具有用于改进胃驻留的长丝的胃驻留系统

摘要

提供一种胃驻留系统，其包括核；多个通过多个连接体组件在近端连接于该核的臂，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂从近端径向延伸,以及周向连接该多个臂的各臂的长丝。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年11月8日提交的美国临时申请号62/933,211和2020年3月19日提交的美国临时申请号62/992,075的优先权权益。这些申请的全部内容在此作为参考引入本文中。

发明领域

本发明涉及胃驻留系统，更具体涉及具有用于改进胃驻留的长丝的胃驻留系统。

发明背景

胃驻留系统是用于活性剂的递送系统，其在胃中保留数天至数周，或者甚至更长的时间，在此期间药物或其他活性剂可从系统中洗脱以在胃肠道中吸收。在国际专利申请WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO 2017/070612、WO 2017/100367和PCT/US2017/034856中描述了这类系统的实例。

将胃驻留系统设计成施用于患者的胃，典型地以吞服胶囊的形式施用，或者通过另外的施用方法(例如喂食管或胃管)引入胃中。当胶囊在胃中溶解时，系统膨胀或展开至保留在胃中并在所需驻留期(例如3天、7天、2周等)内阻止通过幽门括约肌的尺寸。这需要在所需驻留期内具有机械稳定性。在驻留期间，该系统释放一种或多种活性剂，例如一种或多种药物，优选具有最小的突释，这需要认真选择活性剂的载体材料，以提供所需的释放性质。当在胃中驻留时，该系统不应干扰食物或其他胃内容物的正常通过。该系统应在所需驻留时间结束时从胃中排出，并应容易地从患者体内清除。如果该系统过早从胃进入小肠，则不应导致肠阻塞，并且也应容易地从患者体内清除。这些特征要求认真选择构成该系统的材料以及该系统的尺寸和排布。

发明概述

提供了包括用于改进胃驻留的长丝的胃驻留系统和制备具有长丝的胃驻留形式的方法。本文所述具有长丝的胃驻留系统尤其可以帮助改进该胃驻留系统的胃驻留。具体而言，长丝可以帮助提供更一致的胃驻留时间和/或更长的胃驻留时间。因此，本文提供的包括长丝的胃驻留系统可以提供更可预测和/或可控的胃驻留时间。具有可预测和/或可控胃驻留时间的胃驻留系统可以将该胃驻留系统太早(例如在食管中)展开并引起阻塞的风险降至最低。具有可预测和/或可控胃驻留时间的胃驻留系统还可以将该胃驻留系统通过胃部并且随后在胃肠道(即肠)中展开或者通过胃肠道而根本不展开的可能性降至最低。在这些可能情况中的每一种中，该胃驻留剂型的治疗剂未按预期递送给患者。

在一些实施方案中，提供了一种胃驻留系统，该胃驻留系统包括：核；多个通过多个连接体组件在近端连接于该核的臂，其中该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂从近端径向延伸；以及周向连接该多个臂的各臂的长丝。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该长丝周向连接该多个臂的各臂的远端。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该多个臂包含至少3个臂。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，将该多个臂配置为负载有药物活性成分。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该多个臂包含40-60％药物活性成分负载。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该连接体组件在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该胃驻留系统配置为在施用过程中折叠并且配置为当在患者的胃中时呈开放式构造。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该核在该胃驻留系统呈折叠构造时发生弹性形变并且在该胃驻留系统呈开放式构造时重绕。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该胃驻留系统在开放式构造中具有多臂星形。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用径向试验测量。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，当将该胃驻留系统在pH 1.6的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力大于1N。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，当将该胃驻留系统在pH 6.5的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力小于2N。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该多个臂的各臂远端包含肠溶材料。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该长丝包含弹性聚合物、可生物吸收聚合物和增塑剂中的一种或多种。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，各臂远端的肠溶材料包含聚合物、肠溶聚合物、增塑剂和酸。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该聚合物包含聚己内酯或TPU。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该增塑剂包含丙二醇。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该酸包含硬脂酸。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，各臂的远端包含缺口并且该长丝位于各远端的缺口内。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该长丝通过将该长丝的第一端和该长丝的第二端在第一缺口内重叠而固定并且该第一端和该第二端通过扩展该长丝的第一端和第二端而固定。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该多个臂的各臂包括包含第一聚合物组合物的第一区段和包含第二聚合物组合物的第二区段，其中该第一区段具有的刚度大于该第二区段的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.2倍于将具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用虹膜测试机理测量。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第一聚合物组合物包含PCL、PLA、PLGA、HPMCAS和TPU中的一种或多种。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第二聚合物组合物包含聚氨酯、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性弹性体、热塑性聚氨酯、聚己内酯/聚乳酸共聚物、聚碳酸亚丙酯、聚癸二酸甘油酯和聚硅氧烷中的一种或多种。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第二聚合物组合物至少包含聚己内酯和可溶性材料以形成暴露于含水环境时软化的材料。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第一区段直接连接于该多个臂的各臂的第二区段。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第一区段经由连接体连接于该第二区段。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第一区段占该多个臂的至少第一臂的长度的20-50％，其中该长度由该第一臂的近端到该第一臂的远端测量，该近端接近该核。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第二区段占该多个臂的至少第一臂的长度的50-80％，其中该长度由该第一臂的近端到该第一臂的远端测量，该近端接近该核。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，破坏该胃驻留系统所需的疲劳循环数目比破坏具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统所需的疲劳循环数目至少大25％，这使用双漏斗试验测量。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该胃驻留系统配置为当该胃驻留系统呈折叠构造时用胶囊封装而形成适合施用于患者的胃驻留剂型，并且该胃驻留剂型配置为在患者的胃中释放该胃驻留系统，从而允许该胃驻留呈开放式构造。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该胃驻留系统用于治疗患者。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该患者是人或狗。

