异维A酸的共晶固体分散体及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种异维A酸的共晶固体分散体及其制备方法和应用。其中所述共晶为异维A酸与烟酸乙酯形成的共晶，优选摩尔比为1:1。本发明采用共晶和高分子载体材料通过机械球磨法制备得到异维A酸的共晶固体分散体，并进行了全面表征，发现该共晶固体分散体相比于异维A酸有更高的溶解度以及生物利用度，在给药剂量降低一半的情况下消除了食物效应。

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学与结晶工艺技术领域，尤其是涉及一种异维A酸的共晶固体分散体及其制备方法和应用。

背景技术

药物共晶是指药物分子与生理上可接受的配体通过非共价键以一定计量比形成的固体形态。药物共晶在改善药物活性成分的物化性质上有重要应用，比如溶解度、溶出速率、稳定性、生物利用度以及可压缩性。对于难溶性药物，通过形成共晶能显著提高溶解度和生物利用度。

固体分散体是指药物以分子、无定形或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的体系。近年来，无定形固体分散体技术在提高难溶性药物的吸收方面有广泛的应用，由于药物呈无定形态，大幅提高了药物的溶解度和溶出速率。聚合物能够抑制无定形药物的重结晶，同时能够长时间维持药物在肠道的过饱和度，因此聚合物在无定形固体分散体的应用中起到关键的作用。

异维A酸，化学名为3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2顺-4反-6反-8反-壬四烯酸，其化学结构如下：

异维A酸属于维A酸家族，是全反式维A酸的构型异构体。异维A酸是治疗重度痤疮的一线药物，特别是对传统治疗无效的严重结节性、囊肿性、炎症性痤疮患者有很好的疗效；异维A酸原料水溶性差，导致上市胶囊的口服生物利用度低，而食物能显著提高异维A酸的吸收，因此在药物说明书中要求将异维A酸与食物同服。然而，由于痤疮患者主要为青少年，其饮食经常不规律，难以按照说明书要求进行服药，且由于不同人群的饮食结构差异导致药物吸收的个体波动大。

发明内容

针对异维A酸生物利用度低和食物效应的问题，本发明采用共晶与固体分散体相结合的技术，显著提高了其溶出和生物利用度，在给药剂量降低一半的情况下消除了食物效应。

本发明的目的之一在于提供一种异维A酸的共晶固体分散体。

本发明的目的之二在于提供一种该异维A酸的共晶固体分散体的制备方法。

本发明的目的之三在于提供一种包含该异维A酸的共晶固体分散体的药物组合物。

本发明的目的之四在于提供一种该异维A酸的共晶固体分散体的应用。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种异维A酸的共晶固体分散体，所述异维A酸的共晶固体分散体由异维A酸、共晶配体和聚合物载体制备而成，所述异维A酸和共晶配体的摩尔比为1:1.5～1.5:1，聚合物载体占所述异维A酸的共晶固体分散体的质量百分含量为10％～98％；其中所述共晶配体为烟酸乙酯或烟酸甲酯，优选为烟酸乙酯；所述聚合物载体为选自聚维酮类、羟丙甲纤维素类、新型辅料Soluplus中的一种或几种。

在一些实施方式中，所述异维A酸的共晶为异维A酸和烟酸乙酯的共晶，异维A酸与烟酸乙酯的摩尔比在一定的范围内波动对共晶的质量无影响，该范围可以为1:1.5～1.5:1，优选为1:1.1～1.1:1，更优选为1:1.05～1.05:1，特别地为1:1。

在一些实施方式中，所述异维A酸和烟酸乙酯的共晶的X-射线粉末衍射图谱至少在2θ衍射角为3.02±0.2°，14.55±0.2°，15.05±0.2°，18.26±0.2°，19.26±0.2°，19.60±0.2°，24.79±0.2°，25.58±0.2°处具有特征峰。

优选地，所述异维A酸和烟酸乙酯的共晶的X-射线粉末衍射图谱进一步还至少在2θ衍射角为12.35±0.2°，13.09±0.2°，14.03±0.2°，15.44±0.2°，17.84±0.2°，18.57±0.2°，24.97±0.2°，26.06±0.2°，26.46±0.2°处具有特征峰。

