精神疾病类药物的药效评价方法及其系统和治疗设备的功效评价方法

摘要

本发明涉及精神疾病类药物的药效评价方法及其系统和治疗设备的功效评价方法。该精神疾病类药物的药效评价方法，包括如下步骤：对压力应激动物模型施加待测药物，得到给药组动物；检测给药组动物和对照组动物的自发性行为特征，对照组动物为未进行压力刺激的实验动物；比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，获得待测药物的药效。上述精神疾病类药物的药效评价方法中，通过检测给药组动物和对照组动物的自发性行为特征，比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，能够较为准确地获得待测药物的药效评价，有利于药物药效的临床研究。

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种精神疾病类药物的药效评价方法及其系统和治疗设备的功效评价方法。

背景技术

压力相关精神疾病如抑郁症，焦虑症和创伤后应激障碍的药物开发举步维艰，大多数在临床前动物模型行为学评估中取得良好效果的候选药物在临床实验阶段失败，提示当前临床前动物模型行为学评价方法可能存在问题。

以抑郁症为例，抑郁症神经发生机制研究不断突破，更新人们对其疾病发生的理解并促进药物研发。已经在动物模型中揭示如5-羟色胺和去甲肾上腺素通路受体、Na

新药研发分为候选药物筛选，临床前研究及临床研究三步过程。候选药物筛选阶段，药物化学家根据靶点空间结构，设计/合成新化合物。作为候选药物进入临床前阶段，由于大量基础研究中发现的靶点结构未知，未知什么样的化学分子可以起效情况下，往往需要合成大量的化合物进入临床前阶段。在临床前阶段进行动物体内药理药效，药代动力学，以及安全性评价研究，这部分研究将在动物身上进行，但效果差强人意。此阶段中在对构建的动物模型进行体内药效评价时，通常通过几项行为学任务评价指标进行，包括强迫游泳、悬尾测试、糖水偏好测试、习得性无助反应等。强迫游泳范式将抑郁建模动物放在水面，观察动物的挣扎求生反应，悬尾测试将动物尾巴悬挂，观察数分钟内小鼠的挣扎反应，Shaw等人早在2007年使用强迫游泳和悬尾测试对PRC025和PRC050两种化学物进行抗抑郁药效评价，发现均有很好的抗抑郁行为表型出现。习得性无助模型通过持续电击动物，使得动物因无法逃避进而不产生逃避免行为，基于此范式Chaki等人在2008年给予习得性无助小鼠R278995/CRA0450化合物后发现显著增加小鼠逃跑行为。但基于以上化合物目前仍未有药物产品出现。这些方法在临床前研究中被较广泛地使用，作为药效评价的标准，但往往经过这些传统行为学方法评价的药物在临床阶段难以成功。传统行为学指标一般对单一疾病表型进行评价，如糖水偏好通过检测动物对糖水和普通饮水的偏好程度，用于判断动物是否存在快感缺乏，而悬尾通过检测动物是否面对危险会放弃挣扎表现为类似绝望的状态，而社交范式通过检测动物是否与陌生动物进行接触判断其是否存在社交逃避。这些行为学表现在患者中可能表现为不同的疾病表型，往往同一种疾病中存在着多种不同的表型，利用快感缺乏检测筛选的药物很大程度不适用于表现为绝望型的患者，利用绝望状态检测筛选的药物可能也不适用于社交逃避型的患者。此外，这些特定任务下的诱发的行为反应难以能真正与人类的抑郁症疾病状态对应。在人中无法使用相同的范式等进行药效评价，因此许多临床前动物研究中表现良好的药物往往在临床研究中难以继续，对药物药效评价的准确性不高。

发明内容

基于此，有必要提供一种准确性较高的精神疾病类药物的药效评价方法及其评价系统。

此外，还提供一种准确性较高的精神疾病类治疗设备的功效评价方法。

一种精神疾病类药物的药效评价方法，包括如下步骤：

对压力应激动物模型施加待测药物，得到给药组动物；

检测所述给药组动物和对照组动物的自发性行为特征，所述对照组动物为未进行压力刺激的实验动物；

比较所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异，获得所述待测药物的药效。

研究发现，压力相关精神疾病患者在无任务诱发情况下本身存在行为差异，在对抑郁症患者的步态研究中已经发现其具有行走中头部垂直运动减少、肢体动作小、步态速度低的特点。并且，本研究实验发现，压力应激动物模型与对照组动物(即未进行压力刺激的实验动物)在自发性行为特征方面存在较大的差异，分析其原因可能是实验动物受到压力刺激导致的。可见现有的利用自发性行为学进行药效评价的方式缺乏准确性的原因是未考虑动物与人的普适的、能够反应偏向静息状态下的自发行为。本研究的精神疾病类药物的药效评价方法中，通过检测给药组动物和对照组动物的自发性行为特征，比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，能够较为准确地获得待测药物的药效评价，有利于药物药效的临床研究。