在一些实施方案中，提供了一种胃驻留系统，该胃驻留系统包括：多个连接在近端的臂，该多个臂从近端径向延伸；以及周向连接该多个臂的各臂的远端的长丝。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该胃驻留系统包括核，其中该多个臂的各臂在各臂的近端连接于该核。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该多个臂包含至少3个臂。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，将该多个臂配置为负载有药物活性成分。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该多个臂包含40-60％药物活性成分负载。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该胃驻留系统包括多个连接体组件，其中该多个连接体组件的一个连接体组件将该多个臂的一个臂连接于该核。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该多个连接体组件的各连接体组件在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该胃驻留系统配置为在施用过程中折叠并且配置为当在患者的胃中时呈开放式构造。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该核在该胃驻留系统呈折叠构造时发生弹性形变并且在该胃驻留系统呈开放式构造时重绕。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该胃驻留系统在开放式构造中具有多臂星形。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用径向试验测量。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，当将该胃驻留系统在pH 1.6的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力大于1N。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，当将该胃驻留系统在pH 6.5的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力小于2N。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该多个臂的各臂远端包含肠溶材料。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该长丝包含弹性聚合物、可生物吸收聚合物和增塑剂中的一种或多种。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，各臂远端的肠溶材料包含聚合物、肠溶聚合物、增塑剂和酸。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该聚合物包含聚己内酯或TPU。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该增塑剂包含丙二醇。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该酸包含硬脂酸。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，各臂的远端包含缺口并且该长丝位于各远端的缺口内。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该长丝通过将该长丝的第一端和该长丝的第二端在第一缺口内重叠而固定并且该第一端和该第二端通过打结或热扩口之一固定。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该多个臂的各臂包括包含第一聚合物组合物的第一区段和包含第二聚合物组合物的第二区段，其中该第一区段具有的刚度大于该第二区段的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.2倍于将具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用虹膜测试机理测量。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第一聚合物组合物包含PCL、PLA、PLGA、HPMCAS和TPU中的一种或多种。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第二聚合物组合物包含聚氨酯、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性弹性体、热塑性聚氨酯、聚己内酯/聚乳酸共聚物、聚碳酸亚丙酯、聚癸二酸甘油酯和聚硅氧烷中的一种或多种。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第二聚合物组合物至少包含聚己内酯和可溶性材料以形成暴露于含水环境时软化的材料。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第一区段直接连接于该多个臂的至少第一臂的第二区段。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第一区段通过连接体组件连接于该第二区段。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第一区段占至少第一臂的长度的20-50％，其中该长度由该第一臂的近端到该第一臂的远端测量，该近端接近该核。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该第二区段占该至少一个臂的长度的50-80％，其中该长度由该至少一个臂的近端到该至少一个臂的远端测量，该近端接近该核。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，破坏该胃驻留系统所需的疲劳循环数目比破坏具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统所需的疲劳循环数目至少大25％，这使用双漏斗试验测量。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该胃驻留系统配置为当该胃驻留系统呈折叠构造时用胶囊封装而形成适合施用于患者的胃驻留剂型，并且该胃驻留剂型配置为在患者的胃中释放该胃驻留系统，从而允许该胃驻留体系呈开放式构造。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该胃驻留系统用于治疗患者。

在该胃驻留系统的一些实施方案中，该患者是人或狗。

在一些实施方案中，提供了一种制造胃驻留系统的方法，该方法包括制备包括多个通过多个连接体组件在近端连接于核的臂的胃驻留系统，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂径向延伸；对该多个臂的各臂切口以在各臂中形成缺口；将长丝绕该胃驻留系统周向缠绕以使得该长丝位于各臂的各缺口内；并且封闭各缺口以将该长丝固定在各缺口内。

在该方法的一些实施方案中，该长丝周向连接该多个臂的各臂的远端。

在该方法的一些实施方案中，该多个臂包含至少3个臂。

在该方法的一些实施方案中，将该多个臂配置为负载有药物活性成分。

在该方法的一些实施方案中，该多个臂包含40-60％药物活性成分负载。

在该方法的一些实施方案中，该连接体组件在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化。

在该方法的一些实施方案中，该胃驻留系统配置为在施用过程中折叠并且配置为当在患者的胃中时呈开放式构造。

在该方法的一些实施方案中，该核在该胃驻留系统呈折叠构造时发生弹性形变并且在该胃驻留系统呈开放式构造时重绕。

在该方法的一些实施方案中，该胃驻留系统在开放式构造中具有多臂星形。

在该方法的一些实施方案中，封闭各缺口包括至少打结或加热中的至少一种。

在该方法的一些实施方案中，将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用径向试验测量。

在该方法的一些实施方案中，当将该胃驻留系统在pH 1.6的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力大于1N。

在该方法的一些实施方案中，当将该胃驻留系统在pH 6.5的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力小于2N。

在该方法的一些实施方案中，该多个臂的各臂远端包含肠溶材料。

在该方法的一些实施方案中，该长丝包含弹性聚合物、可生物吸收聚合物和增塑剂中的一种或多种。

在该方法的一些实施方案中，各臂远端的肠溶材料包含聚合物、肠溶聚合物、增塑剂和酸。

在该方法的一些实施方案中，该聚合物包含聚己内酯。

在该方法的一些实施方案中，该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

在该方法的一些实施方案中，该增塑剂包含丙二醇。

在该方法的一些实施方案中，该酸包含硬脂酸。

在该方法的一些实施方案中，该多个臂的各臂包括包含第一聚合物组合物的第一区段和包含第二聚合物组合物的第二区段，其中该第一区段具有的刚度大于该第二区段的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量。

在该方法的一些实施方案中，将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.2倍于将具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用虹膜测试机理测量。

在该方法的一些实施方案中，该第一聚合物组合物包含PCL、PLA、PLGA、HPMCAS和TPU中的一种或多种。

在该方法的一些实施方案中，该第二聚合物组合物包含聚氨酯、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性弹性体、热塑性聚氨酯、聚己内酯/聚乳酸共聚物、聚碳酸亚丙酯、聚癸二酸甘油酯和聚硅氧烷中的一种或多种。

在该方法的一些实施方案中，该第二聚合物组合物至少包含聚己内酯和可溶性材料以形成暴露于含水环境时软化的材料。

在该方法的一些实施方案中，该第一区段直接连接于该至少一个臂的第二区段。

在该方法的一些实施方案中，该第一区段通过连接体组件连接于该第二区段。

在该方法的一些实施方案中，该第一区段占该至少一个臂的长度的20-50％，其中该长度由该至少一个臂的近端到该至少一个臂的远端测量，该近端接近该核。

在该方法的一些实施方案中，该第二区段占该至少一个臂的长度的50-80％，其中该长度由该至少一个臂的近端到该至少一个臂的远端测量，该近端接近该核。

在该方法的一些实施方案中，破坏该胃驻留系统所需的疲劳循环数目比破坏具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统所需的疲劳循环数目至少大25％，这使用双漏斗试验测量。

