预填充药剂包装和预填充药剂包装的制造方法

摘要

本发明的目的在于提供一种预填充药剂包装，其即使在容纳有非离子性表面活性剂的浓度低的蛋白质溶液制剂的情况下，也能够抑制长期保存后的蛋白质的凝聚。本发明的预填充药剂包装具有蛋白质溶液制剂和容纳有上述蛋白质溶液制剂的容纳体，上述蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度为0mg/mL以上且小于0.05mg/mL，上述容纳体的与上述蛋白质溶液制剂接触的部分的至少一部分由包含环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物中的至少一者的树脂形成。

说明书

技术领域

本发明涉及一种预填充药剂包装和预填充药剂包装的制造方法。

背景技术

近年来，从使用时的简便性、能够防止医疗事故这样的观点出发，正在扩大预先填充有药剂的预填充药剂包装的使用。

在此，作为预填充药剂包装所填充的药剂，可以使用例如在水溶液中含有蛋白质而成的制剂(蛋白质溶液制剂)。在这样的填充有蛋白质溶液制剂的预填充药剂包装中，存在长期保存时蛋白质凝聚这样的问题。

为了抑制这样的蛋白质的凝聚，一直以来正在进行着在蛋白质溶液制剂中添加聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20等非离子性表面活性剂的操作(参考例如专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2018-537170号公报。

发明内容

发明要解决的问题

在此，本发明人对于聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20等非离子性表面活性剂着眼于以下方面，即，推测是起因于该非离子性表面活性剂的分解产生的分解产物，在对人体给药的情况下，有引起过敏症、染色体异常等问题之虞、有致癌性这样的缺点。因此，本发明人在使用上述现有的技术制造预填充药剂包装时，尝试降低蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度。然而，根据本发明人的研究，当在上述现有的预填充药剂包装中降低蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度时，在长期保存预填充药剂包装的情况下，无法抑制蛋白质的凝聚。

因此，本发明的目的在于提供一种预填充药剂包装，其即使在容纳有非离子性表面活性剂的浓度低的蛋白质溶液制剂的情况下，也能够抑制长期保存后的蛋白质的凝聚。

此外，本发明的目的在于提供一种制造预填充药剂包装的方法，该预填充药剂包装即使在容纳有非离子性表面活性剂的浓度低的蛋白质溶液制剂的情况下，也能够抑制长期保存后的蛋白质的凝聚。

用于解决问题的方案

本发明人以解决上述问题为目的进行了深入研究。然后本发明人发现，对于容纳有蛋白质溶液制剂的预填充药剂包装的容纳体，由规定的树脂形成与蛋白质溶液制剂接触的部分的至少一部分，由此，即使在使蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度极低的情况下，也能够在长期保存后不易发生蛋白质的凝聚，以至完成了本发明。

即，本发明以有利地解决上述问题为目的，本发明的预填充药剂包装的特征在于，具有蛋白质溶液制剂和容纳有上述蛋白质溶液制剂的容纳体，上述蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度为0mg/mL以上且小于0.05mg/mL，上述容纳体的与上述蛋白质溶液制剂接触的部分的至少一部分由包含环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物中的至少一者的树脂形成。像这样，即使在蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度低至0mg/mL以上且小于0.05mg/mL的情况下，通过具有与蛋白质溶液制剂接触的部分(以下有时称为“制剂接触部分”)的至少一部分由上述树脂形成的容纳体的预填充药剂包装，即使在长期保存该预填充药剂包装的情况下，也能够抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。

在此，在本发明的预填充药剂包装中，优选上述容纳体的与上述蛋白质溶液制剂接触的部分的水接触角为90°以上。如果制剂接触部分的水接触角为90°以上，则在长期保存预填充药剂包装时，能够进一步抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。

另外，在本发明中，制剂接触部分的“水接触角”能够使用本说明书的实施例所记载的方法进行测定。

此外，本发明的预填充药剂包装能够为例如以下结构，即，还具有密封构件，而且上述容纳体具有开口，上述开口由上述密封构件密闭。

另外，在本发明的预填充药剂包装中，上述蛋白质溶液制剂能够包含抗体及其抗原结合片段中的至少一者。

而且，在本发明的预填充药剂包装中，上述抗体能够为选自嵌合抗体、人抗体、人源化抗体、以及这些的结构域抗体中的至少一种。

进而，在本发明的预填充药剂包装中，上述蛋白质溶液制剂能够包含选自奥法木单抗、西妥昔单抗、托珠单抗、贝伐珠单抗、卡那单抗、戈利木单抗、优特克单抗、依库珠单抗、奥马珠单抗、曲妥珠单抗、帕妥株单抗、阿达木单抗、地诺单抗、莫格利珠单抗、利妥昔单抗、雷珠单抗、英夫利昔单抗、阿柏西普、阿巴西普、依那西普、吉妥珠单抗奥佐米星、帕尼单抗、巴利昔单抗、赛妥珠单抗、以及帕利珠单抗中的至少一种。

在此，本发明的预填充药剂包装为例如小瓶(Vial)、输液袋、预填充筒(PrefilledCartridge)、安瓿(Ampoule)、瓶(Bottle)、囊袋(Pouch)、或泡罩包装(Blister Pack)。

此外，本发明以有利地解决上述问题为目的，本发明的预填充药剂包装的制造方法的特征在于其为制造具有蛋白质溶液制剂和容纳有上述蛋白质溶液制剂的容纳体的预填充药剂包装的方法，该制造方法具有在上述容纳体中填充非离子性表面活性剂的浓度为0mg/mL以上且小于0.05mg/mL的上述蛋白质溶液制剂而得到上述预填充药剂包装的工序，上述容纳体的与上述蛋白质溶液制剂接触的部分的至少一部分由包含环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物中的至少一者的树脂形成。像这样，即使在蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度低至0mg/mL以上且小于0.05mg/mL的情况下，如果将该蛋白质溶液制剂填充在与蛋白质溶液制剂接触的部分的至少一部分由上述树脂形成的容纳体中，则即使在长期保存的情况下，也能够得到能够抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚的预填充药剂包装。

在此，本发明的预填充药剂包装的制造方法优选在上述得到预填充药剂包装的工序之前，还具有对上述树脂进行预干燥的工序以及将上述预干燥后的树脂成型而得到上述容纳体的工序。如果使用将预干燥后的树脂成型而得到的容纳体，则在长期保存得到的预填充药剂包装时，能够进一步抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。

而且，本发明的预填充药剂包装的制造方法优选上述预干燥后的上述树脂中的氧浓度为10质量ppm以下。如果预干燥后的树脂中的氧浓度为10质量ppm以下，则在长期保存得到的预填充药剂包装时，能够更加充分地抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。

另外，在本发明中，树脂中的“氧浓度”能够使用本说明书的实施例所记载的方法进行测定。

进而，本发明的预填充药剂包装的制造方法优选将上述预干燥在非活性气体环境下进行。如果将树脂的预干燥在非活性气体环境下进行，则在长期保存得到的预填充药剂包装时，能够更加充分地抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。

此外，本发明的预填充药剂包装的制造方法优选上述预干燥的干燥温度为80℃以上且120℃以下。如果将树脂的预干燥在上述范围内的温度进行，则在长期保存得到的预填充药剂包装时，能够更加充分地抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。