在其中一个实施例中，若所述给药组动物与所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异小于设定条件，则判断所述待测药物能够正向影响精神疾病。

在其中一个实施例中，所述给药组动物和所述对照组动物均为啮齿类动物，所述自发性行为特征包括如下行为模式中的至少一种：理毛、抬升、驼背、直立、踱步、转圈、行走、小跑。

在其中一个实施例中，所述自发性行为特征包括如下行为模式中的一种：理毛、抬升、驼背、直立、踱步、转圈、行走、小跑，所述比较所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异，获得所述待测药物的药效的步骤包括：计算并比较所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征随行为采集时间变化的发生概率，若所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征随行为采集时间变化的发生概率的差值小于设定值，则所述待测药物能够正向影响精神疾病。

在其中一个实施例中，所述自发性行为特征包括如下行为模式中的至少两种：理毛、抬升、驼背、直立、踱步、转圈、行走、小跑，所述比较所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异，获得所述待测药物的药效的步骤包括：计算并比较所述给药组动物和所述对照组动物的各种所述自发性行为特征之间发生转换的总次数，若所述给药组动物和所述对照组动物的各种所述自发性行为特征之间发生转换的总次数的差值小于设定值，则所述待测药物能够正向影响精神疾病。

在其中一个实施例中，所述自发性行为特征为驼背行为模式，所述比较所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异，获得所述待测药物的药效的步骤包括：计算并比较所述给药组动物和所述对照组动物的驼背行为模式发生概率的差异，若所述给药组动物和所述对照组动物的驼背行为模式发生概率的差异小于设定值，则所述待测药物能够正向影响精神疾病，其中，所述驼背行为模式发生概率为驼背行为模式的发生时间与行为采集总时间的占比。

在其中一个实施例中，所述自发性行为特征包括如下行为模式中的至少两种：理毛、抬升、驼背、直立、踱步、转圈、行走、小跑，所述比较所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异，获得所述待测药物的药效的步骤包括：计算并比较所述给药组动物和所述对照组动物的任意一种所述自发性行为模式的发生概率的差异，若所述给药组动物和所述对照组动物的任意一种所述自发性行为模式的发生概率的差异小于设定值，则所述待测药物能够正向影响精神疾病，其中，任意一种所述自发性行为模式的发生概率为任意一种所述自发性行为模式的发生时间与行为采集总时间的占比。

在其中一个实施例中，所述对压力应激动物模型施加待测药物的步骤之前，还包括构建所述压力应激动物模型的步骤：采用多种不同的压力应激源分别对所述实验动物进行压力刺激，得到多种对应的所述压力应激动物模型。

在其中一个实施例中，所述对压力应激动物模型施加待测药物，得到给药组动物的步骤包括：对各种所述压力应激动物模型均施加所述待测药物，得到对应的多种所述给药组动物；

所述检测所述给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的步骤包括：检测各组所述给药组动物和所述对照组动物的自发性行为特征；

所述比较所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异，以获得所述待测药物的药效的步骤包括：比较各种所述给药组动物分别和所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异，获得所述待测药物的药效。

在其中一个实施例中，若至少一种所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异小于所述设定条件，则判断所述待测药物能够正向影响所述精神疾病。

在其中一个实施例中，所述对压力应激动物模型施加待测药物的步骤之前，还包括构建所述压力应激动物模型的步骤：

采用压力源对所述实验动物进行压力刺激；

检测压力刺激后的所述实验动物的诱发性行为学特征，所述诱发性行为学特征包括如下行为模式中的至少一种：糖水偏好、社交、悬尾；

比较所述给药组动物和压力刺激后的所述实验动物的所述诱发性行为学特征的差异，若所述给药组动物与压力刺激后的所述实验动物的所述诱发性行为学特征的差异大于预设条件，则压力刺激后的所述实验动物为所述压力应激动物模型。

在其中一个实施例中，所述比较所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异的步骤包括：

对所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征进行降维可视化处理，得到所述给药组动物和所述对照组动物的降维后空间分布；

