一种泛癌种恶性肿瘤骨转移发病风险预测方法及系统

摘要

本发明公开了一种泛癌种恶性肿瘤骨转移发病风险预测方法及系统，该方法包括：对有骨转移风险的癌种按照骨转移患病率进行分类；把癌种分类结果作为风险因素之一构建预测模型；获取被预测样本与风险因素对应的临床特征，利用预测模型进行骨转移风险的预测。本发明拟首先构建一种骨转移患病率为基础的癌症分类系统，并基于癌症患者癌症种类、年龄、性别、保险情况、肿瘤组织学分期、TNM分期和肝、肺、脑转移情况，提供一种泛癌种的骨转移发病风险预测模型，判定肿瘤患者当前骨转移概率，对全癌种恶性肿瘤患者骨转移发病概率进行精准预测，便于使用、预测准确性高。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于对泛癌种恶性肿瘤骨转移发病风险进行预测的方法和系统。

背景技术

骨转移(BM)是晚期癌症患者最常见的转移部位之一，也是恶性肿瘤的主要死因。尽管在过去的几十年里，肿瘤的治疗方法有了显著的发展，但对于 BM患者仍然缺乏可治愈的、标准的治疗方案。因此，早期预测骨转移发病风险至关重要。

既往研究基于有限的研究样本量开展单个癌种的骨转移发病风险预测模型进行研究，比如乳腺癌骨转移发病风险预测模型、前列腺癌股转移预测模型和肺癌骨转移风险预测模型等。但是由于恶性肿瘤的种类繁多，使得临床应用复杂且预测效果不佳。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种泛癌种恶性肿瘤骨转移发病风险预测方法，通过一个预测模型可对多种有骨转移风险的癌种进行风险预测。

为解决以上技术问题，本发明的技术方案为采用一种泛癌种恶性肿瘤骨转移发病风险预测方法，包括：

对有骨转移风险的癌种按照骨转移患病率进行分类；

把癌种分类结果作为风险因素之一构建预测模型；

获取被预测样本与风险因素对应的临床特征，利用预测模型进行骨转移风险的预测。

作为一种改进，所述对有骨转移风险的恶性肿瘤按照骨转移患病率进行分类的方法包括：

计算每个有骨转移风险的癌种的骨转移患病率；

对所有所述癌种进行聚类，生成分类树状图，将癌种分为不同亚类。

作为一种进一步的改进，将癌种分为不同亚类后，对每个亚类的癌种进行合并，获得每个亚类癌种的合并患病率和可信区间。

作为另一种更进一步的改进，将有骨转移风险的癌种按照骨转移患病率分成三个亚类，包括：

A类型，合并患病率17.7％，95％CI：17.5％-17.8％；

B类型，合并患病率5.0％，95％CI：4.5％-5.6％；

C类型，合并患病率1.2％；95％CI：1.1％-1.4％。

作为一种改进，所述A类型癌种包括肺和支气管癌；

所述B类型癌种包括骨骼及关节癌、乳腺癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤、肾脏及肾盂癌、白血病、肝及肝内胆管癌、间皮瘤、骨髓瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、鼻癌、鼻腔及中耳癌、胰腺癌、前列腺癌、腹膜后腔癌、软组织包括心脏癌、胃癌、气管纵隔等呼吸器官软组织癌、输尿管癌；

所述C类型癌种包括结直肠癌、脑癌、宫颈癌、子宫癌、颅神经及其他神经系统癌、眼及眼眶癌、口底癌、胆囊癌、牙龈及其他口腔癌、下咽癌、卡波西肉瘤、喉癌、唇癌、皮肤黑色素瘤、口咽癌、卵巢癌、阴茎癌、腹膜癌、网膜及肠系膜、胸膜癌、唾液腺，小肠癌，睾丸癌，甲状腺癌，舌癌，扁桃体癌，膀胱癌，阴道癌，外阴癌。