在此，在本发明的预填充药剂包装的制造方法中，上述蛋白质溶液制剂能够包含抗体及其抗原结合片段中的至少一者。

而且，在本发明的预填充药剂包装的制造方法中，上述抗体能够为选自嵌合抗体、人抗体、人源化抗体、以及这些的结构域抗体中的至少一种。

进而，在本发明的预填充药剂包装的制造方法中，上述蛋白质溶液制剂能够包含选自奥法木单抗、西妥昔单抗、托珠单抗、贝伐珠单抗、卡那单抗、戈利木单抗、优特克单抗、依库珠单抗、奥马珠单抗、曲妥珠单抗、帕妥株单抗、阿达木单抗、地诺单抗、莫格利珠单抗、利妥昔单抗、雷珠单抗、英夫利昔单抗、阿柏西普、阿巴西普、依那西普、吉妥珠单抗奥佐米星、帕尼单抗、巴利昔单抗、赛妥珠单抗、以及帕利珠单抗中的至少一种。

此外，本发明的预填充药剂包装的制造方法为制造例如小瓶、输液袋、预填充筒、安瓿、瓶、囊袋、或泡罩包装的方法。

发明效果

根据本发明，能够提供一种预填充药剂包装，其即使在容纳有非离子性表面活性剂的浓度低的蛋白质溶液制剂的情况下，也能够抑制长期保存后的蛋白质的凝聚。

此外，根据本发明，能够提供一种制造预填充药剂包装的方法，该预填充药剂包装即使在容纳有非离子性表面活性剂的浓度低的蛋白质溶液制剂的情况下，也能够抑制长期保存后的蛋白质的凝聚。

附图说明

图1为示出作为本发明的预填充药剂包装的小瓶的一个例子的概略结构的图。

图2为示出作为本发明的预填充药剂包装的输液袋的一个例子的概略结构的图。

具体实施方式

以下，对本发明的实施方式进行详细说明。

在此，本发明的预填充药剂包装是将蛋白质溶液制剂容纳在容纳体中而成的。而且，本发明的预填充药剂包装能够使用例如本发明的预填充药剂包装的制造方法来进行制造。

(预填充药剂包装)

本发明的预填充药剂包装至少具有容纳体和蛋白质溶液制剂，该容纳体具有能够容纳蛋白质溶液制剂等液体的内部空间，该蛋白质溶液制剂容纳在该容纳体的内部空间。另外，本发明的预填充药剂包装可以具有除了上述的容纳体和蛋白质溶液制剂以外的结构。例如，本发明的预填充药剂包装可以具有能够密封容纳体的内部空间的构件(密封构件)。在容纳体具有连通外部和内部空间的开口的情况下，通过由密封构件密闭该开口，能够在由密封构件和容纳体所划定的内部空间中将蛋白质溶液制剂与外部气体隔绝并容纳(密封)的同时能够容易地取出蛋白质溶液制剂。

在此，本发明的预填充药剂包装只要是在蛋白质溶液制剂投入到人体等的使用之前，在能够容纳蛋白质溶液制剂的容器、包装体等中填充有蛋白质溶液制剂而成的，则没有特别限定。作为本发明的预填充药剂包装的具体例子，可举出小瓶、输液袋、预填充筒、安瓿、瓶、囊袋、泡罩包装、以及预填充注射器等。

另外，在本发明的一个方式中，也能够从“预填充药剂包装”术语的定义中将“预填充注射器”排除。在这种方式中，“预填充药剂包装”能够记载为例如“预填充药剂包装”(其中“预填充注射器”除外)。

以下，使用图1和图2进一步说明本发明的预填充药剂包装的结构的一个例子。在图1中，以小瓶作为预填充药剂包装的一个例子，在图2中，以输液袋作为预填充药剂包装的一个例子，说明它们的结构，但本发明的预填充药剂包装并不限定于这些。

<小瓶>

将作为本发明的预填充药剂包装的小瓶的一个例子示于图1。图1所示的小瓶10具有作为容纳体的容器11、作为密封构件的瓶盖12和蛋白质溶液制剂13。容器11为大致圆筒状，在圆筒的一端(图1中为上侧的一端)具有开口，该开口由瓶盖12密闭。而且，蛋白质溶液制剂13容纳在由容器11和瓶盖12所划定的内部空间中。蛋白质溶液制剂13能够通过例如使注射针贯穿瓶盖12来取出到外部。

<输液袋>

将作为本发明的预填充药剂包装的输液袋的一个例子示于图2。图2所示的输液袋20具有作为容纳体的包装体21、作为密封构件的口管22和蛋白质溶液制剂23。包装体21为俯视大致矩形形状，在矩形的一边(图2中为下侧的边)具有开口，该开口由口管22密闭。另外，包装体21形成有孔24，能够使用挂钩等悬挂输液袋20。

在此，蛋白质溶液制剂23容纳在由包装体21和口管22所划定的内部空间中。蛋白质溶液制剂23能够通过例如使注射针贯穿口管22来取出到外部。

而且，上述的图1和图2所例示的本发明的预填充药剂包装的特征在于，容纳体所容纳的蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度为0mg/mL以上且小于0.05g/mL，容纳体中的与蛋白质溶液制剂接触的部分的至少一部分是将包含环状烯烃开环聚合物加氢物和/或环状烯烃与链状烯烃的共聚物的树脂成型而成的。

本发明的预填充药剂包装使用上述规定的树脂形成容纳体的至少一部分，并且由该规定的树脂形成的部分的表面与蛋白质溶液制剂接触，因此即使在蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度为0mg/mL以上且小于0.05mg/mL，也能够抑制长期保存后的蛋白质的凝聚。得到这样的效果的理由还未明确，但推测为如下所述。即，本发明人认为，预填充药剂包装中的蛋白质的凝聚是由于蛋白质吸附在预填充药剂包装的容纳体的内壁面，该吸附的蛋白质聚集而引起的。在此，如果使用环状烯烃开环聚合物加氢物和/或环状烯烃与链状烯烃的共聚物来形成预填充药剂包装的容纳体中的与蛋白质溶液制剂接触的部分，则能够使容纳体的内壁面与蛋白质的亲和性降低，能够防止蛋白质的吸附。推测通过像这样抑制蛋白质吸附于内壁面，能够抑制预填充药剂包装内部的蛋白质的凝聚。