在该方法的一些实施方案中，该胃驻留系统配置为当该胃驻留系统呈折叠构造时用胶囊封装而形成适合施用于患者的胃驻留剂型，并且该胃驻留剂型配置为在患者的胃中释放该胃驻留系统，从而允许该胃驻留系统呈开放式构造。

在该方法的一些实施方案中，该胃驻留系统用于治疗患者。

在该方法的一些实施方案中，该患者是人或狗。

在一些实施方案中，提供了一种制造胃驻留系统的方法，该方法包括制备一种包括多个通过多个连接体组件在近端连接于核的臂的胃驻留系统，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂径向延伸；制备多个尖端和长丝，该多个臂的各臂一个尖端，其中该长丝连接于该多个尖端的各尖端；将该多个尖端的各尖端连接于该多个臂的臂而形成包括长丝的胃驻留系统。

在该方法的一些实施方案中，制备多个尖端和长丝包括注塑。

附图的简要说明

现在仅作为实例参照附图描述本发明，其中：

图1A-1C显示根据一些实施方案的各种胃驻留系统构造；

图2显示根据一些实施方案的包括多个臂的胃驻留系统和当由诸如胃收缩的力压缩时胃驻留系统可能最容易呈现的弯曲几何形状；

图3A-3C显示根据一些实施方案的胃驻留系统可以在溶解之前通过幽门的各种方法；

图4A和4B显示根据一些实施方案的具有长丝的胃驻留系统以及该长丝可以如何帮助防止过早通过幽门；

图5A和5B显示根据一些实施方案的包括长丝的胃驻留系统的两种不同构造；

图6A-6C显示根据一些实施方案的制备具有长丝的胃驻留系统的步骤；

图7显示根据一些实施方案的固定该长丝的两种方法；

图8显示根据一些实施方案的制造胃驻留系统的方法；

图9显示根据一些实施方案的使用虹膜机理测试径向压缩的方法；

图10A和图10B显示根据一些实施方案的具有长丝的胃驻留系统的拉拔力试验；

图11显示根据一些实施方案的没有长丝的胃驻留系统和具有长丝的胃驻留系统的径向力数据；

图12显示根据一些实施方案的没有长丝且包括柔性臂的胃驻留系统以及具有长丝和硬臂的胃驻留系统的径向力数据；

图13显示根据一些实施方案的包括长丝和肠溶尖端(配方14)的胃驻留系统的拉拔力数据；

图14显示根据一些实施方案的包括长丝和肠溶尖端(配方15)的胃驻留系统的拉拔力数据；

图15显示根据一些实施方案的具有不同固定方法的长丝的胃驻留系统的长丝拉拔力数据；以及

图16显示根据一些实施方案的具有长丝的胃驻留系统，其已经准备好在狗的胃里可视化。

图17A显示根据一些实施方案的包括装套在臂侧上的长丝的压紧/折叠胃驻留系统；

图17B显示根据一些实施方案的包括长丝的装套的压紧/折叠胃驻留系统；

图17C显示根据一些实施方案的包括装套在核侧上的长丝的压紧/折叠胃驻留系统；

图17D显示根据一些实施方案的包括长丝的装套的压紧/折叠胃驻留系统；

图17E显示根据一些实施方案的包括长丝并且装套在臂侧上的压紧/折叠胃驻留系统，用俩片式胶囊将其封装；

图17F显示根据一些实施方案的包括长丝并且装套在臂侧上的压紧/折叠胃驻留系统，用俩片式胶囊将其封装；

图17G显示根据一些实施方案的封装的压紧/折叠胃驻留系统。

图18A显示弹性或非弹性长丝在提高星形胃驻留系统的抗压缩性上的能力。

图18B显示在模拟胃环境中可降解缝线与胃驻留系统的肠溶尖端的粘附强度随时间的变化。

发明详述

本文描述了具有长丝的胃驻留系统和制备具有长丝的胃驻留系统的方法。如上所述，将胃驻留系统设计成在胃肠道中驻留达预定量的时间。在一段时间(例如预定的驻留时间)之后，该胃驻留系统分解成几个小到足以通过幽门的片。然而，若该胃驻留系统弯曲成小到足以过早通过患者幽门的构造，则该胃驻留系统的治疗剂未恰当地给药于患者。

因此，本文提供的胃驻留系统包括连接该胃驻留系统的各臂的远端的长丝。该长丝可以帮助防止胃驻留系统在预定的驻留时间到期之前通过幽门。

胃驻留系统通常以折叠、封闭或坍塌构造施用。当该胃驻留系统进入患者的胃时，它展开而呈开放式构造。该胃驻留系统的物理打开或展开产生具有有效尺寸的剂型(即呈开放式构造的胃驻留系统)，其太大而不能通过患者的幽门瓣(即胃和小肠之间的开口)。展开或膨胀的胃驻留系统可以在患者胃中停留预定的时间段(例如24小时、48小时、7天、10天等)。

然而，尤其是胃驻留系统具有的一个挑战是确保一致且准确的驻留时间。太早通过幽门的胃驻留系统未能给药预期量的治疗剂，牺牲了该胃驻留系统的效力和可靠性。

因此，设计本文提供的胃驻留系统以在患者胃中实现更一致和准确的驻留时间。本文提供的包括长丝的胃驻留系统尤其更有可能阻止过早通过幽门。因此，本文提供的胃驻留系统更有可能提供一致且准确的驻留时间，改进该胃驻留系统的效力和可靠性。

定义

本文所用“胃驻留系统”是一种包含治疗剂的剂型并且配置为以折叠构造施用于患者。“胃驻留剂型”包括折叠胃驻留系统并且配置为以折叠构造保持该胃驻留系统直到展开。例如，胃驻留剂型可以包括根据题为“用于胃驻留剂型的胶囊和胶囊包衣”的美国申请号62/821,352和/或题为“胃驻留剂型用包衣”的美国申请号62/821,361中所述那些的胶囊和/或胶囊包衣。

“载体聚合物”是适合与用于本发明的活性剂，如药物共混的聚合物。

“活性剂”是意欲用于患者、个体或受试者的治疗、诊断或营养应用的任何物质。活性剂包括但不限于药物、营养物、维生素和矿物质。

“分散剂”定义为一种有助于活性剂粒度最小化和活性剂颗粒分散于载体聚合物基质中的物质。也就是说，该分散剂有助于在系统制造过程中最小化或防止颗粒聚集或絮凝。因此，该分散剂具有抗聚集活性和抗絮凝活性并且有助于维持活性剂颗粒在载体聚合物基质中的均匀分布。