在具体实施方式中，所述异维A酸和烟酸乙酯的共晶的X-射线粉末衍射图谱至少在2θ衍射角为3.02±0.2°，12.35±0.2°，13.09±0.2°，14.03±0.2°，14.55±0.2°，15.05±0.2°，15.44±0.2°，17.84±0.2°，18.26±0.2°，18.57±0.2°，19.26±0.2°，19.60±0.2°，24.79±0.2°，24.97±0.2°，25.58±0.2°，26.06±0.2°，26.46±0.2°处具有特征峰。

在具体实施方式中，所述异维A酸和烟酸乙酯的共晶具有基本上如图1中对应的X-射线粉末衍射图谱。

由于测量条件的不同，X-射线粉末衍射(XRPD)图上各峰2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，但也能稍溢出该范围，本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决于，例如，样品制剂或所用设备。

在具体实施方式中，所述异维A酸和烟酸乙酯的共晶的单晶为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：

需要说明的是，括号内表示晶胞参数程序计算最后一位的偏差值，例如28.7288(14)表示28.7288±0.00014。

在一些实施方式中，所述异维A酸的共晶固体分散体中共晶以无定形的形式分散在聚合物载体中，无明显的结晶衍射峰。

在具体实施方式中，所述异维A酸的共晶固体分散体具有基本上如图1中对应的X-射线粉末衍射图谱。

在一些实施方式中，所述异维A酸的共晶固体分散体的红外光谱至少在约742cm

在具体实施方式中，所述异维A酸的共晶固体分散体具有基本上如图2所示的红外光谱。

第二方面，本发明提供了一种该异维A酸的共晶固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

S1：将异维A酸和共晶配体混合均匀后，通过加热-冷却法或机械研磨法制备共晶；

S2：将S1得到的共晶和聚合物载体混合进行机械球磨，得到异维A酸的共晶固体分散体。

在一些实施方式中，步骤S2的机械球磨时间为20～60分钟，机械球磨频率为20～50Hz。

特别地，异维A酸的共晶固体分散体的制备方法可以为以下方法之一：

方法一：异维A酸与烟酸乙酯通过机械研磨法制备异维A酸与烟酸乙酯的共晶。

特别地，方法一包括以下步骤：

(a)分别称取异维A酸和烟酸乙酯；

(b)将以上两种物质置于研钵或球磨罐中；

(c)使用研钵研磨5-10分钟，或加入球磨珠以20～50Hz频率球磨20～40分钟，得到异维A酸与烟酸乙酯的共晶；

(d)将共晶和聚合物载体混合，经球磨机机械球磨得到异维A酸的共晶固体分散体。

具体地，步骤(a)中异维A酸与烟酸乙酯的摩尔比在一定的范围内波动对共晶的质量无影响，该范围可以为1:1.5～1.5:1，优选为1:1.1～1.1:1，更优选为1:1.05～1.05:1，特别地为1:1。

方法二：异维A酸与烟酸乙酯通过加热-冷却法制备异维A酸与烟酸乙酯的共晶。

特别地，方法二包括以下步骤：

(e)称取异维A酸和烟酸乙酯加入玻璃瓶中，得到混合物；

(f)将步骤(e)得到的混合物加热得到澄清的溶液；

(g)将步骤(f)得到的溶液冷却，析出的固体即为异维A酸与烟酸乙酯的共晶；

(h)将共晶和聚合物载体混合，经球磨机机械球磨得到异维A酸的共晶固体分散体。

具体地，步骤(e)中异维A酸与烟酸乙酯的摩尔比在一定的范围内波动对共晶的质量无影响，该范围可以为1:1.5～1.5:1，优选为1:1.1～1.1:1，更优选为1:1.05～1.05:1，特别地为1:1；

具体地，步骤(f)中，加热温度为室温至80℃。

具体地，步骤(g)中，冷却温度为室温至-4℃。

第三方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如上所述的异维A酸的共晶固体分散体与过量异维A酸，或烟酸乙酯，或任选地药学上可接受的载体的组合。

除了异维A酸的共晶固体分散体中的异维A酸和共晶配体(烟酸乙酯)，还可以额外含有任意比例的异维A酸，或烟酸乙酯。

药物组合物可以根据施用方式和剂型的性质而选择包含至少一种选自以下药学上可接受的载体：稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。