作为一种改进，于把恶性肿瘤分类结果作为风险因素之一构建预测模型的方法包括：

计算包括癌种分类结果在内的所有风险因素与骨转移发病风险之间的关联性；

计算包括癌种分类结果在内的所有风险因素与骨转移发病风险之间的显著性；

将关联性、显著性符合要求的风险因素纳入预测模型，并通过关联性确定风险因素的权重。

作为一种改进，所述预测模型为多因素logistic回归分析模型。

作为一种改进，构建预测模型后对模型的预测准确性进行评价，若结果不符合预期则对风险因素的种类和权重进行调整；所述预测准确性评价包括校准能力评价、区分能力评价、临床适用性评价。

作为一种优选，通过网页端获取被测样本的临床特征。

本发明还提供一种泛癌种恶性肿瘤骨转移发病风险预测模型，包括：

临床特征获取模块，用于获取被测样本的临床特征；所述临床特征与骨转移发病风险相关的风险因素相对应；

风险预测模块，用于通过被测样本的临床特征对其骨转移风险进行预测；所述风险预测模块对若干与骨转移发病风险相关的风险因素进行分析从而产生骨转移风险预测结果，所述风险因素包括有骨转移风险的癌种按照骨转移患病率进行分类的结果；

所述风险预测模块具体包括：

癌种分类模块，用于对有骨转移风险的癌种按照骨转移患病率进行分类；

预测模型构建模块，用于把癌种分类结果作为风险因素之一构建预测模型；

所述癌种分类模块具体包括：

骨转移患病率计算模块，用于计算每个有骨转移风险的癌种的骨转移患病率；

癌种聚类模块，用于对所有所述癌种进行聚类，生成分类树状图，将癌种分为不同亚类。

本发明的有益之处在于：

(1)与以往模型相比，本专利首先建立了一种基于骨转移患病率的肿瘤分类系统，将所有的纳入研究的50种常见恶性肿瘤分为三种类型，即亚型A、亚型B和亚型C。该分类系统对于恶性肿瘤的分类管理和骨转移筛查指南至关重要，既往无相关研究报道。

(2)该研究采用大样本数据，建立了一个泛癌种的骨转移预测模型，可以对所有类型恶性肿瘤的骨转移发病风险进行预测，不受到性肿瘤类型的限制，比以往针对单个癌种骨转移预测模型应用更加普遍，临床适用性较高。

(3)该骨转移发病风险预测模型，操作便捷，准确性较高。根据内部和外部验证，该预测模型对恶性肿瘤骨转移预测ROC曲线下面积超过85％，准确性高于以往研究，对于个体化骨转移高危人群风险识别和筛查指导至关重要。

附图说明

图1为本发明的流程图。

图2为风险因素OR值和P值的计算图表。

图3为建模队列和验证队列的风险因素分布差异图表。

图4A为风险预测模型在建模队列中标定能力评价结果。

图4B为风险预测模型在验证队列中标定能力评价结果。

图5为预测模型在建模队列和验证队列中预测受试者工作曲线下面积。

图6为评估临床适用性的决策曲线分析。

图7为本发明的结构原理图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。

骨是常见的恶性肿瘤转移器官，既往研究开展了多项针对特定癌种骨转移的发病风险预测模型，但是由于恶性肿瘤的种类繁多，使得临床应用复杂且预测效果不佳。

为了简化预测模型，本发明提供一种泛癌种恶性肿瘤骨转移发病风险预测方法，可针对多种癌症骨转移发病率进行准确预测，其具体方法包括：

S1对有骨转移风险的癌种按照骨转移患病率进行分类；

S2把癌种分类结果作为风险因素之一构建预测模型；

S3构建预测模型后对模型的预测准确性进行评价，若结果不符合预期则对风险因素的种类和权重进行调整；所述预测准确性评价包括校准能力评价、区分能力评价、临床适用性评价；

S4获取被预测样本与风险因素对应的临床特征，利用预测模型进行骨转移风险的预测。

步骤S1为进行泛癌种恶性肿瘤骨转移发病风险预测的关键，基于步骤 S1，本发明通过对多种有骨转移风险的癌种按照骨转移发病率进行分类，把癌种的分类结果作为风险预测的因素之一，然后结合其他风险因素建立骨转移风险预测模型，然后将预测样本的临床特征输入风险预测模型中进行预测。