以下，对本发明的预填充药剂包装所容纳的蛋白质溶液制剂、以及本发明的预填充药剂包装所具有的容纳体和任意具有的密封构件进一步进行说明。

<蛋白质溶液制剂>

蛋白质溶液制剂至少包含蛋白质和水，非离子性表面活性剂的浓度为0mg/mL以上且小于0.05mg/mL。

<<蛋白质>>

作为蛋白质溶液制剂所包含的蛋白质，没有特别限定，可举出例如抗体(嵌合抗体、人抗体、人源化抗体、以及它们的结构域抗体)及其抗原结合片段。

而且，作为更具体的蛋白质，可举出例如奥法木单抗(商品名“亚舍拉(注册商标)”)、西妥昔单抗(商品名“爱必妥(注册商标)”)、托珠单抗(商品名“雅美罗(注册商标)”)、贝伐珠单抗(商品名“安维汀(注册商标)”)、卡那单抗(商品名“易来力(注册商标)”)、戈利木单抗(商品名“欣普尼(注册商标)”)、优特克单抗(商品名“喜达诺(注册商标)”)、依库珠单抗(商品名“舒立瑞(注册商标)”)、奥马珠单抗(商品名“茁乐(注册商标)”)、曲妥珠单抗(商品名“赫赛汀(注册商标)”)、帕妥株单抗(商品名“帕捷特(注册商标)”)、阿达木单抗(商品名“修美乐(注册商标)”)、地诺单抗(商品名“普罗力(注册商标)”、商品名“Ranmark(注册商标))、莫格利珠单抗(商品名“Poteligeo(注册商标)”)、利妥昔单抗(商品名“美罗华(注册商标)”)、雷珠单抗(商品名“诺适得(注册商标)”)、英夫利昔单抗(商品名“瑞米凯德(注册商标)”)、阿柏西普(商品名“艾力雅(注册商标)”)、阿巴西普(商品名“恩瑞舒(注册商标)”)、依那西普(商品名“恩利(注册商标)”)、吉妥珠单抗奥佐米星(商品名“髓乐达(注册商标)”)、帕尼单抗(商品名“维克替比(注册商标)”)、巴利昔单抗(商品名“舒莱(注册商标)”)、赛妥珠单抗(商品名“希敏佳(注册商标)”)、以及帕利珠单抗(商品名“Synagis(注册商标)”)。

另外，蛋白质溶液制剂可以包含一种蛋白质，也可以包含两种以上的蛋白质。即，蛋白质溶液制剂可以包含例如抗体和抗原结合片段这两者，可以包含两种以上的抗体，也可以包含两种以上的抗原结合片段。

在此，蛋白质溶液制剂中的蛋白质的浓度优选为0.005mg/mL以上，更优选为0.01mg/mL以上，进一步优选为0.05mg/mL以上，优选为500mg/mL以下，更优选为300mg/mL以下，进一步优选为200mg/mL以下。如果蛋白质溶液制剂中的蛋白质的浓度为0.005mg/mL以上，则在将蛋白质溶液制剂给药至人体等时，能够充分得到该蛋白质的期望的效果，如果蛋白质溶液制剂中的蛋白质的浓度为500mg/mL以下，则在长期保存预填充药剂包装时，能够充分抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。

<<非离子性表面活性剂>>

蛋白质溶液制剂可任意包含的非离子性表面活性剂为能够作为使上述蛋白质稳定化的稳定剂发挥作用的成分。这样的非离子性表面活性剂没有特别限定，可举出例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯(聚山梨醇酯80)和聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)等)、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯蜂蜡衍生物、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酰胺。

另外，非离子性表面活性剂可以单独使用一种，也可以将两种以上组合使用。

在此，如上所述，在本发明的预填充药剂包装中，从降低过敏症等的风险的观点出发，使用非离子性表面活性剂浓度为0mg/mL以上且小于0.05mg/mL的蛋白质溶液制剂。例如，具有聚氧乙烯链的非离子性表面活性剂(聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯蜂蜡衍生物、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酰胺等)在长期保存时，聚氧乙烯链末端因自氧化而断链，能够生成分解产物。然而，在本发明中，如上所述，由于蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度为0mg/mL以上且小于0.05mg/mL，所以即使假设生成有分解产物，其生成量也很少，能够充分降低上述的过敏症、染色体异常和致癌性等的风险。

而且，从降低上述风险的观点出发，蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度优选为0.04mg/mL以下，更优选为0.01mg/mL以下，进一步优选为0.005mg/mL以下，特别优选为0mg/mL(检出限以下)。

<<其它成分>>

在此，蛋白质溶液制剂可以包含除了蛋白质、水以及非离子性表面活性剂以外的成分(其它成分)。作为蛋白质溶液制剂可任意包含的其它成分，可举出用于制备蛋白质溶液制剂的已知的成分。作为这样的已知的成分，可举出例如稳定剂(除了上述的非离子性表面活性剂以外)、稀释剂、助溶剂、等渗剂、赋形剂、pH调节剂、舒缓剂、缓冲剂、含硫还原剂、抗氧化剂等。进而，作为其它成分，可举出：氯化钠、氯化钾、氯化钙、磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠等无机盐；柠檬酸钠、柠檬酸钾、醋酸钠等有机盐等。另外，蛋白质溶液制剂中的无机盐的浓度优选为300mM以下。此外，蛋白质溶液制剂中的有机盐的浓度优选为300mM以下。

<<制备方法>>

蛋白质溶液制剂的制备方法只要能够得到至少溶解蛋白质的、非离子性表面活性剂的浓度在规定范围内的蛋白质溶液制剂，则没有特别限定。能够通过例如将蛋白质和根据需要使用的表面活性剂溶解于醋酸缓冲液、磷酸缓冲液及柠檬酸缓冲液等水性缓冲液来得到。

而且，得到的蛋白质溶液制剂的pH没有特别限定，能够为3.0以上且8.0以下。

<容纳体>

本发明的预填充药剂包装所具有的容纳体只要是在内部形成有能够容纳蛋白质溶液制剂的空间(内部空间)的构件则没有特别限定，可以是具有仅由该容纳体自身划分出的内部空间的构件。然而，如上所述，从容易取出蛋白质溶液制剂等的观点出发，容纳体优选如上述的图1和图2所示具有连通内部空间和外部的开口，该开口由密封构件密闭。

在此，如上所述，容纳体需要制剂接触部分的至少一部分由包含环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物中的至少一者的树脂形成。

即，在本发明的预填充药剂包装中，需要上述的规定的树脂的成型物(树脂成型物)位于形成内部空间的容纳体的至少内壁面，该树脂成型物与蛋白质溶液制剂直接接触不隔着其它构件(例如由规定的树脂成型物以外所构成的膜)。

为了像这样使树脂成型物与蛋白质溶液制剂接触，容纳体可以其整体为树脂成型物，也可以一部分为树脂成型物。例如，形成容纳体的内部空间的壁能够为多层层叠而成的结构(多层结构)并且至少最内层为树脂成型物的结构。

而且，从进一步抑制长期保存预填充药剂包装时的蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚的观点出发，容纳体优选制剂接触部分的整体由包含环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物中的至少一者的树脂形成。

以下，对容纳体的形成所使用的树脂进行说明。容纳体的形成所使用的树脂可以包含除了上述的环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物以外的成分(其它成分)。

<<环状烯烃开环聚合物加氢物>>

环状烯烃开环聚合物加氢物是通过将作为单体的环状烯烃开环聚合而得到的环状烯烃开环聚合物进一步供给至加氢反应而得到的聚合物。

[环状烯烃开环聚合物]

在此，作为用于制备环状烯烃开环聚合物的作为单体的环状烯烃，能够使用具有由碳原子形成的环状结构且该环状结构中具有聚合性的碳碳双键的化合物。具体而言，作为用作单体的环状烯烃，可举出降冰片烯系单体(包含降冰片烯环的单体)、单环的环状烯烃单体。另外，对于降冰片烯系单体所包含的“降冰片烯环”，可以在构成其环结构的碳碳单键间插入一个或者多个碳原子，并且，也可以在这些插入的碳原子之间进一步形成单键，结果是在降冰片烯环内形成新的环结构。