“赋形剂”是加入活性剂配方中而非活性剂本身的任何物质。赋形剂包括但不限于粘合剂、包衣剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、矫味剂、助流剂、润滑剂和防腐剂。分散剂这一具体类别落入赋形剂的更一般类别中。

“弹性聚合物”或“弹性体”(也称为“拉伸聚合物”)是一种能够被施加的力从其原始形状变形一段时间，然后一旦除去施加的力则基本上恢复至其原始形状的聚合物。

“偶联聚合物”是一种适合将任何其他聚合物偶联在一起，如将第一载体聚合物-活性剂组分与第二载体聚合物-活性剂组分偶联的聚合物。偶联聚合物通常在其他组分之间形成连接体区。

“时间依赖性聚合物”或“时间依赖性偶联聚合物”是一种当胃驻留系统在胃中展开时以时间依赖性方式降解的聚合物。时间依赖性聚合物通常不受胃中正常pH变化的影响。

“大致恒定的血浆水平”是指保持在该胃驻留系统驻留在胃中的期限内测量的血浆水平保持在平均血浆水平的2倍内(即在平均血浆水平的50％至200％之间)。

“基本上恒定的血浆水平”是指在该胃驻留系统驻留在胃中的期限内测量的血浆水平保持在平均血浆水平的±25％内。

“亲水性治疗剂”、“亲水性活性剂”或“亲水性药物”是一种易溶于水的活性剂。亲水性活性剂定义为一种在水中的溶解度为1mg/ml或更大的活性剂。或者，亲水性活性剂可以定义为一种在1-辛醇/水体系中的log P

“疏水性治疗剂”、“疏水性活性剂”或“疏水性药物”是一种不易溶于水的活性剂。疏水性活性剂定义为一种在水中的溶解度小于1mg/ml的活性剂。或者，疏水性活性剂可以定义为一种在1-辛醇/水体系中的log P

当用于描述材料或系统时，“生物相容的”表示当与有机体如人接触时，该材料或系统不会引起不良反应或者仅引起最低限度的、可耐受的不良反应。在该胃驻留系统的上下文中，生物相容性在胃肠道环境中评价。

“患者”、“个体”或“受试者”是指哺乳动物，优选人或家养动物如狗或猫。在最优选的实施方案中，患者、个体或受试者是人。

本文所用颗粒的“直径”是指颗粒的最长尺寸。

用本文所公开的系统和方法“治疗”疾病或障碍定义为将一种或多种本文所公开的系统与或不与额外活性剂一起施用于有此需要的患者，以减少或消除该疾病或障碍或者该疾病或障碍的一个或多个症状，或者延缓该疾病或障碍或者该疾病或障碍的一个或多个症状的进展，或者降低该疾病或障碍或者该疾病或障碍的一个或多个症状的严重性。用本文所公开的系统和方法“抑制”疾病或障碍定义为将本文所公开的一种或多种系统与或不与额外活性剂一起施用有此需要的患者，以抑制该疾病或障碍的临床表现或者抑制该疾病或障碍的不良症状的表现。治疗与抑制之间的区别在于治疗发生在该疾病或障碍的不良症状在患者中有表现之后，而抑制发生在该疾病或障碍的不良症状在患者中有表现之前。抑制可以是部分的、基本上完全的或完全的。由于一些疾病或障碍是遗传的，所以可以使用遗传筛查来鉴定处于该疾病或障碍风险中的患者。然后可以使用本发明的系统和方法来治疗处于发生该疾病或障碍的临床症状的风险中的无症状患者，以便抑制任何不良症状的出现。

本文所公开的系统的“治疗用途”定义为使用本文所公开的一种或多种系统治疗如上所定义的疾病或障碍。治疗剂如药物的“治疗有效量”是当施用于患者时足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状，或者延缓疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状的进展，或者降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状的严重性的活性剂的量。治疗有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分成并且作为多剂量施用。

本文所公开的系统的“预防性用途”定义为使用本文所公开的一种或多种系统抑制如上所定义的疾病或障碍。活性剂的“预防有效量”是当施用于患者时足以抑制疾病或障碍的临床表现或者抑制疾病或障碍的不良症状的表现的活性剂的量。预防有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分成并且作为多剂量施用。

材料的“弯曲模量”是材料的固有性能，作为在该材料的弯曲变形中由三点弯曲试验测量的应力与应变之比计算。尽管连接体如本文所述为该胃驻留系统的组件，但具有聚合物材料的该材料的弯曲模量可以单独测量。例如，该胃驻留系统中的聚合物连接体可能太短而不能测量弯曲模量,但是可以使用相同材料的更长样品来准确测定弯曲模量。用于测量弯曲模量的更长样品应与用于该胃驻留系统中的聚合物连接体具有相同的横截面尺寸(形状和尺寸)。弯曲模量使用三点弯曲试验按照使用10mm支撑物间距并进一步修改为适应具有非矩形横截面的材料的ASTM标准三点弯曲试验(ASTM D790)测量。聚合物连接体的横截面的最长对称线应垂直设置并且弯曲模量应通过向下施力而测量。若聚合物连接体的横截面的最长对称线垂直于单个平边，则该单个平边应向上设置。若聚合物连接体的横截面是三角形的，则该三角形的顶点应朝向下。随着向下施力，测量力和位移并且获得线性区域的斜率以计算弯曲模量。

本文所用单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，除非另有指明或者上下文另有清楚规定。

当本文使用术语“约”或术语“大约”来表达数值时，应理解的是包括指定的值以及合理地接近所指定值的值二者。例如，“约50℃”或“大约50℃”的描述包括50℃本身的公开以及接近50℃的值二者。因此，短语“约X”或“大约X”包括数值X本身的描述。若示出一个范围，如“大约50-60℃”或“约50-60℃”，则应理解的是既包括端点指定的值，对于每个端点或两个端点又包括接近每个端点或两个端点的值；即“大约50-60℃”(或“约50-60℃”)相当于既描述“50-60℃”又描述“大约50℃至大约60℃”(或“约50-60℃”)。