第四方面，本发明涉及一种如上所述的异维A酸的共晶固体分散体或如上所述的药物组合物在制备用于治疗皮肤病的药物中的应用。

皮肤病如痤疮等，但不限于此。

有益效果

本发明提供的异维A酸的共晶固体分散体，其制备方法操作简单，重现性好，且相比于异维A酸原料本身具有更优的溶出性能。而且，异维A酸的共晶固体分散体制成的胶囊相比于原研的罗氏胶囊在空腹条件下的吸收有极大提高。此外，异维A酸的共晶固体分散体胶囊完全消除了食物效应，且在剂量降低一半后仍能达到消除食物效应的目的。

在上文中已经详细地描述了本发明，但是上述实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下实施例中所描述的任何理论的限制。

除非另有明确说明，在整个申请文件中的数值范围包括其中的任何子范围和以其中给定值的最小子单位递增的任何数值。除非另有明确说明，在整个申请文件中的数值表示对包括与给定值的微小偏差以及具有大约所提及的值以及具有所提及的精确值的实施方案的范围的近似度量或限制。除了在详细描述最后提供的工作实施例之外，本申请文件(包括所附权利要求)中的参数(例如，数量或条件)的所有数值在所有情况下都应被理解为被术语“大约”修饰，不管“大约”是否实际出现在该数值之前。“大约”表示所述的数值允许稍微不精确(在该值上有一些接近精确；大约或合理地接近该值；近似)。如果“大约”提供的不精确性在本领域中没有以这个普通含义来理解，则本文所用的“大约”至少表示可以通过测量和使用这些参数的普通方法产生的变化。例如，“大约”可以包括小于或等于10％，小于或等于5％，小于或等于4％，小于或等于3％，小于或等于2％，小于或等于1％或者小于或等于0.5％的变化。

附图说明

图1示出了实施例1的异维A酸与烟酸乙酯的共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图以及共晶固体分散体的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

图2示出了实施例1的异维A酸的共晶固体分散体的红外光谱。

图3示出了实施例1的异维A酸原料和共晶固体分散体在pH 2.0条件下的粉末溶出。

图4示出了实施例1的异维A酸原料和共晶固体分散体在pH 4.5条件下的粉末溶出。

图5示出了比格犬口服异维A酸的共晶固体分散体胶囊(相当于异维A酸5mg)以及市售胶囊10mg后在空腹和饱腹条件下不同时间的药物浓度曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，需要说明的是，提供以下实施例仅出于说明目的并不构成对本发明要求保护范围的限制。

实验材料：异维A酸购自上海麦克林生化科技有限公司，批号C10510204，纯度大于98％。烟酸乙酯购自阿达玛斯试剂有限公司，批号P1668919，纯度大于98％。Soluplus(聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)购自德国巴斯夫材料有限公司，批号6645808800。

检测仪器及方法：

X射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8 advance型X射线粉末衍射仪，采用Cu–Kα射线

X射线单晶衍射(SCXRD)所使用的仪器为Bruker D8 VENTURE型X射线单晶衍射仪，采用Mo–Kα射线

实施例1

将异维A酸1mmol和烟酸乙酯1mmol按化学计量比1:1加入到研磨罐中，加入适量球磨珠，置于球磨机中(上海净信Tissuelyser-II样品快速研磨机)，在室温下以20Hz频率球磨40分钟，即得到异维A酸和烟酸乙酯形成的共晶固体粉末。之后将得到的全部451mg共晶固体粉末和1052mg的Soluplus混合，置于球磨机中以30Hz频率球磨30分钟即得到异维A酸共晶的固体分散体。

实施例2

将异维A酸0.1mmol和烟酸乙酯0.1mmol按化学计量比1:1加入到研磨管中，加入适量球磨珠，置于球磨机中(上海净信Tissuelyser-II样品快速研磨机)，在室温下以30Hz频率球磨30分钟，即得到异维A酸和烟酸乙酯形成的共晶固体粉末。之后将得到的全部45mg共晶固体粉末和105mg的Soluplus混合，置于球磨机中以30Hz频率球磨20分钟即得到异维A酸共晶的固体分散体。

