一种利伐沙班片及其制备方法

摘要

本发明公开了一种利伐沙班片剂，所述利伐沙班片每片中各组分的质量百分比如下：利伐沙班8‑15％、微晶纤维素15‑30％、海藻糖30‑78％、十二烷基硫酸钠0.6‑4％、交联羧甲基纤维素钠2‑6％、羟丙甲纤维素0.6‑4％、硬脂酸镁0.5‑3％、欧巴代1.5‑5％，所述海藻糖与微晶纤维素质量比为(2～2.6)：1。本发明的利伐沙班片具备片重重量差异小、质量稳定、药物溶出速度快，适合产业化大生产。

说明书

技术领域

本发明属于口服固体药物制剂领域，特别涉及一种利伐沙班片及其制备方法。

技术背景

利伐沙班，英文名称为Rivaroxaban，化学名称为5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，分子式为C

利伐沙班属于一种高选择性直接凝血因子Xa抑制剂，为口服抗凝血药物，可用于预防髋关节和膝关节置换术后深静脉血栓和肺血栓的形成，还可用于预防非瓣膜性心房纤颤动患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。该药物由拜耳医药保健公司生产，FDA于2011年7月批准上市，商品名为“Xarelto”，EMA于2008年9月批准上市。该药物目前已在全球100多个国家获批，并由拜耳公司生产的产品在超过75个国家成功上市。

利伐沙班生物药剂学分类属于BCS II，即低溶解性、高渗透性，其在水中溶解度极低，约为5-7ug/mL，并且在多种有机溶剂(如乙醇、丙酮、聚乙二醇等)微溶。因此，药物的体内生物利用度受药物溶解度影响很大，在利伐沙班片制备中通常将原料药进行微粉化。

专利CN104887633B公开了一种将利伐沙班原料药加入到纳米珠磨机中湿法研磨至纳米级；将含药混悬液加入到其余辅料制粒，干燥、混合、压片、包衣制成的片剂；但该专利中制备工艺所需设备损耗较快，成本较高。

专利CN111053753A公开的利伐沙班片制备工艺为：(a)利伐沙班原料药微粉化处理；(b)将原料药分散于聚乙二醇溶液制成含主药混悬液；(c)将混悬液喷雾至除润滑剂以外辅料中制粒，干燥(d)混合，压片，包衣制备；但该工艺操作复杂，参数不易控制。

专利CN1886120B公开的利伐沙班片制备工艺为：(a)利伐沙班原料药微粉化处理；(b)将微粉化原料药分散于含十二烷基硫酸钠羟丙甲基纤维素溶液中；(c)采用流化床造粒将以上混悬液喷入制粒；(d)混合、压片、包衣制成；但该工艺难度较高，不便于实际大生产操作。

基于现有技术的不足，本发明提供了一种利伐沙班口服片剂及其制备方法，该制备方法具有操作简单、生产成本低的特点，制备得到的利伐沙班片具备片重差异小、含量均匀等特性，适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种利伐沙班片，该利伐沙班片片重差异小、含量均匀，稳定性好。

本发明另一方面还提供一种利伐沙班片制备方法，该制备方法工艺简单易行，适合工业化生产。

为了实现以上的目的，本发明采用的技术方案是：利伐沙班片每片中各组分的质量百分比如下：

优选的，本发明片剂的配方，每片中各组分的质量百分比如下：

进一步地，本发明片剂的配方，每片中海藻糖与微晶纤维素质量比为(2～2.6)：1。

更优选地，本发明片剂的配方，每片中各组分的质量百分比如下：

一种利伐沙班片的制备方法，其包括如下步骤：

(1)粉碎利伐沙班，得到粒径为d(0.9)≤55.0μm的利伐沙班粉末，备用；

(2)微晶纤维素、海藻糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别依次过筛，备用；

(3)称取经步骤(2)得到的羟丙甲纤维素配制成5.0wt％的羟丙甲纤维素水溶液，

(4)称取经步骤(1)、(2)得到的利伐沙班、微晶纤维素、海藻糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得到混合物1；

(5)混合物1加入步骤(3)得到的羟丙甲纤维素水溶液制软材，软材用20-30目筛制粒，颗粒置烘箱中55±5℃干燥；

(6)步骤(5)得到的颗粒经24目筛整粒后，加入经步骤(2)得到的硬脂酸镁混合均匀，压片，得到利伐沙班素片；

(7)欧巴代配制成固含量为10.0-12.0wt％的溶液后，对步骤(6)得到的利伐沙班素片包衣，得到利伐沙班片。

作为本发明一种可选的实施方案，所述步骤(1)中利伐沙班粉末粒径为5.0um≤d(0.9)≤30.0μm。

作为本发明一种可选的实施方案，所述步骤(2)中交联羧甲基纤维素钠过60目筛，微晶纤维素、海藻糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛，过筛次数为2～5次。

