金森和精神分裂症的影响较为明显。抑郁症与6个喹诺酮药物的综合值为负值，与达诺沙星的综合值排名第二为负值，与依诺沙星综合值最大且为正值；帕金森与环丙沙星有唯一的负综合值，与达诺沙星的综合值排名第二，与依诺沙星的综合值最大；精神分裂症与喹诺酮药物的综合值均为正值，与达诺沙星的综合值排名第二，与诺氟沙星、氧氟沙星、恩诺沙星、氟甲喹、依诺沙星的综合值均大于0.7。同时环丙沙星与阿尔茨海默症，癫痫和精神分裂症的聚合值排名也比较显著。为了对排序结果进行验证，发明人分析了达诺沙星与依诺沙星，环丙沙星与依诺沙星定位于PPI中的药物靶标差异情况。以达诺沙星与依诺沙星特有的药物靶标分别与抑郁症特异性富集结果所对应的基因对比，环丙沙星与依诺沙星特有的药物靶标分别与帕金森特异性富集结果所对应的基因对比，达诺沙星与依诺沙星特有的药物靶标分别与精神分裂症特异性基因富集结果所对应的基因对比。

经对比，达诺沙星特有靶标与抑郁症特异性富集结果对应基因所重合的基因为DRD2和CYP3A4。DRD2是除了依诺沙星之外其余9个喹诺酮药物的靶标，已有文献证明DRD2与抑郁症和精神分裂症间的关系。依诺沙星特有药物靶标与抑郁症特异性富集结果对应基因间无重合。

SLC6A3,GABRA1,SERPINE1为环丙沙星特有的药物靶标与帕金森特异性富集结果对应基因所重合的基因，GABRA1是环丙沙星和达诺沙星两个药物特有的靶标，GABRA1介导GABA传递，参与GABA能突触的形成，GABA能功能障碍可能与帕金森的发病机制有关。依诺沙星特有药物靶标与帕金森特异性基因富集结果重合的基因PTGS2为依诺沙星特有的药物靶标，与帕金森间无明显关联。

DRD2,DRD3,SLC6A3,GRIN1是达诺沙星特有靶标与精神分裂症特异性富集结果对应基因所重合的基因,DRD3是除依诺沙星、氟甲喹、诺氟沙星、沙拉沙星之外其余6个药物共有的药物靶标,SLC6A3是环丙沙星、达诺沙星、二氟沙星、恩诺沙星和沙拉沙星5个药物共有的靶标，GRIN1是除依诺沙星之外其他9个药物的靶标，DRD2,DRD3，GRIN1与精神分裂症有关。依诺沙星特有药物靶标与精神分裂症特异性富集结果对应基因无重合。

由以上分析结果可知，抑郁症和帕金森与喹诺酮药物间有负的综合值存在，所得出的特定的药物靶标与排序结果相符合，而精神分裂症因与喹诺酮药物间的综合值无负值，所得到的特定药物靶标与排序结果有偏差，但有一定的区分度，表明网络排序结果具有一定的可靠性。

根据网络重叠的富集结果，多巴胺，5-羟色胺及谷氨酸作为大脑中的关键神经递质，在多种精神障碍和神经退行性疾病发挥关键作用。快感缺失是抑郁症的核心症状，涉及多巴胺系统的下调。5-羟色胺和5-羟色胺能受体与神经生长因子、突触可塑性调节蛋白和神经发生之间的紧密分子相互作用可能是抑郁症神经可塑性受损的原因。谷氨酸能神经传递的病理性积累导致谷氨酸受体数量减少，树突回缩，甚至脊髓损伤。而神经元萎缩是神经系统中抑郁症的潜在解剖病理生理学变化。

帕金森病是一种进行性神经退行性运动障碍，主要由黑质致密部中的多巴胺能神经元死亡引起。此外氧化应激、细胞内Ca

网络毒理学可用于评估喹诺酮类环境残留物对不同神经毒性亚型的影响，同时探索受到喹诺酮类药物影响的疾病相关生物学过程。本发明首次揭示了喹诺酮类环境残留物可能通过影响多巴胺，5羟色胺，谷氨酸等生物学过程更容易导致抑郁症，帕金森和精神分裂症。其中二氟沙星与抑郁症，环丙沙星与帕金森，沙拉沙星与精神分裂症的关联最为显著。本发明为评估化合物的不良反应风险提供了新的思路，同时也为评估喹诺酮类环境残留物的神经毒性提供了理论参考。