实施例3

将异维A酸0.1mmol和烟酸乙酯0.1mmol按化学计量比1:1加入到研磨管中，加入适量球磨珠，置于球磨机中(上海净信Tissuelyser-II样品快速研磨机)，在室温下以40Hz频率球磨20分钟，即得到异维A酸和烟酸乙酯形成的共晶固体粉末。之后将得到的全部45mg共晶固体粉末和255mg的聚乙烯吡咯烷酮-K30混合，置于球磨机中以30Hz频率球磨30分钟即得到异维A酸共晶的固体分散体。

实施例4

将异维A酸0.5mmol和烟酸乙酯0.5mmol按化学计量比1:1加入到研磨罐中，加入适量球磨珠，置于球磨机中(上海净信Tissuelyser-II样品快速研磨机)，在室温下以40Hz频率球磨30分钟，即得到异维A酸和烟酸乙酯形成的共晶固体粉末。之后将得到的全部225mg共晶固体粉末和275mg的羟丙基甲基纤维素混合，置于球磨机中以30Hz频率球磨30分钟即得到异维A酸共晶的固体分散体。

实施例5

称取约200mg的烟酸乙酯液体于玻璃瓶中，加入约390mg异维A酸，置于40摄氏度下加热得到澄清的溶液，之后将得到的溶液于室温进行冷却，析出的固体即为异维A酸与烟酸乙酯的共晶。之后将得到的共晶按照20％的载药量与Soluplus混合，置于球磨机中以30Hz频率球磨30分钟即得到异维A酸共晶的固体分散体。

实施例6

称取约200mg的烟酸乙酯液体于玻璃瓶中，加入约390mg异维A酸，置于50摄氏度下加热得到澄清的溶液，之后将得到的溶液于负4摄氏度进行冷却，析出的固体即为异维A酸与烟酸乙酯的共晶。之后将得到的共晶按照30％的载药量与Soluplus混合，置于球磨机中以30Hz频率球磨30分钟即得到异维A酸共晶的固体分散体。

实施例7

称取约200mg的烟酸乙酯液体于玻璃瓶中，加入约400mg异维A酸，置于60摄氏度下加热得到澄清的溶液，之后将得到的溶液于室温进行冷却，析出的固体即为异维A酸与烟酸乙酯的共晶。之后将得到的共晶按照2％的载药量与Soluplus混合，置于球磨机中以30Hz频率球磨20分钟即得到异维A酸共晶的固体分散体。

实施例8

称取约400mg的烟酸乙酯液体于玻璃瓶中，加入约800mg异维A酸，置于80摄氏度下加热得到澄清的溶液，之后将得到的溶液于室温进行冷却，析出的固体即为异维A酸与烟酸乙酯的共晶。之后将得到的共晶按照90％的载药量与Soluplus混合，置于球磨机中以30Hz频率球磨40分钟即得到异维A酸共晶的固体分散体。

实验实施例1：

对实施例1制得的异维A酸与烟酸乙酯的共晶固体样品进行X-射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8 advance型的衍射仪，采用Cu-Kα射线电压为40千伏，电流为40毫安，步径：0.02度，每步用时0.1秒。其分析结果见图1。由图1可以看到，所述共晶在衍射角2θ为3.02±0.2，12.35±0.2，13.09±0.2,14.03±0.2，14.55±0.2，15.05±0.2，15.44±0.2，17.84±0.2，18.26±0.2，18.57±0.2，19.26±0.2，19.60±0.2，24.79±0.2，24.97±0.2，25.58±0.2，26.06±0.2，26.46±0.2度处具有特征峰。

实验实施例2：

对实施例5制得的异维A酸与烟酸乙酯的共晶的单晶进行单晶X-射线衍射分析，采用Bruker D8 VENTURE型X-射线单晶衍射仪，测定条件为：石墨单色器，Mo-Kα射线电压为50kV，电流为30mA，温度为170K。经单晶X射线衍射仪测试，异维A酸与烟酸乙酯共晶的单晶为三斜晶系，空间群P-1，晶胞参数为