对于本说明书中公开的数值范围，可以将任何对组分公开的上限与任何对该组分公开的下限组合以提供范围(条件是上限大于其所要组合的下限)。本文明确考虑所公开上限和下限的这些组合中的每一种。例如，若特定组分的量的范围以10-30％、10-12％和15-20％给出，则也考虑10-20％和15-30％的范围，而15％下限和12％上限的组合是不可能的，并且因此不被考虑。

除非另有说明，否则组合物中成分的百分数以重量百分数或重量/重量百分数表示。应理解的是对组合物中相对重量百分数的提及假定该组合物中所有组分的合并总重量百分数加起来为100。进一步应理解的是一种或多种组分的相对重量百分数可以向上或向下调整，使得该组合物中组分的重量百分数合并起来总共为100，条件是任何特定组分的重量百分数不超出针对该组分所给定的范围的限度。

可以测量活性剂在聚己内酯相(PCL相)和模拟胃液相(SGF相)之间的分配行为，以得到活性剂在两相之间的分配系数PPCL-SGF。还可以计算Log PPCL-SGF。可以使用聚己内酯二醇(MW530):乙酸乙酯的5:1混合物作为该PCL相，并且可以使用禁食态模拟胃液(FaSSGF)作为该SGF相，使得PPCL-SGF＝(在聚己内酯二醇中的浓度)/(在FaSSGF中的浓度)。

本文描述的一些实施方案关于它们的各种要素被记载为“包括”或“包含”。在替换实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“基本上由......组成”来叙述。在其他替换实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“由......组成”来叙述。因此，例如若一种组合物或方法在本文中公开为包含A和B，则“基本上由A和B组成”的该组合物或方法的替换实施方案以及“由A和B组成”的该组合物或方法的替换实施方案也被认为已经在本文中公开。同样，关于其各种要素被描述为“基本上由......组成”或“由......组成”的实施方案也可被描述为应用于那些要素的“包含”。最后，关于它们的各种要素被描述为“基本上由...组成”的实施方案也可以被描述为应用于那些要素的“由...组成”，并且关于其各种要素被描述为“由...组成”的实施方案也可以被描述为应用于那些要素的“基本上由...组成”。

当一种组合物或系统被描述为“基本上由”所列出的要素“组成”时，该组合物或系统含有明确列出的要素，并且可以含有其他不实质性影响待治疗的病症(对于治疗病症的组合物而言)或所描述的系统的性能(对于包含系统的组合物而言)的要素。然而，该组合物或系统除了明确列出的那些要素以外不含有任何实质上影响被治疗的病症(对于治疗系统的组合物而言)的其他要素或不含有任何实质上影响该系统的性能(对于包含系统的组合物而言)的其他要素；或者若该组合物或系统除列出的那些要素之外确实含有可能实质上影响待治疗的病症或该系统的性能的额外要素，则该组合物或系统不含有足以实质上影响被治疗的病症或该系统的性能的浓度或量的那些额外要素。当一种方法被描述为“基本上由”所列出的步骤“构成”时，该方法含有所列出的步骤，并且可以含有其他不实质上影响该方法所治疗的病症或由该方法生产的系统的性能的步骤，但是该方法除了明确列出的那些步骤之外不含有任何实质上影响被治疗的病症或生产的系统的其他步骤。

本公开提供了几个实施方案。如果可能的话，考虑来自任何实施方案的任何特征可以与来自任何其他实施方案的任何特征组合。以这种方式，所公开特征的混合配置在本发明的范围内。

除了本文公开的实施方案和方法之外，胃驻留系统的额外实施方案以及制造和使用这类系统的方法公开于国际专利申请号WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO 2017/070612、WO 2017/100367和PCT/US2017/034856，它们以其整体引入本文供参考。

胃驻留系统

本文提供了胃驻留系统的臂和用于胃驻留系统中的区段，胃驻留系统可以包括长丝以帮助防止该胃驻留系统过早通过幽门。下面描述一种整体胃驻留系统构造并详细描述胃驻留系统的三种主要组分中的每一种：弹性体(即中心弹性体或核)、臂(即细长构件、载体聚合物或载体聚合物-活性剂组分)和偶联聚合物(即连接体、连接体区或连接体组件)。更具体而言，本文描述了整体系统构造；系统尺寸；驻留时间；释放特征的评价；胃驻留系统的胃递送药代动力学；胃驻留系统的溶出性质、生物利用率和药代动力学；弹性体；用于区段和臂的载体聚合物(载体聚合物-活性剂组分)；具有赋形剂和其他添加剂的载体聚合物-活性剂/活性剂盐组合；用于胃驻留系统中的活性剂；臂和区段的高活性剂负载；用于调节活性剂释放和聚合物共混物稳定性的分散剂；用于胃驻留系统中的稳定剂；偶联聚合物；用于改进胃驻留的长丝；包括具有受控刚度的臂的胃驻留系统和系统聚合物组成。

胃驻留剂型可以设计成通过吞服、通过喂食管、通过胃管等施用于患者的胃。一旦胃驻留剂型在胃中就位，则它可以在胃中保留期望的驻留时间(例如3天、7天、2周等)。在胃中适当就位的胃驻留剂型阻止通过幽门瓣，后者将胃与小肠分开。胃驻留剂型可以以控制释放在驻留时间内释放治疗剂(即API或药物)。在驻留在胃中的同时，该剂型不可以干扰食物或其他胃内容物的正常通过。一旦所需驻留时间到期，该剂型则从胃中排出(即通过幽门瓣)并且容易从患者体内清除。

为了将胃驻留系统施用于患者，可以将该胃驻留系统折叠成小到足以被吞服或者以其他方式施用的形式。在一些实施方案中，该折叠胃驻留系统保留在可以由患者吞服的胶囊或其他容器中。在一些情况下，该胃驻留系统可以经由胃造口术管、喂食管、胃管或其他施用于胃的途径递送给患者。胃驻留系统的具体实例可以在PCT/US2018/051816、WO2015/191920、WO 2017/070612、WO 2017/100367、WO 2018/064630、WO 2017/205844、WO2018/227147中找到，它们各自以其整体引入本文。