作为本发明一种可选的实施方案，所述步骤(4)的混合时间为20～50min。

作为本发明一种可选的实施方案，所述步骤(6)中压片速度3.0～10.0万片/小时，压片硬度为40～80N。

本发明的有益技术效果：本发明通过限定利伐沙班片中海藻糖与微晶纤维素的比例、特定辅料过筛目数、特定浓度的粘合液等，提供了一种片重重量差异小、质量稳定、药物溶出速度快的利伐沙班片及其制备方法。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好理解本发明的技术方案，下面以实施例作进一步说明，但本发明不局限于这些实施例。

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

试验例1本发明方法的关键参数考察

一、稀释剂种类筛选

利伐沙班片1000片的处方：利伐沙班10g、稀释剂60g、十二烷基硫酸钠1.5g、交联羧甲基纤维素钠4.5g、羟丙甲纤维素1.5g、硬脂酸镁1g、欧巴代3g。

本发明在上述处方的基础上考察了不同种类稀释剂对的利伐沙班片溶出度、片剂重量的影响。

利伐沙班片的制备方法如下：

(1)粉碎利伐沙班，得到粒径D90为32.04μm的利伐沙班粉末，备用；

(2)稀释剂、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别依次过40目筛，过筛次数为4次，备用；

(3)称取经步骤(2)得到的羟丙甲纤维素配制成8wt％比例的羟丙甲纤维素水溶液；

(4)称取经步骤(1)、(2)得到的利伐沙班、稀释剂、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得到混合物1；

(5)混合物1加入步骤(3)得到的羟丙甲纤维素水溶液制软材，软材用22目筛制粒，颗粒置烘箱中60℃干燥；

(6)步骤(5)得到的颗粒经24目筛整粒后，加入经步骤(2)得到的硬脂酸镁混合均匀，压片，得到利伐沙班素片；

(7)欧巴代配制成固含量为11.0wt％的溶液后，对步骤(6)得到的利伐沙班素片包衣，得到利伐沙班片。测定片剂重量，计算重量差异，并参照《中国药典2020版第四部通则0931溶出度与释放度测定法》中第二法测定片剂在PH4.5醋酸盐缓冲液的溶出度。

表1利伐沙班片中稀释剂种类筛选

由表1可知，虽然对比例1-5的片重量差异RSD值相差不大，但对比例1制备所得的利伐沙班片相较于对比例2-5，溶出更好，溶出趋势快。可见，采用对比例1，片剂溶出度更优，能够保证片剂的质量。

二、稀释剂比例筛选

本发明在对比例1的基础上考察了不同比例的海藻糖与微晶纤维素对溶出度、片剂重量的影响。利伐沙班片的制备方法同对比例1。

测定对比例1、6-9制备所得利伐沙班片片剂重量，计算重量差异，并参照《中国药典2020版第四部通则0931溶出度与释放度测定法》中第二法测定片剂在PH4.5醋酸盐缓冲液的溶出度。

表2利伐沙班片中海藻糖与微晶纤维素重量比例筛选

由表2可知，对比例1、对比例6-9所得的利伐沙班片的溶出度均较好，但对比例7-8相较于对比例1、对比例6、对比例9，溶出更好，溶出趋势快；且对比例7-8片重量差异RSD值明显小于对比例1、对比例6、对比例9。可见，采用对比例7-8，片剂溶出度、片剂重量差异更优，能够保证片剂的质量，且采用对比例8的技术方案，片剂质量更优。

三、黏合剂浓度筛选

本发明在对比例8的基础上进一步考察了羟丙甲纤维素水溶液浓度为1wt％、3wt％、5wt％对利伐沙班片溶出度的影响。

对比例10：处方及制备方法同对比例8，但将步骤(3)的羟丙甲纤维素配制成1wt％的羟丙甲纤维素水溶液。

对比例11：处方及制备方法同对比例8，但将步骤(3)的羟丙甲纤维素配制成3wt％的羟丙甲纤维素水溶液。

对比例12：处方及制备方法同对比例8，但将步骤(3)的羟丙甲纤维素配制成5wt％的羟丙甲纤维素水溶液。

将对比例8、10-12制备所得利伐沙班片在PH4.5醋酸盐冲液进行释放度-酸中释放量的测定，测定方法参照《中国药典2020版第四部通则0931溶出度与释放度测定法》中第二法，结果见表3。