比较所述给药组动物和所述对照组动物的所述降维后空间分布的差异，获得所述待测药物的药效。

在其中一个实施例中，所述动物为小鼠。

一种精神疾病类药物的药效评价系统，包括：

给药模块，用于对压力应激动物模型施加待测药物得到给药组动物；

检测模块，用于检测所述给药组动物和对照组动物的自发性行为特征，所述对照组动物为未进行压力刺激的实验动物；

评价模块，用于比较所述给药组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异，获得所述待测药物的药效。

一种精神疾病类治疗设备的功效评价方法，包括如下步骤：

采用待评价治疗设备对压力应激动物模型施加治疗操作，得到治疗组动物；

检测所述治疗组动物和对照组动物的自发性行为特征，所述对照组动物为未进行压力刺激的实验动物；

比较所述治疗组动物和所述对照组动物的所述自发性行为特征的差异，获得所述待评价治疗设备对所述精神疾病的治疗功效。

附图说明

图1为一实施方式的精神疾病类药物的药效评价方法的流程示意图；

图2为一实施例的压力应激实验动物模型的造模示意图；

图3为自发性行为特征区分不同压力应激模式的t-随机邻近嵌入降维图；

图4为压力相关自发行为与传统行为检测匹配的t-随机邻近嵌入降维图；

图5为自发行为特征用于压力应激后药效评价的行为比例对比图；

图6为降维可视化自发行为特征用于药效评价的t-随机邻近嵌入降维图；

图7为动物驼背行为特征用于药效评价的发生概率随时间变化图；

图8为动物行为转换的三个实例及总行为转换次数变化。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例及附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。

本研究一实施方式提供一种精神疾病类药物的药效评价方法，能够较为准确地评价精神疾病类药物的药效。其中，精神疾病包括但不限于为抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍等疾病。

具体地，该精神疾病类药物的药效评价方法包括如下步骤S111-S113：

S111、对压力应激动物模型施加待测药物，得到给药组动物。

其中，压力应激动物模型为压力应激小鼠。具体地，实验动物为C57BL6J小鼠。需要说明的是，实验动物不限于为上述指出的小鼠，也可以为其他小鼠。需要说明的是，压力应激动物模型不限于为小鼠，可以为其他实验动物，例如可以为大鼠。

其中，待测药物例如可以为氟西汀。需要说明的是，待测药物不限于为上述指出的药物，也可以为其他精神疾病类药物。

其中，对压力应激动物模型施加待测药物的方式例如为灌注或者腹腔注射。需要说明的是，对压力应激动物模型施加待测药物的方式不限于上述指出的方式，其他能够给动物给药的方式均可。

其中，压力应激动物模型的压力应激源例如可以为：采用实验动物的天敌对实验动物进行压力应激源刺激，还例如可以为：采用社交应激源对实验动物进行压力刺激。需要说明的是，压力应激源不限于为上述指出的来源，也可以为其他压力应激源，例如：如慢性不可预知压力模型，或者对动物使用束缚方法进行压力应激刺激。

在一些实施例中，对压力应激动物模型施加待测药物，得到给药组动物的步骤包括：采用压力源对实验动物进行压力应激刺激，压力应激刺激结束后对实验动物施加待测药物，得到给药组动物。

在另一些实施例中，对压力应激动物模型施加待测药物，得到给药组动物的步骤包括：采用压力源对实验动物进行压力应激刺激，在压力应激刺激的过程中对实验动物施加待测药物，压力应激刺激结束后，得到给药组动物。

S112、检测给药组动物和对照组动物的自发性行为特征，对照组动物为未进行压力刺激的实验动物。

其中，自发性行为特征为无需特定条件诱导、自发表现的行为特征。

在其中一些实施例中，给药组动物和对照组动物均为啮齿类动物，自发性行为特征包括如下行为模式中的至少一种：理毛、抬升、驼背、直立、踱步、转圈、行走、小跑。

其中，实验动物例如可以为小鼠。具体地，实验动物为C57BL6J小鼠。需要说明的是，实验动物不限于为上述指出的小鼠，也可以为其他小鼠。需要说明的是，实验动物不限于为小鼠，还可以为大鼠、猴子等其他实验动物。