一旦该胃驻留系统到达患者的胃，它可以呈开放式构造。开放式胃驻留系统的尺寸未改变时适合在想要使该装置驻留于胃中的时间段内防止该装置通过幽门瓣。在一些实施方案中，该折叠胃驻留系统还可以通过可以在胶囊破坏的情况下防止该胃驻留系统过早展开的可溶解夹持带或套固定。折叠并且用套或带保持折叠结构的胃驻留系统可以由胶囊封装。在该胃驻留剂型的一些实施方案中，该套包含明胶、羟丙基甲基纤维素或支链淀粉中的至少一种。在该胃驻留剂型的一些实施方案中，该胶囊包含明胶、羟丙基甲基纤维素或支链淀粉中的至少一种。因此，在一个实施方案中，胃驻留系统包括核；多个通过多个连接体组件在近端连接于该核的臂，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂从近端径向延伸；以及周向连接该多个臂的各臂的长丝。该胃驻留系统可以进一步包括套，其中该套至少围绕呈折叠构造的该胃驻留系统的一部分。该胃驻留系统可以进一步包括封装呈折叠构造的该胃驻留系统的胶囊。该胃驻留系统可以进一步包括套，其中该套至少围绕呈折叠构造的该胃驻留系统的一部分，并且可以进一步包括封装呈折叠构造的该胃驻留系统的胶囊。在这些实施方案的任一个中，该套可以包含明胶、羟丙基甲基纤维素或支链淀粉中的至少一种。在这些实施方案的任一个中，该胶囊可以包含明胶、羟丙基甲基纤维素或支链淀粉中的至少一种。在这些实施方案的任一个中，该套可以包含明胶、羟丙基甲基纤维素或支链淀粉中的至少一种并且该胶囊可以包含明胶、羟丙基甲基纤维素或支链淀粉中的至少一种。

当在胃中时，该胃驻留系统与胃或胃肠道的消化和其他正常功能是相容的。该胃驻留系统不干扰或妨碍食糜(部分消化的食物)或其他从胃中排出的胃内容物通过幽门括约肌进入十二指肠。

一旦从该胶囊释放到胃中，该胃驻留系统的治疗剂开始起作用。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括多种载体聚合物-活性剂组分。载体聚合物-活性剂组分可以包含载体聚合物、成孔剂和治疗剂(或其盐)。该多种载体聚合物-活性剂组分通过一种或多种偶联聚合物组分连接在一起。在该系统的所需驻留时间内该治疗剂可以由载体聚合物-活性剂组分洗脱到患者的胃液中。该治疗剂的释放由载体聚合物-活性剂组分的合适配方控制，包括通过在载体聚合物-活性剂组分的配方中使用分散剂和通过将该治疗剂研磨成具有所需尺寸的颗粒，然后将该活性剂与该载体聚合物和该分散剂共混。

额外地，可以将包衣施用于该胃驻留系统的外表面。包衣可以包括可能影响治疗剂的释放或该胃驻留系统的驻留期的额外治疗剂或活性剂。

一旦所需驻留时间到期，该胃驻留系统从胃中排出。为此将该胃递送系统的各种组件设计成弱化并降解。还考虑该系统的具体尺寸。在其完整的开放式构造中，将该胃驻留系统设计成阻止通过幽门瓣。然而，选择该胃驻留系统的偶联聚合物组分以使得它们在规定驻留期内在胃中逐渐降解。当偶联聚合物组分通过降解充分弱化时，该胃驻留系统失去重要的压缩回弹性或尺寸减小并且解体成更小的片。将尺寸减小的剂型和任何更小的片设计成通过幽门瓣。该系统随后通过肠并从患者体内清除。在一些实施方案中，可以将胃驻留系统设计成在特定位置弱化，从而使得一旦驻留时间到期，则该胃驻留系统可以完整通过幽门瓣而不会分解成许多更小的片。

整体系统构造

胃驻留系统可以以不同构造制备。胃驻留系统的“星形”构造也已知为“星状”(或“星号”)构造。星形系统100的实例图示于图1A中。多个臂(为清楚起见仅标出一个该臂108)固定于盘形中心弹性体106。图1A所示臂由通过用作连接体区的偶联聚合物或连接体区104(为清楚起见再一次仅在一个臂中标出这些组件)连接的区段102和103构成。该构造允许该系统在该中心弹性体处折叠或压紧。图1B显示图1A的胃驻留系统的折叠构造190(为清楚起见在图1B中仅示出两个臂)。图1B的区段192和193、连接体区194、弹性体196和臂198分别对应于图1A的区段102和103、连接体区104、弹性体106和臂108。当折叠时，该系统的总长度减少约两倍并且该系统可以方便地放入容器如胶囊或其他适合口服施用的容器中。当该胶囊到达胃中时，该胶囊溶解，释放该胃驻留系统。然后该胃驻留系统展开成其未压紧状态，在胃中保留所需驻留期。

尽管连接体区104在图1A中显示的直径稍大于区段102和103，但它们可以与这些区段具有相同的直径，从而使整个臂102-104-103具有光滑外表面。

在一些实施方案中，该星形系统可以具有仅由一个区段构成的臂，其通过连接体区连接于该中心弹性体。这对应于省略区段103的图1A。此时包含区段102的单区段臂经由连接体104直接连接于中心弹性体106。这些连接体可以包含偶联聚合物或崩解基质。

星形系统可以描述为施用于患者的胃的胃驻留系统，包括弹性体组分和连接于该弹性体组分的至少三种载体聚合物-活性剂组分中的多种，后者包含载体聚合物和活性剂或其盐，其中该多种载体聚合物-活性剂组分中的每一种是包含近端、远端和介于其间的外表面的臂；其中各臂的近端连接于该弹性体组分并从该弹性体组分径向突出，各臂的远端不连接于该弹性体组分并且比该近端位于距该弹性体组分更大的径向距离处；其中各臂独立地包括一个或多个区段，各区段包含近端、远端和介于其间的外表面。在一些实施方案中，当在臂中存在两个或更多个区段时，各区段经由连接体区连接于相邻区段。在一些实施方案中，当在臂中存在两个或更多个区段时，一个区段直接连接于另一区段而不使用连接体区。该连接体区可以是偶联聚合物或崩解基质。这些臂可以经由偶联聚合物或崩解基质连接于该中心弹性体并且可以具有界面聚合物的中间部分。对于该至少3个臂中的多个或者对于多个臂，臂的优选数目是6个，但可以使用3、4、5、7、8、9或10个臂。这些臂应围绕该中心弹性体等距排列；若有N个臂，则在相邻臂直见将存在约360/N度的角。