作为降冰片烯系单体，可举出例如：

双环[2.2.1]庚-2-烯(常用名：降冰片烯)及其衍生物(环上具有取代基的衍生物。下同)、5-亚乙基-双环[2.2.1]庚-2-烯(常用名：亚乙基降冰片烯)及其衍生物等双环式单体；

三环[4.3.0.1

7,8-苯并三环[4.3.0.1

在此，作为上述的衍生物所具有的取代基，可举出例如：甲基、乙基等烷基；乙烯基等烯基；亚乙基、丙烷-2-亚基(propane-2-ylidene)等亚烷基；苯基等芳基；羟基；酸酐基；羧基；甲氧基羰基等烷氧基羰基。

此外，作为单环的环状烯烃单体，可举出：环丁烯、环戊烯、甲基环戊烯、环己烯、甲基环己烯、环庚烯、环辛烯等环状单烯烃；环己二烯、甲基环己二烯、环辛二烯、甲基环辛二烯、苯基环辛二烯等环状二烯烃等。

上述的环状烯烃能够单独使用一种，或者将两种以上组合使用。另外，在使用两种以上环状烯烃的情况下，环状烯烃开环聚合物可以为嵌段共聚物，也可以为无规共聚物。

而且，在这些之中，作为环状烯烃，优选降冰片烯系单体，更优选三环[4.3.0.1

在此，用于制备环状烯烃开环聚合物的降冰片烯系单体的量没有特别限定，相对于100质量％的用于制备环状烯烃开环聚合物的环状烯烃总体的量，优选为80质量％以上，更优选为90质量％以上，进一步优选为100质量％(即，环状烯烃开环聚合物为仅使用一种或者两种以上的降冰片烯系单体作为单体而得到的聚合物)。

环状烯烃开环聚合物的制备方法没有特别限定，能够采用例如使用易位聚合催化剂将上述作为单体的环状烯烃开环聚合的已知的方法。作为这样的方法，可举出例如日本特开2016-155327号公报所记载的方法。

另外，如上所述进行而得到的环状烯烃开环聚合物的重均分子量(Mw)没有特别限定，优选为10000以上，更优选为15000以上，优选为100000以下，更优选为50000以下。如果环状烯烃开环聚合物的重均分子量为10000以上，则能够充分确保使用包含该环状烯烃开环聚合物的加氢物的树脂而得到的容纳体的强度。另一方面，如果环状烯烃开环聚合物的重均分子量为100000以下，则能够充分确保包含该环状烯烃开环聚合物的加氢物的树脂的成型性。

此外，环状烯烃开环聚合物的分子量分布(Mw/Mn)没有特别限定，优选为1以上且5以下，更优选为1以上且4以下。通过环状烯烃开环聚合物的分子量分布在上述范围内，能够得到具有充分的机械强度的容纳体。

另外，在本发明中，环状烯烃开环聚合物等聚合物的重均分子量(Mw)和数均分子量(Mn)为以环己烷作为洗脱液的凝胶渗透色谱法(GPC)的标准聚异戊二烯换算值。

[加氢反应]

通过将上述环状烯烃开环聚合物供给至加氢反应，能够得到环状烯烃开环聚合物加氢物。对环状烯烃开环聚合物进行加氢的方法没有特别限定，能够采用例如在氢化催化剂的存在下向反应体系内供给氢的已知的方法。作为这样的方法，可举出例如日本特开2016-155327号公报所记载的方法。

另外，加氢反应中的加氢率(被氢化的主链碳碳双键的比例)没有特别限定，从抑制将环状烯烃开环聚合物加氢物成型来制作容纳体时的烧焦发生、氧化劣化的观点出发，优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上，特别优选为99％以上。

另外，在本发明中，加氢反应的“加氢率”能够使用核磁共振(NMR)法来进行测定。

上述加氢反应后得到的环状烯烃开环聚合物加氢物的重均分子量(Mw)没有特别限定，优选为10000以上，更优选为15000以上，优选为100000以下，更优选为50000以下。如果环状烯烃开环聚合物加氢物的重均分子量为10000以上，则能够充分确保使用包含环状烯烃开环聚合物加氢物的树脂而得到的容纳体的强度。另一方面，如果环状烯烃开环聚合物加氢物的重均分子量为100000以下，则能够充分确保包含环状烯烃开环聚合物加氢物的树脂的成型性。

此外，环状烯烃开环聚合物加氢物的分子量分布(Mw/Mn)没有特别限定，优选为1以上且5以下，更优选为1以上且4以下。通过环状烯烃开环聚合物加氢物的分子量分布在上述范围内，则能够得到具有充分的机械强度的容纳体。

<<环状烯烃与链状烯烃的共聚物>>

环状烯烃与链状烯烃的共聚物(以下有时仅简写为“共聚物”)为将作为单体的环状烯烃与作为单体的链状烯烃共聚而得到的聚合物。

[环状烯烃]

作为用于制备共聚物的作为单体的环状烯烃，能够使用与“环状烯烃开环聚合物加氢物”项中所述的环状烯烃相同的环状烯烃。环状烯烃能够单独使用一种，或者将两种以上组合使用。而且，在这些之中，优选双环[2.2.1]庚-2-烯(常用名：降冰片烯)及其衍生物、四环[4.4.0.1

[链状烯烃]

作为用于制备共聚物的作为单体的链状烯烃，能够使用具有由碳原子形成的链状结构且在该链状结构中具有聚合性的碳碳双键的化合物。另外，在本发明中，属于环状烯烃的化合物不包含在链状烯烃中。

在此，作为链状烯烃，可举出例如：乙烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯等α-烯烃；苯乙烯、α-甲基苯乙烯等芳香环乙烯基化合物；1,4-己二烯、4-甲基-1,4-己二烯、5-甲基-1,4-己二烯、1,7-辛二烯等非共轭二烯。

链状烯烃能够单独使用一种，或将两种以上组合使用。而且，在这些之中，作为链状烯烃，优选α-烯烃，更优选碳原子数为1以上且20以下的α-烯烃，进一步优选乙烯。

[共聚]

共聚物的制备方法没有特别限定，能够采用例如使用聚合催化剂将上述的环状烯烃和链状烯烃加成聚合的已知的方法。作为这样的方法，可举出例如日本特开2016-155327号公报所记载的方法。

在此，用于制备共聚物的环状烯烃和链状烯烃的量的比没有特别限定，相对于100质量％的用于制备共聚物的环状烯烃和链状烯烃的量的合计量，环状烯烃的量优选为30质量％以上，更优选为50质量％以上，进一步优选为70质量％以上，优选为99质量％以下，更优选为97质量％以下，进一步优选为95质量％以下。

另外，环状烯烃与链状烯烃的共聚物可以为嵌段共聚物，也可以为无规共聚物。

而且，环状烯烃与链状烯烃的共聚物的重均分子量(Mw)没有特别限定，优选为20000以上，更优选为25000以上，优选为100000以下。如果共聚物的重均分子量为20000以上，则能够充分确保使用包含共聚物的树脂而得到的容纳体的强度。另一方面，如果共聚物的重均分子量为100000以下，则能够充分确保包含共聚物的树脂的成型性。

此外，共聚物的分子量分布(Mw/Mn)没有特别限定，优选为1以上且5以下，更优选为1以上且4以下。通过共聚物的分子量分布在上述范围内，能够得到具有充分的机械强度的容纳体。

