双氯芬酸钠米索前列醇片剂组合物及其制备方法

摘要

本发明提供了一种双氯芬酸钠米索前列醇片剂组合物的制备方法，该方法采用干法制粒的方法制备双氯芬酸钠片芯，依次包隔离衣和肠溶衣后，再将米索前列醇与羟丙甲纤维素的固体分散体粉末以压制包衣的方式与双氯芬酸钠片压制成内外双层片制备得到。该方法制备双氯芬酸钠片芯时颗粒收率高，质量稳定，操作相比湿法制粒更简便，适合工业化生产，组合物片剂产品溶出度合格，稳定性合格，能够使两种药物达到预计的治疗效果。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含非甾体抗炎药双氯芬酸钠和米索前列醇的复方片剂组合物及其制备方法。

背景技术

双氯芬酸钠属于非甾体抗炎药，通过抑制前列腺素的合成而产生阵痛、抗炎、解热作用。常用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎。脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎肌痛及运动后损伤性疼痛等；急性的轻、中度疼痛如：手术、创伤、劳损后等的疼痛；原发性痛经，牙痛，头痛等。非甾体类抗炎药物首先最主要的副作用为胃肠道反应，通常临床上病人表现有腹部不适、恶心、呕吐、出血或者是消化性溃疡等，可以口服胃黏膜保护药，以减少此类药物对胃肠道的损害。米索前列醇是第一个应用临床的PGE(前列腺素E)衍生物，可直接作用于胃肠道细胞，抑制胃酸分泌，对各种溃疡(十二指肠溃疡除外)均有明显疗效。米索前列醇可以减少或防止非甾体抗炎药对胃肠道的这种损伤。试验证明非甾体抗炎药在体内释放前，补充外源性前列腺素类药物可以防止非甾体抗炎药对胃肠道粘膜的损伤，因此将非甾体抗炎药与米索前列醇制成一种复方制剂，并且将非甾体抗炎药进行肠溶包衣以延缓其释放，能够减少或避免非甾体抗炎药对胃粘膜的损伤。在动物的联合用药研究资料中表明，加用米索前列醇并没有提高双氯芬酸钠的毒性，联合用药未见致畸，致突变。

双氯芬酸钠米索前列醇复方制剂的制备需要解决一系列的技术问题，首先，米索前列醇在室温中很不稳定，对pH和温度极为敏感，在酸性或碱性条件下能脱去C-11羟基变成A型前列腺素，继而异构化为B型前列腺素。在热的条件下，则发生热差向异物化变成8-异物体。因此需要解决米索前列醇的稳定性问题，另外双氯芬酸钠不能在胃内溶解而须要在肠道内溶解释放，以降低双氯芬酸钠对胃黏膜的损伤，米索前列醇需要在胃内溶解起作用，因此需要解决复方药物的控释技术，同时也要防止双氯芬酸钠对米索前列醇的稳定性的影响，以及两种药成分混合时的均一性问题。另外要克服复方制剂制备工艺中遇到的各种问题。

双氯芬酸钠米索前列醇复方制剂最早上市的是在美国上市的辉瑞制药的双氯芬酸钠米索前列醇片(商品名

1、专利CN101439038公开的技术方案是将双氯芬酸钠做成肠溶微丸及米索前列醇做成微丸然后进行压片或填充胶囊。米索前列醇制成微丸容易收到湿和热的影响，影响产品稳定性；

2、专利USP6,740,340公开了将非甾体抗炎药制成延迟释放的片剂，然后将分散到羟丙基甲基纤维素粉末中的米索前列醇或其它前列腺类药物制成速释片剂，最后将二种片剂再与其它药用辅料混合制片。该技术也需要特殊的设备，技术难度大；

3、专利USP6,319,519公开了采用双层压片技术制备双氯芬酸钠米索前列醇片的方法。将双氯芬酸制成肠衣颗粒，与其它药用辅料混匀后压制成下层片，然后米索前列醇羟丙甲纤维素固体分散体药物粉末混匀以及其它药用辅料混匀压制成上层片；

4、专利USP6,787,155公开了将非甾体抗炎药制成延迟释放的包衣颗粒，然后与分散到羟丙基甲基纤维素粉末中的米索前列醇或其它前列腺类药物制成胶囊或多层片剂。颗粒进行肠溶包衣难度非常大，不容易在不规则的颗粒外表面形成均匀的膜，产品质量难控制；