步骤S1具体包括：

S11计算每个有骨转移风险的癌种的骨转移患病率；本实施例中基于美国监测、流行病学和最终结果队列SEER(Surveillance,Epidemiology,and End Results)中2010-2016年诊断的50个癌种2,438,680名癌症患者，分别计算每个癌种的骨转移患病率，建立全人群及男性、女性骨转移患病率分布癌谱。骨转移患病率的计算方法是该数据库中骨转移患者人数除以该癌种患者总人数。

S12对所有所述癌种进行聚类，生成分类树状图，将癌种分为不同亚类。本实施例中利用聚类分析法对癌种进行分类并生成树状图，采用平方 Euclidean距离方法对组间连接进行区间测量。

S13采用Meta分析方法对每个亚类的癌种进行合并，获得每个亚类癌种的合并患病率和可信区间。此步骤对步骤S12中分类之间患病率进行差异分析，证明分类之间确实存在差异，验证了分类的科学性。

按照上述方法，有骨转移风险的癌种被分为三个亚类：

A类型，合并患病率17.7％，95％CI(可信区间)：17.5％-17.8％；包括肺和支气管癌。

B类型，合并患病率5.0％，95％CI(可信区间)：4.5％-5.6％；包括骨骼及关节癌、乳腺癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤、肾脏及肾盂癌、白血病、肝及肝内胆管癌、间皮瘤、骨髓瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、鼻癌、鼻腔及中耳癌、胰腺癌、前列腺癌、腹膜后腔癌、软组织包括心脏癌、胃癌、气管纵隔等呼吸器官软组织癌、输尿管癌。

C类型，合并患病率1.2％；95％CI(可信区间)：1.1％-1.4％，直肠癌、脑癌、宫颈癌、子宫癌、颅神经及其他神经系统癌、眼及眼眶癌、口底癌、胆囊癌、牙龈及其他口腔癌、下咽癌、卡波西肉瘤、喉癌、唇癌、皮肤黑色素瘤、口咽癌、卵巢癌、阴茎癌、腹膜癌、网膜及肠系膜、胸膜癌、唾液腺，小肠癌，睾丸癌，甲状腺癌，舌癌，扁桃体癌，膀胱癌，阴道癌，外阴癌。

步骤2的目的在于构建风险预测模型。本实施例中采用的是多因素 logistic回归分析模型。风险预测模型需要对多个风险因素进行筛选，其筛选方法是利用风险因素与结果(骨转移)之间的关联性和显著性来决定的。步骤2具体包括：

S21计算包括癌种分类结果在内的所有风险因素与骨转移发病风险之间的关联性；关联性即OR值，也叫比值比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。OR值>1，代表风险因素与骨转移发病风险正相关，即风险因素；OR值<1，代表风险因素与骨转移发病风险负相关，即保护因素；OR值＝1，代表风险因素与骨转移发病风险无显著关联。

S22计算包括癌种分类结果在内的所有风险因素与骨转移发病风险之间的显著性；P值代表风险因素是否达到了显著水平。P<0.05认为风险因素达到显著水平，P>0.05，代表风险因素未达到显著水平。

S23将关联性、显著性符合要求的风险因素纳入预测模型，并通过关联性确定风险因素的权重。本实施例中，将OR值>1或者<1且P<0.05的风险因素纳入预测模型。风险因素的权重与关联性相关，关联性大，权重越高。

本发明中，风险因素除了步骤1中的癌种分类以外，还包括年龄、性别、婚姻状态、保险、分化程度、T分期、N分期、脑转移、肝转移、肺转移。如图2所示，对上述风险因素进行OR值计算和P值计算，例如年龄中 <65的OR值＝1，代表其与骨转移发病风险无明显关联，不纳入风险预测模型中。而≥65的OR值1.16(可信区间1.14-1.19)，并且P值<0.001，纳入风险预测模型中。