<<优选的聚合物>>

如上所述，用于形成容纳体的树脂包含环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物中的至少一者即可，树脂优选至少包含环状烯烃开环聚合物加氢物。如果采用使用至少包含环状烯烃开环聚合物加氢物的树脂而得到的容纳体，则在长期保存预填充药剂包装时，能够充分抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。

<<其它成分>>

作为用于形成容纳体的树脂可任意包含的其它成分，可举出除了上述的聚合物以外的聚合物成分(热塑性弹性体等)、已知的添加剂。在此，作为已知的添加剂，可举出例如日本特开2016-155327号公报所记载的抗氧化剂、紫外线吸收剂、光稳定剂、近红外线吸收剂、增塑剂、防静电剂、酸补充剂等。这些能够仅使用一种，或者将两种以上组合使用。

这些其它成分在树脂中的含量能够根据该成分的添加目的适当地确定。在使用例如热塑性弹性体的情况下，当将环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物的合计量设为100质量份(在分别单独使用的情况下，任一者的量为100质量份)时，热塑性弹性体的量优选为0.01质量份以上且0.5质量份以下。

此外，作为添加剂，从进一步抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚的观点出发，优选使用抗氧化剂、光稳定剂中的至少一者。

在此，作为抗氧化剂，优选可举出例如：季戊四醇四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]等酚系抗氧化剂；6-[3-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)丙氧基]-2,4,8,10-四叔丁基二苯并[d,f][1.3.2]二氧杂磷杂庚英、3,9-双(2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧基)-2,4,8,10-四氧杂-3,9-二磷杂螺[5.5]十一烷等磷系抗氧化剂。

此外，作为光稳定剂，优选可举出例如二丁胺、2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪、N,N’-双-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)1,6--六亚甲基二胺和N-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)丁胺的缩聚物等受阻胺系光稳定剂。

抗氧化剂和光稳定剂能够分别仅使用一种，或者将两种以上组合使用。此外，还能够将抗氧化剂和光稳定剂组合使用。

而且，当将环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物的合计量设为100质量份(在分别单独使用的情况下，任一者的量为100质量份)时，从更进一步抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚的观点出发，抗氧化剂在树脂中的含量优选为0.01质量份以上且0.2质量份以下。

此外，当将环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物的合计量设为100质量份(在分别单独使用的情况下，任一者的量为100质量份)时，从更进一步抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚的观点出发，光稳定剂在树脂中的含量优选为0.02质量份以上且0.5质量份以下。

而且，得到包含上述的聚合物和任意的其它成分的树脂时的混合方法没有特别限定，能够使用例如单轴挤出机、双轴挤出机、班伯里混炼机、捏合机、辊筒式供料器等已知的熔融混炼机进行。

混合后，按照常规方法挤出成棒状，用线料切割机切割成适当的长度，由此能够进行颗粒化。

<<容纳体的制作方法>>

将包含上述的成分的树脂成型得到内壁面的至少一部分由树脂成型物构成的容纳体的方法没有特别限定，能够采用例如后述的“预填充药剂包装的制造方法”项中所记载的方法。

<<水接触角>>

而且，在上述那样进行而得到的容纳体中，从进一步抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚的观点出发，制剂接触部分的水接触角优选为90°以上，更优选为91°以上。另外，制剂接触部分的水接触角没有特别限定，能够为例如110°以下，能够为100°以下，此外能够为94°以下。

另外，制剂接触部分的水接触角能够通过变更用于形成容纳体的树脂所包含的聚合物和添加剂的种类、容纳体的制作方法来进行调节。例如，通过使用疏水性的聚合物、疏水性的添加剂(不具有亲水性基团的聚合物、不具有亲水性基团的添加剂等)，能够提高制剂接触部分的水接触角的值。此外，例如，通过在树脂的成型之前进行后述的“预填充药剂包装的制造方法”项中记载的预干燥，能够提高制剂接触部分的水接触角的值。

<密封构件>

本发明的预填充药剂包装任意地具有密封构件。在上述容纳体具有开口的情况下，密封构件只要能够密闭该开口而防止容纳在内部空间的蛋白质溶液制剂的泄漏就没有特别限定，能够使用瓶盖、口管等已知的构件。

另外，密封构件的材料没有特别限定，能够为例如橡胶等已知的树脂材料。此外，从进一步抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚的观点出发，可以使用包含环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物中的至少一者的树脂作为密封构件的材料。

(预填充药剂包装的制造方法)

而且，上述的本发明的预填充药剂包装能够通过例如本发明的预填充药剂包装的制造方法适当地进行制造。

本发明的预填充药剂包装的制造方法是制造具有蛋白质溶液制剂和容纳有上述蛋白质溶液制剂的容纳体的预填充药剂包装的方法。在此，本发明的预填充药剂包装的制造方法至少包含在容纳体中填充非离子性表面活性剂的浓度为0mg/mL以上且小于0.05mg/mL的蛋白质溶液制剂从而得到容纳有该蛋白质溶液制剂的预填充药剂包装的工序(填充工序)。在此，容纳体的制剂接触部分的至少一部分使用包含环状烯烃开环聚合物加氢物以及环状烯烃与链状烯烃的共聚物中的至少一者的树脂形成。

通过上述的填充工序将非离子性表面活性剂的浓度为0mg/mL以上且小于0.05mg/mL的蛋白质溶液制剂填充而得到的预填充药剂包装，由于与在“预填充药剂包装”项中所述的理由相同的理由，即使在长期保存的情况下，也能够抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。

另外，以下的说明中的“容纳体”、“环状烯烃开环聚合物加氢物”、“环状烯烃与链状烯烃的共聚物”、“树脂”、“密封构件”以及“蛋白质溶液制剂”等与“预填充药剂包装”项中所述的这些相同。即，本发明的预填充药剂包装的制造方法中的“容纳体”、“环状烯烃开环聚合物加氢物”、“环状烯烃与链状烯烃的共聚物”、“树脂”、“密封构件”以及“蛋白质溶液制剂”的具体例和优选例等与上述的本发明的预填充药剂包装中的“容纳体”、“环状烯烃开环聚合物加氢物”、“环状烯烃与链状烯烃的共聚物”、“树脂”、“密封构件”以及“蛋白质溶液制剂”的具体例和优选例等相同，因此省略在本项中的说明。

<填充工序>

在容纳体的内部空间中填充蛋白质溶液制剂的方法没有特别限定，能够使用已知的方法。例如，在容纳体具有开口的情况下，通过该开口注入蛋白质溶液制剂，用密封构件密封开口即可。此外，填充工序优选在灭菌下进行。

<其它工序>

本发明的预填充药剂包装的制造方法能够任意地包含除了上述填充工序以外的工序(其它工序)。

在此，在本发明的预填充药剂包装的制造方法中，优选在上述填充工序之前具有将作为成型材料的树脂预干燥的工序(预干燥工序)和将预干燥后的树脂成型而成型容纳体的工序(成型工序)。