S113、比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，获得待测药物的药效。

研究发现，压力相关精神疾病患者在无任务诱发情况下本身存在行为差异，在对抑郁症患者的步态研究中已经发现其具有行走中头部垂直运动减少、肢体动作小、步态速度低的特点。并且，本研究实验发现，压力应激动物模型与对照组动物(即未进行压力刺激的实验动物)在自发性行为特征方面存在较大的差异，分析其原因可能是实验动物受到压力刺激导致的。可见现有的利用自发性行为学进行药效评价的方式缺乏准确性的原因是未考虑动物与人的普适的、能够反应偏向静息状态下的自发行为。本研究的精神疾病类药物的药效评价方法中，通过检测给药组动物和对照组动物的自发性行为特征，比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，能够较为准确地获得待测药物的药效评价，有利于药物药效的临床研究。

在其中一些实施例中，若给药组动物与对照组动物的自发性行为特征的差异小于设定条件，则判断待测药物能够正向影响精神疾病。

正如前面所述，本研究实验发现，压力应激动物模型与对照组动物(即未进行压力刺激的实验动物)在自发性行为特征方面存在较大的差异。若给药组动物与对照组动物的自发性行为特征的差异小于设定条件，则说明待测药物能够正向逆转压力应激动物模型因压力刺激而导致的自发性行为特征的改变。

其中，设定条件为自定义的条件，可根据实际情况进行设置。例如观察或者检测给药组动物的自发性行为特征与对照组动物的自发性行为特征相似或基本相同，也说明待测药物能够正向影响精神疾病。具体地，可根据统计检验其差异性判断相似度。

需要说明的是，动物表现的自发性行为特征为包括多个行为模式时，给药组动物与对照组动物的任意一个行为模式的自发性行为特征的差异小于设定条件，则说明待测药物能够正向逆转压力应激动物模型因压力刺激而导致的自发性行为特征的改变。

在其中一些实施例中，自发性行为特征包括如下行为模式中的一种：理毛、抬升、驼背、直立、踱步、转圈、行走、小跑，比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，获得待测药物的药效的步骤包括：计算并比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征随行为采集时间变化的发生概率，若给药组动物和对照组动物的自发性行为特征随行为采集时间变化的发生概率的差值小于设定值，则待测药物能够正向影响精神疾病。其中，设定值为自定义值，可根据实际情况进行设置。具体地，可根据统计检验其差异性判断相似度。

具体地，如实施例1中图7所示，以驼背行为的发生为例，从测试最开始到测试第15分钟，三组动物驼背行为均逐渐升高，压力造模组第15分钟的驼背行为发生概率为0.18，可理解为100只动物在第15分钟时有18只出现驼背行为，而与压力造模组相比，对照组和压力造模+给药组趋势接近，均为0.1，可理解为100只动物在第15分钟时有10只出现驼背行为。由此可见，压力造模组驼背行为的发生概率更大，可基于此特征对压力造模组和对照组进行区分，而对药效的判断可基于观测压力造模+给药组的驼背发生概率更接近对照组还是更接近压力造模组。例如，药物A与药物B的筛选过程中，如果药物A的驼背发生概率为0.12，而药物B的驼背发生概率为0.17，相比于药物B，药物A处理后更接近对照组，因此药物A的药效更好。

在其中一些实施例中，自发性行为特征包括如下行为模式中的至少两种：理毛、抬升、驼背、直立、踱步、转圈、行走、小跑，比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，获得待测药物的药效的步骤包括：计算并比较给药组动物和对照组动物的各种自发性行为特征之间发生转换的总次数，若给药组动物和对照组动物的各种自发性行为特征之间发生转换的总次数的差值小于设定值，则待测药物能够正向影响精神疾病。其中，设定值为自定义值，可根据实际情况进行设置。具体地，可根据统计检验其差异性判断相似度。

具体地，如实施例1的图8所示，第一个图为总行为转换次数的差异，即在本实例中鉴定的11种自发行为之间发生转换的总次数，压力应激组(844.4±8.54)与对照组(963.35±20.92)相比出现总转换次数的显著下降，而给予氟西汀药物后，能够显著逆转这种下降(936.1±22.59)，表现为压力应激+给药组不表现出与对照组的显著差异。本实例中鉴定了11种自发行为，11种自发行为之间几乎均可以发生相互转换，以抬升转换为驼背、行走转换为踱步、行走转换为小跑三种状态转换为例，压力造模后与对照组相比均表现出转换次数的显著改变，而给药氟西汀后逆转了这种改变。

在其中一些实施例中，自发性行为特征为驼背行为模式，S113的步骤包括：计算并比较给药组动物和对照组动物的驼背行为模式发生概率的差异，若给药组动物和对照组动物的驼背行为模式发生概率的差异小于设定值，则待测药物能够正向影响精神疾病，其中，驼背行为模式发生概率为驼背行为模式的发生时间与行为采集总时间的占比。