表3利伐沙班片中粘合剂浓度筛选

由表3可见，对比例8、对比例10-12所得的利伐沙班片的溶出度均较好，但对比例12相较于对比例8、对比例10-11，溶出更好，溶出趋势快。

因此，采用本发明对比例12，利伐沙班片的溶出度更好，能够保证利伐沙班片质量。

四、辅料过筛方法筛选

本发明考察了辅料的粒径对利伐沙班片均匀度的影响，片剂处方构成同对比例12。

对比例13：制备方法同对比例12，但将步骤(2)的微晶纤维素、海藻糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别依次过60目筛。

对比例14：制备方法同对比例12，但将步骤(2)的微晶纤维素、海藻糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别依次过80目筛。

对比例15：制备方法同对比例12，但将步骤(2)的微晶纤维素、海藻糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别依次过100目筛。

对比例16：制备方法同对比例12，但将步骤(2)的交联羧甲基纤维素钠过60目筛，微晶纤维素、海藻糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛。

对比例17：制备方法同对比例12，但将步骤(2)的交联羧甲基纤维素钠过80目筛，微晶纤维素、海藻糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别过100目筛。

利用对比例12-17的方法分别制备利伐沙班片，在压片前对混粉进行上、中、下三个水平多点取样，共取10个取样点，采用高效液相法检测混粉中的主药含量(％)，检测结果见表4。

表4利伐沙班片中辅料过筛方法筛选

由表4可见，采用对比例16的方法制备得到的混粉相较于对比例12-15和对比例17，主药含量更均匀、RSD值更小、质量更优。

因此，采用本发明对比例16制备得到的利伐沙班片含量均匀度更好，能够保证利伐沙班片质量。

实施例1本发明利伐沙班片制备方法

利伐沙班片1000片处方信息

制备工艺：

(1)粉碎利伐沙班，得到粒径D90为25.3μm的利伐沙班粉末，备用；

(2)交联羧甲基纤维素钠过60目筛，微晶纤维素、海藻糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛，过筛次数为4次；

(3)称取经步骤(2)得到的羟丙甲纤维素配制成5.0wt％的羟丙甲纤维素水溶液，

(4)称取经步骤(1)、(2)得到的利伐沙班、微晶纤维素、海藻糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠混合30min，得到混合物1；

(5)混合物1加入步骤(3)得到的羟丙甲纤维素水溶液制软材，软材用22目筛制粒，颗粒置烘箱中60℃干燥；

(6)步骤(5)得到的颗粒经24目筛整粒后，加入经步骤(2)得到的硬脂酸镁混合均匀，6.0万片/小时速度压片，压片硬度为60N，得到利伐沙班素片；

(7)欧巴代配制成固含量为11.0wt％的溶液后，对步骤(6)得到的利伐沙班素片包衣，得到利伐沙班片。

实施例2本发明利伐沙班片制备方法

利伐沙班片1000片处方信息

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制备工艺同实施例1。

实施例3释放度考察

取实施例1-2制备所得利伐沙班片进行释放度测定，测定方法参照《中国药典2020版第四部通则0931溶出度与释放度测定法》中第二法(桨法)和高效液相色谱法(中国药典2020年版四部0512)。结果显示，实施例1-2制备所得利伐沙班片在PH4.5醋酸盐缓冲液中15分钟的释放量为98.95％，符合药典要求。

实施例4稳定性考察

按照人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)的稳定性准则，对实施例1、实施例2利伐沙班片进行稳定性研究。将实施例1～2中的利伐沙班片各30片在40℃/75％的相对湿度下气候室中裸放6个月，分别定期进行产品稳定性考察，考察结果如表5所示。

表5加速条件(40℃/75％RH)药物释放结果(PH4.5醋酸盐缓冲液，桨法，75rpm)

讨论：实施例1-2制备的利伐沙班片在加速条件下裸片放置6月后含量、溶出度和有关物质总量结果可见，本品药物标示含量和0天相比无差异，0天时溶出度大于95％，快速释药，并且加速条件下放置6个月后溶出度和0天无明显差异，均大于95％，且本品加速条件下放置6个月后有关物质总量未超过标示量的0.5％，上述结果说明本品标示含量、溶出度稳定性良好。