<<预干燥工序>>

通过将用于形成容纳体的树脂在成型之前进行干燥，从而能够维持容纳体表面(特别是制剂接触部分的表面)的水接触角，进而充分抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。另外，通过使成型前的树脂干燥从而能够维持成型后得到的容纳体表面的水接触角的理由尚未明确，但推测是由于通过干燥能够降低树脂中的氧浓度，因此能够抑制因成型时的热而使容纳体表面氧化并带有亲水性。

另外，进行预干燥时的树脂的形状没有特别限定，能够为片状、颗粒状等任意的形状，从干燥效率、成型的容易度的观点出发，优选为颗粒状。

在此，预干燥后的树脂中的氧浓度优选为10质量ppm以下，更优选为5质量ppm以下，进一步优选为4质量ppm以下，特别优选为1.5质量ppm以下。如果预干燥后的树脂中的氧浓度为10质量ppm以下，则能够维持使用该树脂形成的容纳体的制剂接触部分的水接触角的值，能够在具有该容纳体的预填充药剂包装中进一步抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。

此外，预干燥优选在非活性气体环境下进行。通过在非活性气体环境下进行预干燥，则能够在从该树脂中有效地除去氧的同时防止因外部的氧导致的树脂的氧化，作为结果，能够在具有得到的容纳体的预填充药剂包装中进一步抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。另外，作为非活性气体，能够使用氦、氩、氮、氖、氪、以及它们的混合物。

而且，在预干燥中，干燥温度(环境温度)优选为80℃以上，更优选为90℃以上，进一步优选为100℃以上，优选为120℃以下，更优选为110℃以下。如果预干燥的干燥温度为80℃以上，则能够有效地除去树脂中的氧，作为结果，能够在具有得到的容纳体的预填充药剂包装中进一步抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。另一方面，如果预干燥的干燥温度为120℃以下，则能够防止树脂在成型之前固化。

此外，在预干燥中，干燥时间优选为1小时以上，更优选为2小时以上，进一步优选为4小时以上，优选为24小时以下，更优选为12小时以下。如果预干燥的干燥时间为1小时以上，则能够有效地除去树脂中的氧，作为结果，能够在具有得到的容纳体的预填充药剂包装中进一步抑制蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚。另一方面，如果预干燥的干燥时间为24小时以下，则能够防止树脂在成型之前就氧化劣化。

<<成型工序>>

成型上述的预干燥后的树脂的方法没有特别限定，能够根据预填充药剂包装的种类、容纳体的所期望的形状从已知的成型方法中适当地选择。作为这样的已知的成型方法，可举出例如挤出成型、注射成型、吹胀成型、吹塑成型、挤出吹塑成型、注射吹塑成型、压制成型、真空成型、粉末搪塑成型、压延成型、发泡成型、热成型等。像这样的已知的成型方法中的成型条件能够适当设定。

此外，在形成容纳体的内部空间的壁为多层结构的情况下，例如，通过制作具有该多层结构的多层膜，然后将一对多层膜的周缘粘接，从而能够得到具有内部空间的容纳体。

另外，本发明的预填充药剂包装的制造方法除了具有上述的预干燥工序和成型工序以外，还能够具有例如在填充工序之前对容纳体和/或密封构件进行灭菌的工序作为其它工序。

实施例

以下，举出实施例对本发明进行具体说明，但是本发明并不限定于这些实施例。此外，在以下说明中，只要没有特别说明，表示量的“％”和“份”为质量基准。

在实施例和比较例中，使用以下的方法测定和评价聚合物的分子量等(重均分子量、数均分子量及分子量分布)、对聚合物进行加氢时的加氢率、聚合物的玻璃化转变温度、树脂中的氧浓度、容纳体的制剂接触部分的水接触角、预填充药剂包装的长期保存后的蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度(保存后浓度)、预填充药剂包装的长期保存后的蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的分解产物生成的有无、以及预填充药剂包装的长期保存后的蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚抑制。

<分子量等>

聚合物的重均分子量(Mw)和数均分子量(Mn)通过以环己烷作为溶剂的凝胶渗透色谱法(GPC)的标准聚异戊二烯换算值进行测定。此外，根据得到的Mw和Mn算出分子量分布(Mw/Mn)。另外，作为测定装置，使用“HLC8320GPC”(东曹株式会社制)。此外，作为标准聚异戊二烯，使用东曹株式会社制的标准聚异戊二烯(单分散)、Mw＝602、1390、3920、8050、13800、22700、58800、71300、109000、280000共10种。而且，测定使用将“TSKgel G5000HXL”、“TSKgel G4000HXL”及“TSKgel G2000HXL”(均为东曹株式会社制)3根串联连接的柱作为柱，在流速1.0ml/分钟、样品注入量100μml、柱温40℃的条件下进行。

<加氢率>

使用氘代氯仿作为溶剂，进行

<玻璃化转变温度(Tg)>

使用差示扫描量热分析仪(Nano Technology lnc.制，产品名“DSC6220S11”)，基于JIS K 6911进行测定。

<树脂中的氧浓度>

通过使用升温脱附分析装置(电子科学株式会社制，产品名“WA1000S/W型”)将树脂颗粒在130℃加热60分钟，测定此时脱附的氧的量，由此算出树脂中的氧浓度。

<<水接触角>>

用剪钳切割容纳体或多层膜，切出制剂接触部分，对于制剂接触部分的任意的10个位置，使用接触角仪(协和界面科学株式会社制，产品名“Drop Master 300”)通过曲线拟合法测定静态接触角，将其平均值作为该制剂接触部分的水接触角。

<非离子性表面活性剂的保存后浓度>

将预填充药剂包装在4℃的条件下在暗处静置1周。回收静置1周后的预填充药剂包装中的蛋白质溶液制剂。

然后，通过下述式算出长期保存后的蛋白质溶液制剂中的非离子性表面活性剂的浓度(保存后浓度)。

保存后浓度(mg/mL)＝长期保存前的非离子性表面活性剂的浓度(mg/mL、初始浓度)×(A1/A0)

另外，上述式中，A0和A1分别为利用高效液相色谱法(HPLC)对长期保存前和长期保存后的蛋白质溶液制剂进行分析，由得到的数据得到的归属于非离子性表面活性剂的峰的面积强度。该HPLC的实施条件如下所述。

装置：产品名“HP-1100”(安捷伦科技有限公司制)

柱：产品名“ZORBAX(注册商标)Eclipse Plus C18HT”(2.1mm i.d.×150mm，1.8μm，安捷伦科技有限公司制)

溶剂：乙腈/水＝70/30

注入量：16μL

流速：0.4mL/分钟

检测法：UV198nm

<非离子性表面活性剂的分解产物生成的有无>

将预填充药剂包装在4℃的条件下在暗处静置1周。回收静置1周后的预填充药剂包装中的蛋白质溶液制剂。

然后，对于长期保存后的蛋白质溶液制剂，在与“非离子性表面活性剂的保存后浓度”相同的条件下利用HPLC进行分析，确认归属于分解产物的峰的有无，在确认到该峰的情况下判断为“有”保存后的分解产物生成，在没有确认该峰的情况下判断为“无”(生成量为检出限以下)保存后的分解产物生成。