其中，行为采集总时间即整个采集动物行为的时间。需要说明的是，采集过程中可能有一段时间发生某种自发性行为，也可能一段时间未有任何自发性行为等。

其中，设定值例如可以为驼背行为模式发生概率的平均值的N倍标准差。其中，N例如可以为1。需要说明的是，设定值为自定义值，可根据实际情况进行设置。

在其中一些实施例中，自发性行为特征包括如下行为模式中的至少两种：理毛、抬升、驼背、直立、踱步、转圈、行走、小跑，比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，获得待测药物的药效的步骤包括：

计算并比较给药组动物和对照组动物的任意一种自发性行为模式的发生概率的差异，若给药组动物和对照组动物的任意一种自发性行为模式的发生概率的差异小于设定值，则待测药物能够正向影响精神疾病，其中，任意一种自发性行为模式的发生概率为任意一种自发性行为模式的发生时间与行为采集总时间的占比。

其中，行为采集总时间即整个采集动物行为的时间。需要说明的是，采集过程中可能有一段时间发生某种自发性行为，也可能一段时间未有任何自发性行为等。

其中，设定值例如可以为驼背行为模式发生概率的平均值的N倍标准差。其中，N例如可以为1。需要说明的是，设定值为自定义值，可根据实际情况进行设置。

在其中一些实施例中，对压力应激动物模型施加待测药物的步骤之前，还包括构建压力应激动物模型的步骤：采用多种不同的压力应激源分别对实验动物进行压力刺激，得到多种对应的压力应激动物模型。

其中，压力应激动物模型的压力应激源例如可以为：采用实验动物的天敌对实验动物进行压力应激源刺激，还例如可以为：采用社交应激源对实验动物进行压力刺激。需要说明的是，压力应激源不限于为上述指出的来源，也可以为其他压力应激源，例如：如慢性不可预知压力模型，或者对动物使用束缚方法进行压力应激刺激。

在一个具体示例中，压力应激源有两种：压力应激源1为使用大鼠作为小鼠天敌进行为期12天压力应激源刺激，压力应激源2为使用CD1品系小鼠作为社交应激源对小鼠进行为期10天压力刺激。

在其中一些实施例中，多种压力应激动物模型时，精神疾病类药物的药效评价方法包括如下步骤S121-S123：

S121、对各种压力应激动物模型均施加待测药物，得到对应的多种给药组动物。

S122、检测各组给药组动物和对照组动物的自发性行为特征。

S123、比较各种给药组动物分别和对照组动物的自发性行为特征的差异，获得待测药物的药效。

其中，若至少一种给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异小于设定条件，则判断待测药物能够正向影响精神疾病。

通过采用多种压力应激动物模型进行精神疾病类药物的药效评价，能够评价药物对疾病的多种表型的药效，以避免采用传动行为学特征(即诱发性行为学特征)只能针对药物对单一疾病表型的药效评价的问题。

在其中一些实施例中，对压力应激动物模型施加待测药物的步骤之前，还包括构建压力应激动物模型的步骤S131-S133：

S131、采用压力源对实验动物进行压力刺激。

其中，压力源详见上文其他实施例中，此处不再赘述。

S132、检测压力刺激后的实验动物的诱发性行为学特征，诱发性行为学特征包括如下行为模式中的至少一种：糖水偏好、社交、悬尾。

其中，诱发性行为学特征为需要特定条件诱发才会表现出的行为特征。

S133、比较给药组动物和压力刺激后的实验动物的诱发性行为学特征的差异，若给药组动物与压力刺激后的实验动物的诱发性行为学特征的差异大于预设条件，则压力刺激后的实验动物为压力应激动物模型。

通过比较给药组动物和压力刺激后的实验动物的诱发性行为学特征的差异，能够验证压力应激动物模型是否造模成功。

其中，预设条件为自定义的条件，可根据实际情况进行设置。例如：预设条件为在糖水偏好测试中，小鼠饮用糖水量不低于总饮水量的80％；在社交偏好测试中，小鼠的社交比率(即放入陌生鼠后在社交区域呆的时间/放入陌生鼠前在社交区域呆的时间)不小于1；在悬尾测试中，小鼠在5分钟测试中的不挣扎时间不超过140秒。如不符合以上条件，可认为在对应的诱发行为测试中表现出造模成功。注意：由于动物实验本身存在批次差异，这一自定义条件根据每批对照组的情况进行调节，阈值可认为为对照组测试值的一倍标准差，或根据实际情况进行调节。