5、专利USP6,656,603公开了将非甾体抗炎药制成肠衣片剂，然后将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇及米索前列醇溶解于二氯甲烷与乙醇的混合溶剂中，制成混悬的包衣液对非甾体抗炎药肠衣片重复包衣。米索前列醇存在于外层包衣中。该工艺在包衣的过程中需加热，米索前列醇对湿、热敏感，影响产品质量。

因此有必要寻找一种质量稳定，适合工业化生产的双氯芬酸钠米索前列醇复方片剂的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种双氯芬酸钠米索前列醇片剂组合物及其制备方法。该方法制备得到的复方片剂溶出度合格，质量稳定，制备工艺适合工业化生产。

本发明提供的一种双氯芬酸钠米索前列醇片剂组合物及其制备方法，其特征在于，所述双氯芬酸钠米索前列醇片剂组合物由以下组分组成：

双氯芬酸钠片芯部分：

双氯芬酸钠14.27～15.22％

填充剂6.48～10.67％

粘合剂0～0.89％

助流剂0～0.16％

崩解剂0～1.55％

润滑剂0.25～0.26％

隔离衣层部分：0.62％～0.66％

肠溶衣层部分：2.12％～4％

米索前列醇压制层部分：

1％米索前列醇羟丙甲纤维素3.84～4.10％

填充剂59.02～65.49％

崩解剂2.85～6.99％

助流剂0.29～0.3％

润滑剂0.58～0.61％

本发明的制备方法包含以下步骤：

步骤一：将双氯芬酸钠采用干法制粒的方法制备片芯后先后包隔离衣，肠溶衣；

步骤二：将1％米索前列醇羟丙甲纤维素固体分散体与其他辅料粉末混合，将混合粉末对步骤一制得的双氯芬酸钠肠溶片进行压制包衣，制得双氯芬酸钠米索前列醇片剂组合物。

本发明步骤一制备双氯芬酸钠片芯采用的是干法制粒后压片的方法，双氯芬酸钠易吸潮流动性差，可压性不好，需要制粒后压片，但其遇水不稳定，因此考虑采用干法制粒的方式。本发明采用了水平式干法制粒机，发现能够得到比湿法制粒更高的颗粒收率。

本发明所述双氯芬酸钠片芯部分的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉，其中乳糖的型号选自乳糖200M、乳糖100M、喷雾干燥乳糖11SD，微晶纤维素的型号选自微晶纤维素PH101和PH102；粘合剂选自聚维酮K30、预胶化淀粉、β-环糊精；助流剂选自微粉硅胶、滑石粉，优选微粉硅胶；崩解剂选自交联聚维酮XL、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁、氢化蓖麻油。

双氯芬酸钠是强碱弱酸盐，长时间与酸性的肠溶材料接触会影响药物的稳定性和吸收行为，影响药物的吸收行为，因此考虑将双氯芬酸钠片芯在包肠溶衣前包一层隔离衣层，采用质量浓度为3％的羟丙甲纤维素水溶液为包衣液，包衣除水后隔离衣材料占片重质量百分比为0.62％～0.66％。

双氯芬酸钠内芯包肠溶衣可避免双氯芬酸钠对胃黏膜的损伤。本发明采用的肠溶衣材料由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1：1)共聚物、氢氧化钠、滑石粉、枸橼酸三乙酯组成，肠溶衣材料占片重质量百分比为2.12％～4％。经溶出度检测双氯芬酸钠在胃液环境下(pH0.1)的溶出与原研一致。

米索前列醇压制包衣层部分主药米索前列醇采用的是市售的1％米索前列醇羟丙甲纤维素复合物，该复合物能使不稳定的米索前列醇保持稳定，所述填充剂选自微晶纤维素pH112、微晶纤维素pH102微晶纤维素pH301、微晶纤维素pH302、微晶纤维素pH101，优选微晶纤维素pH112；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮XL，优选交联聚维酮XL；所述助流剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁，优选微粉硅胶；所述润滑剂选自氢化蓖麻油、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯，优选氢化蓖麻油。