<蛋白质的凝聚抑制>

将预填充药剂包装在4℃的条件下在暗处静置1周。回收静置1周后的预填充药剂包装中的蛋白质溶液制剂。使用FlowCam8100(Fluid Imaging Technologies，Scarborough，ME)对回收的蛋白质溶液制剂所包含的粒径为1μm以上的凝聚物的数目进行目视计数。另外，样品容量为0.15mL，以0.05mL/分钟的流速进行了分析。此外，在数据分析中使用Visual Spreadsheet软件(Fluid Imaging Technologies)。同样的操作合计进行4次。然后，算出各次的每单位体积的凝聚物的个数(个/mL)，将它们的平均值作为保存后凝聚物浓度(个/mL)。保存后凝聚物浓度的值越小，则可以说在长期保存预填充药剂包装时蛋白质溶液制剂中的蛋白质的凝聚越是得到抑制。

(实施例1-1)

<蛋白质溶液制剂的准备>

使用磷酸缓冲生理盐水(pH：7.0，NaCl：200mM，磷酸：100mM)将已纯化的修美乐(阿达木单抗)调节至浓度为0.1mg/mL，得到蛋白质溶液制剂。

<容纳体的制作>

<<环状烯烃开环聚合物加氢物(氢化物A)的制备>>

在氮环境下，在室温，在反应器中向500份的脱水了的环己烷加入0.82份的1-己烯、0.15份的二丁醚以及0.30份的三异丁基铝，进行混合，然后，一边保持45℃，一边并行历经2小时连续地添加76份的三环[4.3.0.1

然后，对100份的得到的含有开环聚合物的反应溶液添加270份的环己烷，进而添加5份的作为加氢催化剂的硅藻土负载镍催化剂(镍负载率：58重量％，细孔容积：0.25ml/g，比表面积：180m

<<包含氢化物A的树脂颗粒的制作>>

用搅拌机混合100份的上述那样进行而得到的氢化物A和0.024份的作为抗氧化剂的季戊四醇四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯](以下简写为“抗氧化剂X”)，使用对料斗进行了氮置换的双轴混炼机以285℃的料筒温度进行混炼并挤出，得到树脂颗粒。

<<预干燥及成型>>

使用热风式干燥机将上述那样进行而得到的树脂颗粒在氮环境下以环境温度：100℃、干燥时间：6小时的条件进行干燥(预干燥)。测定了该预干燥后的树脂的氧浓度。结果示于表1。

然后，对预干燥后的树脂使用注射成型机(发那科公司制，产品名“FANUCROBOSHOT(注册商标)α100B”)在树脂温度：290℃、模具温度：100℃进行注射成型，制作出全长：34.5mm、最大外径：11.0mm、壁厚：3.0mm的预成型件。将该预成型件用吹塑成型机(Frontier株式会社制，产品名“FMB-1”)在预成型件加热温度：185℃、吹塑时间：1.10秒、模具温度：137℃的条件下拉伸至长1.1倍、宽2.0倍，制作具有开口的大致圆筒形状的容纳体。对得到的容纳体测定制剂接触部分的水接触角。结果示于表1。

<预填充药剂包装(小瓶)的制作>

使用上述的容纳体和蛋白质溶液制剂，通过以下的步骤制作具有图1所示的结构的预填充药剂包装。另外，预填充药剂包装的制作在灭菌环境下进行。

从容纳体的开口向容纳体的内部空间填充10.0mL的蛋白质溶液制剂。接着，将容纳体的开口用作为密封构件的橡胶塞(层叠PTFE膜而制成)进行密封，得到填充有蛋白质溶液制剂的预填充药剂包装。使用得到的预填充药剂包装来评价非离子性表面活性剂的保存后浓度、非离子性表面活性剂的分解产物生成的有无、以及蛋白质的凝聚抑制。结果示于表1。

(实施例1-2)

在制作容纳体时，使用0.04份的6-[3-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)丙氧基]-2,4,8,10-四叔丁基二苯并[d,f][1.3.2]二氧杂磷杂庚英(以下简写为“抗氧化剂Y”)代替抗氧化剂X，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例1-3)

在制作容纳体时，使用0.15份的二丁胺、2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪、N,N’-双-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)1,6-己二胺和N-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺的缩聚物(以下简写为“光稳定剂Z”)代替抗氧化剂X，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例1-4)

在制作容纳体时，使用0.04份的抗氧化剂Y和0.15份的光稳定剂Z代替抗氧化剂X，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例1-5)

在制作容纳体时，使用0.2份的3,9-双(2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧基)-2,4,8,10-四氧杂-3,9-二磷杂螺[5.5]十一烷(以下简写为“抗氧化剂W”)代替抗氧化剂X，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例1-6)

在制作容纳体时，使用0.5份的抗氧化剂W代替抗氧化剂X，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例1-7)

在制作容纳体时，使用0.05份的抗氧化剂W和0.15份的光稳定剂Z代替抗氧化剂X，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例1-8)

在准备蛋白质溶液制剂时，将作为非离子性表面活性剂的聚山梨醇酯80以成为0.04mg/mL的方式进行添加，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例1-9)

在制作容纳体时，使用下述那样制备的环状烯烃与链状烯烃的共聚物(共聚物B)代替环状烯烃开环聚合物加氢物(氢化物A)，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

<<环状烯烃与链状烯烃的共聚物(共聚物B)的制备>>

在加入了258L的环己烷的反应容器中，在常温、氮气流下加入降冰片烯(120kg)，进行5分钟搅拌。进一步添加三异丁基铝以使得体系内的浓度为1.0mL/L。接下来，一边搅拌一边使乙烯在常压流通，使体系内成为乙烯环境。保持高压釜的内温为70℃，用乙烯进行加压以使得内压以表压计为6kg/cm

接着，在强搅拌下使纯化分离的聚合液相与3倍量的丙酮接触，使共聚物析出后，通过过滤收集固体部分(共聚物)，用丙酮充分清洗。进而，为了提取未反应的单体，将该固体部分以成为40kg/m

与制造例1的氢化物A同样地进行，将乙烯-降冰片烯共聚物(共聚物B)颗粒化。该颗粒化的乙烯-降冰片烯共聚物(共聚物B)的重均分子量(Mw)为96000、分子量分布(Mw/Mn)为2.4、Tg为138℃。

(实施例1-10)

在准备蛋白质溶液制剂时，将作为非离子性表面活性剂的聚山梨醇酯80以0.04mg/mL的方式进行添加，除此以外，与实施例1-9同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例1-11)

在制作容纳体时，未进行预干燥，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例1-12)

在制作容纳体时，未进行预干燥，除此以外，与实施例1-8同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例1-13)

<蛋白质溶液制剂的准备>

与实施例1-1同样地得到蛋白质溶液制剂。

<容纳体(包装体)的制作>

<<氢化物A和包含氢化物A的树脂颗粒的制备>>

与实施例1-1同样地进行，得到环状烯烃开环聚合物加氢物(氢化物A)以及包含氢化物A的树脂颗粒。

<<预干燥>>

使用热风式干燥机将上述那样进行而得到的树脂颗粒在氮环境下、环境温度：100℃、干燥时间：6小时的条件下进行干燥(预干燥)。测定该预干燥后的树脂的氧浓度。结果示于表1。