在其中一些实施例中，在压力应激刺激结束后，特征动物进行三种诱导性行为学(糖水偏好，社交，悬尾)及自发性行为学特征的检测。之后对行为特征进行鉴定，通过t-随机邻近嵌入等降维方法对多种自发性行为模块的比例及行为转换模式特征进行降维可视化，使用ROC预测曲线对诱导性行为学是否成模进行判定，将压力造模模型鼠按传统行为学检测结果分为悬尾，糖水，社交等不同的亚型，并与自发行为学进行对应，并观测不同亚型的聚类特征。此实施例结合自发行为与诱发行为，基于自发行为特征能够与诱发行为进行较好对应，可用于能够使用自发行为对诱发行为是否成模进行预测，减少行为学工作量。

其中，对行为特征进行鉴定的方式例如可以为：可通过人工识别将动物自发行为定义为不同类型(如小跑，转弯等)，或者通过无监督聚类方法进行行为分组，分组后进行人为判定特定的聚类属于何种行为等。

在其中一些实施例中，比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异的步骤包括S141-S142：

S141、对给药组动物和对照组动物的自发性行为特征进行降维可视化处理，得到给药组动物和对照组动物的降维后空间分布。

其中，降维可视化的方式例如可以为t-随机邻近嵌入。具体地，通过t-随机邻近嵌入等降维方法对多种自发行为模块的比例及行为转换模式特征进行降维可视化。

其中，行为转换模式是指不同自发性行为特征之件的转换，例如：小鼠先理毛5秒钟，后站立3秒钟，从理毛到站立的转换就是一种行为转换模式。对照组和造模组(即未给药的压力应激动物模型)的各种行为占比不同，也就意味着他们的行为转换的频率或者转换的方向(比如从理毛转换为站立和理毛转换为小跑是不同的转换方向)不同。

需要说明的是，降维可视化的方式不限于上述指出的方式，也可以为其他降维可视化的方式。

S142、比较给药组动物和对照组动物的降维后空间分布的差异，获得待测药物的药效。

本研究实验发现，压力应激动物模型与对照组动物(即未进行压力刺激的实验动物)的降维后空间分布存在较大的差异。若给药组动物与对照组动物的降维后空间分布的差异小于设定条件，则说明待测药物能够正向逆转压力应激动物模型因压力刺激而导致的行为特征的改变。

其中，设定条件为自定义的条件，可根据实际情况进行设置。例如：设定条件为降维后对照组与压力应激组空间分布不同，但给药后对应数据点落在对照组空间分布范围内。

在其中一些实施例中，压力应激动物模型的造模箱体如图2所示，为40cm*40cm*40cm箱体，箱体用透明亚克力板隔开，可同时对两只动物进行造模。

本研究的精神疾病类药物的药效评价方法中，通过检测给药组动物和对照组动物的自发性行为特征，比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，能够较为准确地获得待测药物的药效评价，有利于药物药效的临床研究。

进一步地，本研究通过采用多种压力应激动物模型进行精神疾病类药物的药效评价，能够评价药物对疾病的多种表型的药效，以避免采用传动行为学特征(即诱发性行为学特征)只能针对药物对单一疾病表型的药效评价的问题。

本研究利用不同应激源进行动物压力模型建立，并给予测试药物进行干预治疗，综合利用传统行为学评价结合动物自发行为学评价，构建了一套适用于压力应激相关精神疾病的药物开发筛选辅助评价系统。此系统可区分不同应激源、不同的疾病表型并对药物干预效果进行可视化的评价。本发明是一种联合传统行为学与精细行为学的“行为表型全面评价系统”，用于药物筛选。适用于精准医疗，可较好区分压力应激相关精神疾病的不同亚型。

本研究的精神疾病类药物的药效评价方法，联合传统行为学与精细行为学，能够用于药物筛选，适用于精准医疗，可较好区分压力应激相关精神疾病的不同亚型，能够对不同的疾病表型及药物干预效果进行可视化，本研究还发现压力应激动物模型自发行为的特定模式组合，包含理毛、抬升、驼背、直立、踱步、转圈、行走、小跑。此特定行为模式组合的发生比例，随行为采集时间发生概率，不同行为之间转换特征及小鼠三维躯体活动特征可应用于压力应激相关精神疾病的药效评价及筛选。其中，对照组的比例为基线，即正常动物的行为占比水平。而疾病动物表现出异常的行为比例，表现出来就比如驼背的升高，或者小跑的下降。而药物能够逆转这种异常，让行为比例恢复或者趋进对照组，即认为药物有一定效果。