图1C显示胃驻留系统的另一可能总体构造120，其是环形构造。区段122通过偶联聚合物或连接体区124(为清楚起见仅标出一个区段和一个偶联连接)。该设计中的偶联聚合物/连接体区还必须起弹性体的作用，以使该环能够扭曲成压紧状态而放入容器如胶囊中。

在该星形构造的一个实施方案中，区段102和103包含与活性剂或药物共混的载体聚合物。在该环形构造的一个实施方案中，区段122包含与活性剂或药物共混的载体聚合物。

将用作连接体区的该胃驻留系统的偶联聚合物设计成在该系统在胃中的驻留期内以受控方式逐渐分解。若该胃驻留系统过早以完整形式进入小肠，则将该系统设计成快得多地分解以避免肠阻塞。这可以通过使用肠溶聚合物作为偶联聚合物容易地实现。肠溶聚合物相对耐受在胃中遇到的酸性pH水平，但在十二指肠中的较高pH水平下快速溶解。肠溶偶联聚合物作为安全元件的使用防止该完整胃驻留系统不希望地进入小肠。肠溶偶联聚合物的使用也提供了一种在其设计的驻留时间之前除去该胃驻留系统的方式；如果需要除去该系统，则患者可以饮用弱碱性溶液，如碳酸氢钠溶液，或者服用抗酸制剂如水合氢氧化镁(镁乳)或碳酸钙，这将提高胃中的pH水平并导致该肠溶偶联聚合物快速降解。然后该胃驻留系统将解体并从患者体内清除。在图1A所示系统中，至少用于偶联体104的偶联聚合物由该类肠溶聚合物制成。

在额外的实施方案中，可以使用时间依赖性偶联聚合物或连接体。该时间依赖性偶联聚合物或连接体以可预测的时间依赖性方式降解。在一些实施方案中，该时间依赖性偶联聚合物或连接体的降解可以不受胃肠系统的pH变化影响。

在额外的实施方案中，可以将不同类型的连接体用于该胃驻留系统中。也就是说，可以使用肠溶连接体(或肠溶偶联聚合物)和时间依赖性连接体(或时间依赖性偶联聚合物)二者。在一些实施方案中，星形系统的单个多区段臂既可以在区段之间的一些连接体区使用肠溶连接体，又可以在区段之间的其他连接体区使用时间依赖性连接体。

连接体区通常宽约100微米至约2毫米，如约200-2000μm，约300-2000μm，约400-2000μm，约500-2000μm，约600-2000μm，约700-2000μm，约800-2000μm，约900-2000μm，约1000-2000μm，约1100-2000μm，约1200-2000μm，约1300-2000μm，约1400-2000μm，约1500-2000μm，约1600-2000μm，约1700-2000μm，约1800-2000μm或约1900-2000μm；或者约100-1900μm，约100-1800μm，约100-1700μm，约100-1600μm，约100-1500μm，约100-1400μm，约100-1300μm，约100-1200μm，约100-1100μm，约100-1000μm，约100-900μm，约100-800μm，约100-700μm，约100-600μm，约100-500μm，约100-400μm，约100-300μm或约100-200μm。连接体区可以宽约100μm，约200μm，约300μm，约400μm，约500μm，约600μm，约700μm，约800μm，约900μm，约1000μm，约1100μm，约1200μm，约1300μm，约1400μm，约1500μm，约1600μm，约1700μm，约1800μm，约1900μm或约2000μm，其中各值可以加或减50μm(±50μm)。

星形系统的中心弹性体聚合物通常不是肠溶聚合物；然而，若需要且可行，则该中心弹性体聚合物也可以由该肠溶聚合物制成。

该中心弹性体应具有特定的硬度和压缩变定。硬度是重要的，因为它决定了该剂型的折叠力以及它是否将保留在胃中；优选范围为约60-90A。压缩变定应尽可能低，以避免该胃驻留系统以其压紧构造储存在胶囊中时的永久变形。优选范围为约10-20％。符合这些要求的材料是来自Dow Corning的QP1系列液体硅橡胶。在具有中心弹性体的任何实施方案中，可以使用QP1-270(70A硬度)液体硅橡胶。在一些实施方案中，该中心弹性体可以包含50A或60A硬度的液体硅橡胶(Shin Etsu)。

该胃驻留系统的区段和臂可以具有圆形横截面(在这种情况下区段是圆柱形的)、多边形横截面(如具有三角形横截面、矩形横截面或正方形横截面的区段)或扇形横截面(在这种情况下区段是圆柱段)。具有多边形横截面或扇形横截面的区段以及与胃组织接触的圆柱形段的端部可以使其锐边弄圆而提供圆角和圆边，以提高体内安全性。也就是说，代替在相交边或平面之间具有锐转变，将圆弧用于从一条边或平面过渡到另一条边或平面。因此，“三角形横截面”包括大致呈三角形的横截面，如具有圆角的三角形。具有三角形横截面的臂包括其中将边弄圆并且将臂端的角弄圆的臂。圆角和圆边也称为倒角、修圆角、倒角边或修圆边。

然而，已经证明呈星形的胃驻留系统可以弯曲成允许过早通过患者的幽门的构造。过早通过幽门的胃驻留系统未能将该胃驻留系统的治疗剂递送给患者。此外，过早通过造成不一致，造成不可靠并且牺牲该胃驻留系统的效力。

图2显示具有多个臂的星形胃驻留系统。弯曲构造的一个实例示于该图的右侧。由于胃中的力(例如蠕动力)，胃驻留系统可以弯曲成可以允许过早通过幽门的构造，如图2所示的那样。

其他可能的弯曲构造示于图3A-3C中。具体而言，图3A-3C显示可能呈现的可以允许过早通过幽门的三种不同构造。如各图所示，该胃驻留系统的较硬臂保持笔直。然而，由于各胃驻留系统的核比臂具有更高柔性，因此该核可以弯曲。该核的弯曲可以允许胃驻留系统具有较硬臂以过早通过患者的幽门。

如图3A所示，以具有3个穿过幽门开口的臂的弯曲构造示出胃驻留系统302a。图3B以具有两个穿过幽门开口的臂的弯曲构造示出胃驻留系统302b。图3C以类似于毽子的形状并且具有穿过幽门开口的核的弯曲构造示出胃驻留系统302c。

因此，本文描述了包括长丝的胃驻留系统。长丝周向缠绕胃驻留系统并且连接该胃驻留系统的臂例如可以帮助防止过早通过患者的幽门。就胃驻留系统的臂和偶联聚合物而言更详细描述长丝和包括长丝的胃驻留系统。

