一种RBP4作为心血管代谢危险因素标志物的应用

摘要

本发明涉及一种RBP4作为心血管代谢危险因素标志物的应用，本研究发现RBP4水平与心血管代谢关联的性别差异，提示疾病病理生理学中性别差异具有重要作用。在将RBP4作为代谢危险因素时需考虑性别差异的影响。

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，特别涉及一种RBP4作为心血管代谢危险因素标志物的应用。

背景技术

视黄醇结合蛋白4(Retinol-binding Protein-4,RBP4)是脂质运载蛋白家族的成员，分子量大小为21kDa，编码基因位于10号染色体(10q23-q24)。RBP4具有称为“脂质运载蛋白折叠”的三级结构，该结构使RBP4蛋白易于与视黄醇、脂质等小疏水分子结合。RBP4是目前已知唯一的将视黄醇(维生素A)从肝脏转运到靶器官和靶组织的特定转运蛋白，因此可调节血液中视黄醇的水平。部分人类RBP4基因位点突变可造成血液中视黄醇水平异常，进而引起夜盲、视网膜营养不良、虹膜等视力相关问题。循环中视黄醇-RBP4复合体与甲状腺素运载蛋白(transthyretin,TTR)结合，以减少小分子量的RBP4从肾脏排出。携带有视黄醇的RBP4到达靶组织后与细胞膜STRA6(stimulated by retinoic acid 6)受体结合5，视黄醇流入细胞，进一步调控细胞活动。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种RBP4作为心血管代谢危险因素标志物的应用。

本发明的一种RBP4作为心血管代谢危险因素标志物的应用。

所述心血管代谢危险因素为BMI、腰围、空腹血糖、OGTT 2小时血糖、甘油三酯、总胆固醇、收缩压、舒张压、eGFR水平中的一种或几种。

本发明的一种检测血清中RBP4水平的产品在制备检测心血管代谢危险因素产品中的应用。

所述RBP4水平与心血管代谢危险因素MI、腰围、空腹血糖、OGTT 2小时血糖、甘油三酯、总胆固醇、收缩压、舒张压为正相关；RBP4水平与eGFR水平负相关。

本发明提供一种检测血清中RBP4水平的产品在制备检测女性心血管代谢危险因素收缩压和OGTT 2小时血糖产品中的应用。

本发明中表明基线RBP4水平是BMI、腰围、空腹血糖、OGTT 2h血糖、甘油三酯、总胆固醇、收缩压、舒张压、eGFR的独立危险因素。RBP4水平与心血管代谢参数的关系因性别而异，在女性中基线血清RBP4与OGTT 2h血糖、收缩压显著相关，而在男性中这种相关性消失。

本研究发现RBP4水平与心血管代谢关联的性别差异，提示疾病病理生理学中性别差异具有重要作用。在将RBP4作为代谢危险因素时需考虑性别差异的影响。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

研究人群：

在2005年，所有40岁以上的上海友谊社区常住居民发出参与研究的邀请，共有9219位居民参与了第一阶段的调查。在第一阶段的调查中，对参与者进行了问卷调查(生活方式、疾病史、用药史)，体格测量指数测量，空腹毛糖检测。排除掉973位既往有糖尿病的参与者后，将剩下的参与者依据空腹毛糖水平分为三组：(1)≥7.0mmol/l；(2)5.6–6.9mmol/l；(3)＜5.6mmol/l。以1:1.2:1.44的比例从三组中随机选择性别和年龄匹配的参与者2297人(≥7.0mmol/l 491人；5.6–6.9mmol/l 594人；＜5.6mmol/l 750人)，邀请其进入第二阶段的调查。选择比例的确定基于血糖水平更低的居民完成第二阶段调查的概率相对更低。最终有1835人参加了第二阶段的调查，在这一阶段参与者需要完成口服葡萄糖耐量试验(oral glucose test,OGTT)，我们采集了参与者空腹血样和OGTT试验2小时血样。在2008年和2011年，分别对参与者进行了1次随访调查。在随访调查中，参与者再次进行了问卷调查(生活方式、疾病史、用药史)，体格测量指数测量，OGTT试验，空腹和OGTT试验2小时血样采集。本研究以基线无糖尿病且完成两次随访的人群为研究对象。基线无糖尿病参与者1256人，347人未参加第一次随访，另有12人血样缺失。参加第一次随访并且完成血样采集的918人中，89人未参加第二次随访，且有45人血样缺失。最终784位基线无糖尿病且完成两次随访的参与者纳入分析。

研究方法:

研究队列：基线和两次随访，代谢指标重复测量，具有长期跟踪随访优势；

统计模型：广义估计方程(GEE),解决纵向数据相关性问题，充分利用，每次测量结果，减少信息损失。

研究方法：运用Z-Score标准化分析比较心血管代谢危险因素与RBP4相关性大小。

研究结果：

表1：GEE模型中log10-RBP4与心血管代谢危险因素相关性分析(β,95％CI)

注：在广义估计方程(GEE)模型中，暴露因素是基线血清RBP4水平，因变量是3年和6年随访调查时重复评估水平。模型1中，校正了年龄和性别。模型2中，在模型1的基础上进一步校正BMI、吸烟状况(是/否)、饮酒状况(是/否)，肥胖相关因变量未对BMI进行校正。对于糖代谢相关因变量，模型3在模型2的基础上进一步校正降糖药物的使用(是/否)；对于脂代谢相关因变量，模型3在模型2的基础上进一步校正降脂药物的使用(是/否)；对于血压相关因变量，模型3在模型2的基础上进一步校正降压药物的使用(是/否)；对于因变量eGFR，模型3在模型2的基础上进一步校正高血压(有/无)和糖尿病(有/无)。

由表1可知基线血清RBP4水平与3年和6年随访时重复测量的BMI、腰围、空腹血糖、OGTT 2小时血糖显著正相关；与空腹胰岛素、HOMA-IR，HOMA-β不相关。

基线RBP4水平与3年和6年随访时重复测量的甘油三酯、总胆固醇、收缩压、舒张压正相关，与eGFR负相关。

表2：log10-RBP4与心血管代谢危险因素相关性(β,95％CI)性别分层分析

注：在广义估计方程(GEE)模型中，暴露因素是基线血清RBP4水平，因变量是3年和6年随访调查时重复评估水平。对于肥胖相关因变量，只校正年龄、性别(男/女)、吸烟状况(是/否)、饮酒状况(是/否)；对于糖代谢相关因变量，进一步校正BMI、降糖药物的使用(是/否)；对于脂代谢相关因变量，进一步校正BMI、降脂药物的使用(是/否)；对于血压相关因变量，进一步校正BMI、降压药物的使用(是/否)；对于因变量eGFR，进一步校正BMI、高血压(有/无)和糖尿病(有/无)。交互作用分析时将log10(RBP4)×性别加入模型。

由表2可知RBP4与收缩压和OGTT 2小时血糖的相关性存在显著性别差异，在女性中基线血清RBP4与OGTT 2h血糖、收缩压显著相关，而在男性中这种相关性消失。