本发明提供了一种双氯芬酸钠米索前列醇片剂组合物的制备方法，该方法采用干法制粒的方法制备双氯芬酸钠片芯，依次包隔离衣和肠溶衣后，再将米索前列醇与羟丙甲纤维素的固体分散体粉末以压制包衣的方式与双氯芬酸钠片压制成内外双层片制备得到。该方法制备双氯芬酸钠片芯时颗粒收率高，质量稳定，操作相比湿法制粒更简便，适合工业化生产，组合物片剂产品溶出度合格，稳定性合格，能够使两种药物达到预计的治疗效果。

下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。

具体实施方式

实施例1

处方组成

制备方法：

步骤1：将双氯芬酸钠、微晶纤维素PH102、乳糖200M、淀粉、聚维酮K30混合5分钟后，过60目筛，然后再混合15分钟，过24目筛后在水平式干法制粒机进行干法制粒，所得粒子与硬脂酸镁混合5分钟后用直径7mm浅凹圆冲压片；用3％羟丙甲纤维素水溶液包隔离层；按肠溶衣处方量配置成5％的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯乙醇溶液进行肠溶包衣，制备得到双氯芬酸钠肠溶片；

步骤2：将米索前列醇羟丙甲纤维素分散体与微粉硅胶、微晶纤维素PH112、交联聚维酮混合10分钟，加入氢化蓖麻油后再混合5分钟，将混合物在压片机中与双氯芬酸肠溶片用直径11mm斜弧冲压制包衣。

实施例2

处方组成：

制备方法：

步骤1:将双氯芬酸钠、微晶纤维素PH101、乳糖200M、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素混合5分钟后，过60目筛，然后再混合15分钟，过24目筛后在水平式干法制粒机进行干法制粒，所得粒子与硬脂酸镁混合5分钟后用直径7mm浅凹圆冲压片；用3％羟丙甲纤维素水溶液包隔离衣层；按肠溶衣辅料按处方量制备5％的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯乙醇溶液进行肠溶包衣制备得到双氯芬酸钠肠溶衣片；

步骤2：将米索前列醇羟丙甲纤维素分散体与微粉硅胶、微晶纤维素PH112、交联聚维酮混合10分钟，加入氢化蓖麻油后再混合5分钟，将混合物在压片机中与双氯芬酸肠溶片用直径11mm斜弧冲压制包衣。

实施例3

处方组成

制备方法：

步骤1:将双氯芬酸钠、微晶纤维素PH101、乳糖11SD、淀粉、聚维酮K30混合5分钟后，过60目筛，然后再混合15分钟，过24目筛后在水平式干法制粒机进行干法制粒，所得粒子与硬脂酸镁混合5分钟后用直径7mm浅凹圆冲压片；用3％羟丙甲纤维素水溶液包隔离衣层；按肠溶衣辅料按处方量制备5％的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯乙醇溶液进行肠溶包衣制备得到双氯芬酸钠肠溶衣片；

步骤2：将米索前列醇羟丙甲纤维素分散体与微粉硅胶、微晶纤维素PH112、交联聚维酮混合10分钟，加入氢化蓖麻油后再混合5分钟，将混合物在压片机中与双氯芬酸肠溶片用直径11mm斜弧冲压制包衣。

实施例4

处方组成

制备方法：

步骤1:将双氯芬酸钠、微晶纤维素PH301、乳糖200M、微粉硅胶混合5分钟后，混合10分钟后，过24目筛后在水平式干法制粒机进行干法制粒，所得粒子与交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合5分钟混合5分钟后用直径7mm浅凹圆冲压片；用3％羟丙甲纤维素水溶液包隔离衣层；按肠溶衣辅料按处方量制备5％的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯乙醇溶液进行肠溶包衣制备得到双氯芬酸钠肠溶衣片；

步骤2：将米索前列醇羟丙甲纤维素分散体与微粉硅胶、微晶纤维素PH112、交联聚维酮混合10分钟，加入氢化蓖麻油后再混合5分钟，将混合物在压片机中与双氯芬酸肠溶片用直径11mm斜弧冲压制包衣。

实施例5

处方组成

制备方法：

步骤1:将双氯芬酸钠、微晶纤维素PH101、乳糖100M、微粉硅胶、交联聚维酮XL混合10分钟后，过24目筛后在水平式干法制粒机进行干法制粒，所得粒子与硬脂酸镁混合5分钟后用直径7mm浅凹圆冲压片；用3％羟丙甲纤维素水溶液包隔离衣层；按肠溶衣辅料按处方量制备5％的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯乙醇溶液进行肠溶包衣制备得到双氯芬酸钠肠溶衣片；步骤2：将米索前列醇羟丙甲纤维素分散体与微粉硅胶、微晶纤维素PH112、交联聚维酮混合10分钟，加入氢化蓖麻油后再混合5分钟，将混合物在压片机中与双氯芬酸肠溶片用直径11mm斜弧冲压制包衣。