其中，三维躯体活动特征可应用于压力应激相关精神疾病的药效评价及筛选具体例如为：三维特征是通过Deeplabcut提取动物的骨架特征后(即动物的整个身体的各个位置随时间变化的坐标)，可通过分析动物的骨架特征是不是有区别，比如造模鼠和正常鼠相比，它的头的位置更低，更喜欢低头的动作，这就是三维特征，可三维特征的正向逆转来判断药物具有正向药效。

本研究一实施方式还一种精神疾病类药物的药效评价系统，包括：

给药模块，用于对压力应激动物模型施加待测药物得到给药组动物；

检测模块，用于检测给药组动物和对照组动物的自发性行为特征，对照组动物为未进行压力刺激的实验动物；

评价模块，用于比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，获得待测药物的药效。

其中，给药模块例如可以为喂药器、注射器等。

其中，检测模块例如可以为动物行为学采集装置。

其中，评价模块能够对自发性行为特征进行处理和分析，并输出待测药物的药效评价结果。具体地，进行处理和分析包括但不限于降维可视化、聚类分析、差异化分析等。

上述精神疾病类药物的药效评价系统中，通过检测给药组动物和对照组动物的自发性行为特征，比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，能够较为准确地获得待测药物的药效评价，有利于药物药效的临床研究。

本研究一实施方式还提供一种精神疾病类治疗设备的功效评价方法，能够较为准确地评价精神疾病类治疗设备的功效。其中，精神疾病类治疗设备包括但不限于为新药筛选，医疗仪器疗效鉴定。

具体地，该精神疾病类治疗设备的功效评价方法包括如下步骤S211-S213：

S211、采用待评价治疗设备对压力应激动物模型施加治疗操作，得到治疗组动物。

S212、检测治疗组动物和对照组动物的自发性行为特征，对照组动物为未进行压力刺激的实验动物。

S213、比较治疗组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，获得待评价治疗设备对精神疾病的治疗功效。

需要说明的是，精神疾病类治疗设备的功效评价方法与上述精神疾病类药物的药效评价方法的步骤大致相同，不同之处在于，将药效评价方法中的给药组动物替换为治疗组动物，其他具体描述详见上文，此处不在赘述。

本研究的精神疾病类治疗设备的功效评价方法中，通过检测治疗组动物和对照组动物的自发性行为特征，比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，能够较为准确地获得待评价治疗设备的功效评价，有利于精神疾病类治疗设备的治疗效果的临床研究。

以下为具体实施例部分。

实施例中采用试剂和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者试剂盒生产厂家推荐的方法实现。实施例中所使用的试剂均为市售。

实施例1

本实施例的实验流程如图1所示，候选药物为氟西汀。具体实验过程如下：

给予动物压力刺激以实现对动物的压力应激造模，以建立压力应激相关动物疾病模型，其中动物压力应激造模箱体如图2所示。数据采集选择两种压力应激源进行刺激，压力应激源1为使用大鼠作为小鼠(为C57BL6J小鼠)天敌进行为期12天压力应激源刺激，压力应激源2为使用CD1品系小鼠作为社交应激源对小鼠(为C57BL6J小鼠)进行为期10天压力刺激。压力应激造模同样可使用其他压力应激源，如慢性不可预知压力模型，或者对动物使用束缚方法进行压力应激刺激。在压力应激期间或压力应激后给予被造模动物候选药物，并同时设置对照组未给予候选药物。在压力应激刺激结束后，对动物进行三种传统方式行为学(糖水偏好，社交，悬尾)及三维空间自发行为的行为检测。之后对行为特征进行鉴定，通过t-随机邻近嵌入等降维方法对多种自发行为模块的比例及行为转换模式特征进行降维可视化，使用ROC预测曲线对传统行为学是否成模进行判定，将压力造模模型鼠按传统行为学检测结果分为悬尾，糖水，社交等不同的亚型，并与自发行为学进行对应，并观测不同亚型的聚类特征。比较对照组(即未进行压力应激并未给予候选药物组)、压力应激组(即进行压力应激但未给予候选药物组)及给药组(即进行压力应激并给予候选药物组)的行为特征并可视化其空间分布，观测给药组行为特征与另外组别的异同，如给药组行为特征模式与对照组相似，可判断候选药物能够影响压力应激行为表型。实验结果详见图3至图7。图5中纵坐标表示对应行为发生占比，如0.1为此行为发生的时间占所有行为的10％。图7的横坐标的时间表示自发行为采集的时间，从开始到结束，共15分钟。