<<成型>>

将低密度聚乙烯(日本聚乙烯株式会社制，产品名“Novatec(注册商标)LDLF640MA”)、改性聚烯烃系粘接性树脂(三菱化学株式会社制，产品名“MC719”)、上述那样进行而得到的预干燥后的树脂颗粒(氢化物A)作为成型材料，使用膜熔融挤出成型机将依次层叠有由低密度聚乙烯形成的层(厚度：105μm)、由改性聚烯烃系粘接性树脂形成的层(厚度：15μm)、由包含氢化物A的树脂形成的层(厚度：30μm)而成的多层膜成型。使用该多层膜测定制剂接触部分(由包含氢化物A的树脂形成的层的一侧的表面)的水接触角。结果示于表1。

此外，另外准备具有大致圆筒状的栓和外嵌于该栓的大致圆筒状的外筒构件(外径：5mm，内径，3mm，长度：10mm)的密封构件。另外，该密封构件所具有的栓的接液面由ETFE(四氟乙烯-乙烯共聚物)膜层压而成。

从上述的多层膜切出两片大致矩形的多层膜片。将这些多层膜片以由包含氢化物A的树脂形成的层相对的方式夹着上述密封构件的外筒构件重叠，通过热封熔接周缘，得到包装体(宽：115mm，长：170mm)。另外，熔接宽度在两侧边缘为5mm，在最窄处为3mm，通过热封而进行的熔接在255℃进行了4秒。此外，在包装体的与密封构件长度方向相反侧的位置设置了用于悬挂的孔。

<预填充药剂包装(输液袋)的制作>

使用上述的容纳体和蛋白质溶液制剂，通过以下的步骤制作具有图2所示的结构的预填充药剂包装。另外，预填充药剂包装的制作在灭菌环境下进行。

将100mL的蛋白质溶液制剂通过密封构件的外筒构件所具有的内部通路填充到容纳体的内部空间中。然后，在外筒构件所具有的内部通路中插入上述的栓(即制成容纳体的开口被密封构件密闭的状态)，得到填充有蛋白质溶液制剂的预填充药剂包装。使用得到的预填充药剂包装，评价非离子性表面活性剂的保存后浓度、非离子性表面活性剂的分解产物生成的有无、以及蛋白质的凝聚抑制。结果示于表1。

(实施例1-14)

在准备蛋白质溶液制剂时，将作为非离子性表面活性剂的聚山梨醇酯80以成为0.04mg/mL的方式进行添加，除此以外，与实施例1-13同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例1-15)

在制作容纳体时，未进行预干燥，除此以外，与实施例1-13同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表1。

(实施例2-1)

使用以下那样进行而准备的蛋白质溶液制剂，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表2。

<蛋白质溶液制剂的准备>

使用磷酸缓冲生理盐水(pH：7.2，NaCl：200mM，磷酸：10mM)将已纯化的恩瑞舒(阿巴西普)调节至浓度为0.1mg/mL，得到蛋白质溶液制剂。

(实施例2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-9、2-11、2-13、2-15)

使用与实施例2-1同样地准备的蛋白质溶液制剂，除此以外，分别与实施例1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-9、1-11、1-13、1-15同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表2。

(实施例2-8、2-10、2-12、2-14)

将作为非离子性表面活性剂的聚山梨醇酯80以成为0.04mg/mL的方式进行添加，除此以外，与实施例2-1同样地准备蛋白质溶液制剂。然后，使用该蛋白质溶液制剂，除此以外，分别与实施例1-8、1-10、1-12、1-14同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表2。

(比较例1-1)

在准备蛋白质溶液制剂时，将作为非离子性表面活性剂的聚山梨醇酯80以成为0.5mg/mL的方式进行添加，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表3。

(比较例1-2)

使用以下那样进行而制作的容纳体，除此以外，与实施例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表3。

<容纳体(小瓶)的制作>

使用等离子体CVD装置(西姆卡公司制，产品名“PD-2201LC”)通过PECVD工艺用氧化硅薄膜被覆(表面涂覆)与实施例1-1同样地进行而得到的容纳体(处理前容纳体)的表面。另外，PECVD工艺通过在将处理前容纳体在真空盒室内维持部分真空未被切断的状态的同时供给包含直链硅氧烷前体、任选的氧气和任选的非活性气体稀释剂的气体来进行实施。

(比较例1-3、1-4、1-5)

使用玻璃制的小瓶作为容纳体，除此以外，分别与实施例1-1、实施例1-8、比较例1-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表3。

(比较例1-6)

在准备蛋白质溶液制剂时，将作为非离子性表面活性剂的聚山梨醇酯80以成为0.5mg/mL的方式进行添加，除此以外，与实施例1-13同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表3。

(比较例2-1)

在准备蛋白质溶液制剂时，将作为非离子性表面活性剂的聚山梨醇酯80以成为0.5mg/mL的方式进行添加，除此以外，与实施例2-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表4。

(比较例2-2)

使用与比较例1-2同样地制作的容纳体，除此以外，与实施例2-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表4。

(比较例2-3、2-4、2-5)

使用玻璃制的小瓶作为容纳体，除此以外，分别与实施例2-1、实施例2-8、比较例2-1同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表4。

(比较例2-6)

在准备蛋白质溶液制剂时，将作为非离子性表面活性剂的聚山梨醇酯80以成为0.5mg/mL的方式进行添加，除此以外，与实施例2-13同样地制作预填充药剂包装，进行各种评价。结果示于表4。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

由表1～2可知，实施例1-1～1-15和实施例2-1～2-15的预填充药剂包装即使在蛋白质溶液制剂的非离子性表面活性剂的浓度低至0mg/mL以上且小于0.05mg/mL的情况下，也能够抑制长期保存后的蛋白质的凝聚。

另一方面，由表3可知，在蛋白质溶液制剂的非离子性表面活性剂的浓度高(0.50mg/mL)的比较例1-1、1-5和1-6中，在长期保存后，非离子性表面活性剂的分解产物生成。

进而，由表3可知，在由于实施了表面涂覆而使制剂接触部分不是由规定的树脂构成的比较例1-2、使用了玻璃制的容纳体的比较例1-3和1-4中，与使用了相同蛋白质的实施例1-1～1-15相比，无法抑制长期保存后的蛋白质的凝聚。

此外，由表4可知，在蛋白质溶液制剂的非离子性表面活性剂的浓度高(0.50mg/mL)的比较例2-1、2-5和2-6中，在长期保存后，非离子性表面活性剂的分解产物生成。

进而，由表4可知，在由于实施了表面涂覆而使制剂接触部分不是由规定的树脂构成的比较例2-2、使用了玻璃制的容纳体的比较例2-3和2-4中，与使用了相同蛋白质的实施例2-1～2-15相比，无法抑制长期保存后的蛋白质的凝聚。

产业上的可利用性

根据本发明，能够提供一种预填充药剂包装，其即使在容纳有非离子性表面活性剂的浓度低的蛋白质溶液制剂的情况下，也能够抑制长期保存后的蛋白质的凝聚。

此外，根据本发明，能够提供一种制造预填充药剂包装的方法，该预填充药剂包装即使在容纳有非离子性表面活性剂的浓度低的蛋白质溶液制剂的情况下，也能够抑制长期保存后的蛋白质的凝聚。

附图标记说明

10：小瓶(预填充药剂包装)；

11：容器(容纳体)；

12：瓶盖(密封构件)；

13、23：蛋白质溶液制剂；

20：输液袋(预填充药剂包装)；

21：包装体(容纳体)；

22：口管(密封构件)；

24：孔。