实验实施例3：

对实施例1制得的异维A酸的共晶固体分散体进行X-射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8 advance型的衍射仪，采用Cu-Kα射线电压为40千伏，电流为40毫安，步径：0.02度，每步用时0.1秒。其分析结果见图1。由图1可以看到，所述共晶固体分散体没有结晶衍射峰，呈无定形态(共晶和固体分散体均是无定形态)。

实验实施例4：

对实施例1制得的异维A酸的共晶固体分散体进行红外光谱的表征。采用仪器为尼高力仪器有限公司FT-IR 750型傅里叶红外光谱仪。样品制备方法为溴化钾压片；扫描范围：4000～400cm

实验实施例5：

本发明实施例1制得的异维A酸的共晶固体分散体与市售异维A酸原料的粉末溶出比较。

粉末溶出实验是在pH 2.0和pH 4.5的缓冲液中进行的，实验温度为37℃，转速为75rpm。将异维A酸市售原料和共晶固体分散体过80目筛以消除粒径的影响，分别称取相当于20mg异维A酸的样品置于溶出的小槽中，于第5、15、30、60、90、120、150、180和240min取样经0.45μm滤膜过滤后通过安捷伦科技有限公司安捷伦1260型高效液相色谱仪测定检测异维A酸浓度。

液相测定条件：波长353nm；色谱柱：Agilent ZORBAX Extend-C18，4.6mm×150mm，5.0μm；柱温：35℃；流动相：1％醋酸溶液(A相)-甲醇(B相)；流速：1.0mL/min；进样量：10μL；梯度洗脱程序如下：起始梯度为83％ B，在10min内线性增加到88％ B，在第14min回到83％B并持续2min。出峰时间约为10.7min。

分析结果见图3和图4所示，结果表明在pH 2.0和4.5条件下异维A酸的共晶固体分散体的溶出性能明显优于原料本身。

实验实施例6：

比格犬口服异维A酸的共晶固体分散体胶囊(相当于异维A酸5mg)以及市售胶囊10mg后在空腹和饱腹条件下不同时间的药物浓度比较。

按照表1配方，采用实施例1的实验方法首先得到异维A酸的共晶固体分散体，之后将其与表1所示的其它几种成分混合均匀并灌胶囊。即得到异维A酸的共晶固体分散体胶囊。

将罗氏公司生产的10mg异维A酸胶囊作为参比制剂，实验组为5mg的共晶固体分散体胶囊，将两组制剂分别对比格犬(N＝4)在空腹和饱腹条件下胃内给药，在给药后不同时间点内抽取比格犬血浆按照下面方法测定异维A酸含量。

血浆处理：精密移取200μL血浆至1.5mL离心管中，加入700μL的含0.2％2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)的乙腈，置于振荡器上震荡混匀30min，于14000rpm离心5min，取上清液0.5mL置于液相瓶中，进行HPLC-MS分析。

HPLC-MS分析：HPLC流动相为1％醋酸水溶液(A相)-甲醇(B相)，洗脱程序：起始梯度为65％ B并持续1min，随后在3min内线性增加至85％ B，并在第5min时回到65％ B并持续3min。色谱柱：Supelco Ascentis Express C18柱(2.1×50mm，2.7μm)，流速：0.6mL/min，进样量：10μL，检测波长：340nm，柱温：40℃，采集时间：8min。MS仪器为SCIEX TRIPLEQUAD4500型三重四极杆串联质谱仪；离子源：ESI，负离子检测；检测采用多反应监测模式(MRM)，离子对m/z 298.9→255.0。

表1异维A酸共晶固体分散体的胶囊配方

结果如图5以及表2所示。结果表明对于异维A酸上市胶囊，饱腹的暴露量约是空腹暴露量的2倍，即具有约2倍的食物效应。而对于共晶的固体分散体胶囊，饱腹的吸收与空腹的吸收无明显差异，表明共晶固体分散体的胶囊成功消除了食物效应。在空腹状态下，共晶固体分散体的胶囊即使剂量降低了一半，吸收仍显著高于上市胶囊10mg剂量的吸收，即具有更高的生物利用度。降低一半剂量达到同等药效，潜在的可以降低毒性，可作为改良型新药进行开发。

表2药代动力学参数

以上所述仅为本发明的最佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。