实施例6

处方组成

制备方法：

步骤1:将双氯芬酸钠、微晶纤维素PH101、乳糖100M、预胶化淀粉、β-环状糊精混合10分钟后，过24目筛后在水平式干法制粒机进行干法制粒，所得粒子与硬脂酸镁混合5分钟后用直径7mm浅凹圆冲压片；用3％羟丙甲纤维素水溶液包隔离衣层；按肠溶衣辅料按处方量制备5％的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯乙醇溶液进行肠溶包衣制备得到双氯芬酸钠肠溶衣片；步骤2：将米索前列醇羟丙甲纤维素分散体与微粉硅胶、微晶纤维素PH112、交联聚维酮混合10分钟，加入氢化蓖麻油后再混合5分钟，将混合物在压片机中与双氯芬酸肠溶片用直径11mm斜弧冲压制包衣。

实施例7溶出度测试

双氯芬酸钠溶出度测试方法：取本发明实施例1至6制得的双氯芬酸钠米索前列醇片各6片，按照《中国药典》2020年版四部，第二溶出度与释放度测定法(0931)，采用溶出度测定法第二法的装置，分别以pH1.0盐酸溶液、pH5.0磷酸盐溶液、pH6.8磷酸盐溶液、水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，温度37℃±0.5℃，依法操作，分别在分别于5、10、15、20、30、45、60、90、120min取样10ml，滤过，并及时在操作容器中补充上述溶出介质10ml。分别精密量取续滤液适量，过滤，作为供试品溶液；另精密称取双氯芬酸钠对照品储备液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含双氯芬酸钠12.5μg的溶液，作为对照溶液，UV276nm。然后用高效液相进行测定。计算出双氯芬酸钠溶出量。

米索前列醇溶出度测试方法：取本发明实施例1至6制得的双氯芬酸钠米索前列醇片各6片，按照《中国药典》2020年版四部，第二溶出度与释放度测定法(0931)，采用溶出度测定法第二法的装置，分别以pH1.0盐酸溶液、pH5.0磷酸盐溶液、pH6.8磷酸盐溶液、水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度37℃±0.5℃，依法操作，分别在分别于5、10、15、20、30、45、60、90、120min取样10ml，滤过，并及时在操作容器中补充上述溶出介质10ml。分别精密量取续滤液适量，作为供试品溶液；另精密称取米索前列醇对照品储备液适量，加加溶出介质稀释成每1ml中约含4μg的溶液，作为对照溶液。然后用高效液相进行测定，UV200nm。计算出米索前列醇溶出量。四种溶出介质累积溶出百分率(结果见表1～表4)。

表1 pH1.0盐酸溶液介质条件下的溶出量数据及相似因子f2数据

表2 pH5.0醋酸盐缓冲溶液介质条件下的溶出量数据相似因子f2数据

表3 pH6.8磷酸盐缓冲溶液介质条件下的溶出量数据相似因子f2数据

表4 pH7.0纯化水介质条件下的溶出量数据相似因子f2数据

从表1～4可以看出，实施例1～6制得的双氯芬酸钠米索前列醇组合物的溶出曲线与原研制剂相似因子f2均在50以上基本一致，表明实施例1～6制得的双氯芬酸钠米索前列醇组合物与原研制剂溶出行为基本一致。

实施例8稳定性实验

加速试验：

取本发明实施例1至6制得的双氯芬酸钠肠溶/米索前列醇片样品，按市售包装(铝塑)置于稳定性试验仪，在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月。分别于0天以及放样后的第1、2、3、6个月取样，依法测定样品的性状、溶出度、有关物质、含量，与原研制剂产品样品的结果进行比较。检测方法依据《中国药典》2020年版二部及四部。

加速试验结果如下：

双氯芬酸钠肠溶/米索前列醇片加速试验结果(40±2℃，RH75±5％)

从上述结果可知，本发明制备的双氯芬酸钠肠溶/米索前列醇片6个月加速试验测得的各项指标均符合规定，和原研对照制剂结果比较，性状、有关物质、含量、溶出度变化趋势相当，无明显差异。