最终，高龄、低分化程度、较高的T分期、N分期以及肝、脑和肺转移与骨转移发病风险正向相关，而女性、已婚、有保险和B与C亚型癌种与骨转移发病风险负向相关。并且上述风险因素显著性均<0.05。基于上述风险因素构建骨转移发病风险预测模型。

步骤S3的作用主要是对模型的预测准确性进行验证，若结果不符合预期则对风险因素的种类和权重进行调整。验证可以采用建模队列和验证队列来进行。本实施例中，建模队列为上述的SEER数据库2010-2016年诊断的2,438,680名癌症患者，验证队里为SEER数据库2017-2018年诊断的 281,041名患者。图3为建模队列和验证队列的风险因素分布差异。具体验证步骤包括：

S31利用校准曲线对风险预测模型进行校准能力评价。用校准曲线是通过绘制列线图预测的骨转移概率与患者实际骨转移概率之间的关系来评估校准能力。预测曲线越接近45度对角线，证明预测效果越好。图4A为风险预测模型在建模队列中标定能力评价结果。图4B为风险预测模型在验证队列中标定能力评价结果。可见无论是建模队列还是验证队列验证，本风险预测模型的标定能力都较好。

S32利用受试者工作曲线对风险预测模型进行区分能力评价。受试者工作曲线下面积为0.5表示预测准确性较低，值为1.0表示预测准确性最高。图5为预测模型在建模队列和验证队列中预测受试者工作曲线下面积，如图所示，本风险预测模型在建模队列和验证队列中均具有较好的预测准确性，受试者工作曲线下面积分别为86.9％和88.0％。

S33利用决策曲线分析通过计算在差异阈值概率下的净效益评估风险预测模型的临床适用性。如图6所示，x轴是概率阈值。当使用概率阈值作为截断值时，对应的y轴值为净效益值，表示每100人中有多少人会在不影响其他患者的情况下受益。如图所示，该预测模型具有较高的临床应用价值。

步骤S4中，可以通过开发网页端或者手机APP等形式获取被测样本的被测样本的临床特征，并将该临床特征输入本风险预测模型，即可对被测样本的骨转移风险进行预测。将被测样本(患者)的临床特征如具体的年龄、性别、婚姻状态、保险、分化程度、T分期、N分期、脑转移、肝转移、肺转移、癌种分类通过网页端或者手机APP输入风险预测模型，风险预测模型可根据上述具体临床特征进行骨转移风险预测。

如图7所示，本发明还提供本发明还提供一种泛癌种恶性肿瘤骨转移发病风险预测模型，包括：

临床特征获取模块，用于获取被测样本的临床特征；所述临床特征与骨转移发病风险相关的风险因素相对应；

风险预测模块，用于通过被测样本的临床特征对其骨转移风险进行预测；所述风险预测模块对若干与骨转移发病风险相关的风险因素进行分析从而产生骨转移风险预测结果，所述风险因素包括有骨转移风险的癌种按照骨转移患病率进行分类的结果；

所述风险预测模块具体包括：

癌种分类模块，用于对有骨转移风险的癌种按照骨转移患病率进行分类；

预测模型构建模块，用于把癌种分类结果作为风险因素之一构建预测模型；

所述癌种分类模块具体包括：

骨转移患病率计算模块，用于计算每个有骨转移风险的癌种的骨转移患病率；

癌种聚类模块，用于对所有所述癌种进行聚类，生成分类树状图，将癌种分为不同亚类。

相比于现有的单癌种骨转移风险预测模型，本发明具有以下优势：

第一，基于分类系统，做癌症的泛化管理。医院收治的病人，对嗜骨性或者非嗜骨性的癌症患者可以给予分类系统直接判定。

第二，在初步分类的基础上，做精细的个体化预测，同时也是泛癌种预测。不再需要其他单一癌种的风险预测模型。同时，临床医生使用更加方便，而且基于超大样本的训练，模型保证较高的准确性。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。