如图3所示，根据动物自发行为特征降维可视化后发现，不同压力应激源下，自发行为特征有所区别，表现为降维后空间分布的不同。

如图4所示，按传统行为学检测结果划分的不同亚型在可视化空间中空间分布不同，表现出较好的聚类效果。

如图5所示，比较对照组(即未进行压力应激并未给予候选药物组)、压力应激组(即进行压力应激但未给予候选药物组)及给药组(即进行压力应激并给予候选药物组)的行为特征模式，发现在驼背(前肢离地，弯背)、直立、转圈及小跑的行为特征中，压力应激组与对照组行为发生比例有显著差别，给予氟西汀药物后，可以逆转压力应激造成的行为特征改变。

以驼背为例说明对药效的评判方法，对照组的驼背比例为0.092±0.009，压力应激组为0.131±0.016，压力应激+给氟西汀药物组为0.062±0.012。可以发现与对照组相比，压力应激组的比例上升明显，而给药后比例更接近于对照组，可以说明药物有效。由于生物实验的批次差异性，无法设定统一的设定条件以对药效进行评价，但基本准则为：对于压力造模后出现比例变化的某种行为，如在给药后其比例相对于压力造模组向对照组偏移，则可认为药物起效。在具体的药物筛选中往往需要对多种候选药物的药效进行评价，例如候选药物A与候选药物B进行比较，假设同批次对照组的驼背行为比例为0.1±0.01(平均值±标准差)，压力造模后为0.15±0.01，而药物A处理后为0.11±0.01，药物B处理后为0.13±0.01，相比而言药物A处理后更趋近正常对照组行为，可认为药物A在对驼背行为的改变方面效果比B要好。

如图6所示，使用t-随机邻近嵌入降维方法对多种动物自发行为特征进行可视化，发现给药组能够很好逆转压力应激造成的行为特征改变。

如图7所示，在驼背行为模式中不同组别随行为采集时间的发生概率具有显著差异，压力应激组驼背行为逐渐增多，而对照组增长趋势逐渐减缓，且行为发生概率低于压力应激组，给予氟西汀药物后，动物行为发生趋势与对照组较近似，提示药物能够逆转压力应激造成的行为特征改变。

如图8所示，第一个图为总行为转换次数的差异，即在本实例中鉴定的11种自发行为之间发生转换的总次数，压力应激组(844.4±8.54)与对照组(963.35±20.92)相比出现总转换次数的显著下降，而给予氟西汀药物后，能够显著逆转这种下降(936.1±22.59)，表现为压力应激+给药组不表现出与对照组的显著差异。本实例中鉴定了11种自发行为，11种自发行为之间几乎均可以发生相互转换，以抬升转换为驼背、行走转换为踱步、行走转换为小跑三种状态转换为例，压力造模后与对照组相比均表现出转换次数的显著改变，而给药氟西汀后逆转了这种改变。

本实施例利用氟西汀作为测试药物，发现能够实现对压力应激相关精神疾病药物的药效评价，实验分析结果可靠，系统误差小，实验效率高。

综上所述，本研究的精神疾病类药物的药效评价方法中，通过检测给药组动物和对照组动物的自发性行为特征，比较给药组动物和对照组动物的自发性行为特征的差异，能够较为准确地获得待测药物的药效评价，有利于药物药效的临床研究。本研究通过采用多种压力应激动物模型进行精神疾病类药物的药效评价，能够评价药物对疾病的多种表型的药效，以避免采用传动行为学特征(即诱发性行为学特征)只能针对药物对单一疾病表型的药效评价的问题。本研究的精神疾病类药物的药效评价方法能够用于药物筛选，适用于精准医疗，可较好区分压力应激相关精神疾病的不同亚型，能够对不同的疾病表型及药物干预效果进行可视化，本研究还发现压力应激动物模型自发行为的特定模式组合，包含理毛、抬升、驼背、直立、踱步、转圈、行走、小跑。此特定行为模式组合的发生比例，随行为采集时间发生概率，不同行为之间转换特征及小鼠三维躯体活动特征可应用于压力应激相关精神疾病的药效评价及筛选。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。