系统尺寸

该系统必须能够呈压紧状态，后者具有的尺寸能够使患者吞服该系统(或使该系统通过替代方式如喂食管或胃造口术管引入胃中)。该系统通常通过容器如胶囊保持在压紧状态。在进入胃中时，该系统随后从该容器中释放并呈未压紧状态，即扩展构造，其尺寸防止该系统通过幽门括约肌，从而允许将该系统留在胃中。

因此，该系统应能够放入药房中常用类型的标准尺寸胶囊中。在美国使用的标准胶囊尺寸提供在下面的胶囊表中(参见“Draft Guidance for Industry on Size，Shape，and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules”，URLwww.regulations.gov/#！documentDetail；D＝FDA-2013-N-1434-0002)。由于这些是胶囊的外部尺寸并且由于尺寸在胶囊制造商之间轻微改变，该系统应能呈比所示外径小约0.5-1mm并且比胶囊表中所示长度短约1-2mm的构造。

胶囊表

胶囊可以由本领域众所周知的材料，如明胶或羟丙基甲基纤维素制成。在一个实施方案中，该胶囊由在胃环境中溶解，但在口腔或食道环境中不溶解的材料制成，这防止该系统在到达胃之前过早释放。

在一个实施方案中，例如以图1B所示方式将该系统折叠或压缩成压紧状态，以装入该胶囊中。一旦该胶囊在胃中溶解，该系统例如以图1A中所示方式呈适合胃潴留的构造。优选的胶囊尺寸是00和00el(00el尺寸的胶囊具有000胶囊的大致长度和00胶囊的大致宽度)，这又约束了该折叠系统的长度和直径。

一旦从容器中释放，该系统呈具有的尺寸适合防止该胃驻留系统通过幽门括约肌的未压紧状态。在一个实施方案中，该系统具有至少两个垂直尺寸，各自长至少2cm；也就是说，该胃驻留系统在至少两个垂直方向上长度为至少约2cm。在另一实施方案中，当突出到平面上时，呈其未压紧状态的该系统的周长具有两个垂直尺寸，各自长至少2cm。这两个垂直尺寸可以独立地具有约2-7cm，约2-6cm，约2-5cm，约2-4cm，约2-3cm，约3-7cm，约3-6cm，约3-5cm，约3-4cm，约4-7cm，约4-6cm，约4-5cm或约4-4cm的长度。这些尺寸防止该胃驻留系统通过幽门括约肌。对于具有N个臂的星形聚合物(其中N大于或等于3，如N＝6)，这些臂可以具有的尺寸使得该系统具有至少两个各自的长度如上所述的垂直尺寸。这两个垂直尺寸如上所述选择以促进该胃驻留系统的驻留。

将该系统设计成在所需驻留时间(驻留期)结束时最终在胃中解体，在该时点该系统的剩余组分具有的尺寸允许该系统通过幽门括约肌、小肠和大肠。最后，该系统通过排便或者通过该系统在小肠和大肠中最终完全溶解而从体内清除，因此，将偶联聚合物或崩解基质放入本发明的胃驻留系统中，后者所呈的构造使得在所需驻留期结束时当该偶联聚合物或崩解基质破坏或溶解时，该胃驻留系统的未偶联组分具有适合通过幽门括约肌并从消化道清除的尺寸。

驻留时间

该胃驻留系统的驻留时间定义为在将该系统施用于胃与该系统从胃中退出之间的时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约24小时或至多约24小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约48小时或至多约48小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约72小时或至多约72小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约96小时或至多约96小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约5天或至多约5天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约6天或至多约6天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约7天(约1周)或至多约7天(约1周)的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约10天或至多约10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约14天(约2周)或至多约14天(约2周)的驻留时间。

在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约24小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约48小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约72小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约96小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约5-7天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约6-7天的驻留时间。

在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约24小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约48小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约72小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约96小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约5-10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约6-10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约7-10天的驻留时间。

在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约24小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约48小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约72小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约96小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约5-14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约6-14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约7-14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约10-14天的驻留时间。

该胃驻留系统在该系统驻留在胃中的过程中在该驻留时间或驻留期的至少一部分内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约25％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约50％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约60％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约70％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约75％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约80％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约85％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约90％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约95％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约98％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约99％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。

释放特征的评价

可以通过各种测定法来评价活性剂从区段、臂和胃驻留系统的释放特征。在实施例中详细描述了活性剂释放的测定法。活性剂从区段、臂和胃驻留系统的体外释放可以通过将区段、臂或胃驻留系统浸泡在液体如水、0.1N HCl、禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)中测量。优选禁食态模拟胃液(FaSSGF)用于释放测定。模拟胃液表示禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)；当在模拟胃液(SGF)中测量规定限度时，如果在禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)中保持所述限度，则符合所述限度。例如，若将区段表示为在模拟胃液中在最初24小时内释放至少10％的活性剂，则若该区段在禁食态模拟胃液中在最初24小时内释放至少10％的活性剂或者若该区段在进食态模拟胃液中在最初24小时内释放至少10％的活性剂，满足所述限度。

乙醇突释通常按如下测定：将区段、臂或胃驻留系统浸泡在40％乙醇和60％禁食态模拟胃液的溶液中1小时，然后将相同的区段、臂或胃驻留系统浸泡在100％禁食态模拟胃液中达测试期的剩余时间并且在合适的时间点测量活性剂的释放。该试验被设计用于模拟在患者的胃中具有展开的本发明胃驻留系统的患者饮用酒精饮料的影响。

虽然可以使用区段、臂或胃驻留系统进行体外试验，但是使用区段进行体外试验对于快速评价释放特征是最方便的。当进行体外试验以比较在不同条件下的释放速率(如比较在100％FaSSGF中的释放与在40％乙醇/60％FaSSGF中的释放)时，将比较溶液保持在相同温度如室温、25℃或37℃下。对于这些比较而言，室温(环境温度)是优选的温度；在一个实施方案中，环境温度不降至20℃以下或超过25℃(但其可以在20-25℃之间波动)。

可以在动物例如狗(例如比格犬或猎犬)和猪中进行体内试验。对于体内试验而言，使用胃驻留系统，因为各个区段或臂不会保留在动物的胃中。可以在合适的时间点获得血样，并且如果需要，可以通过插管或其他技术对胃内容物进行取样。

根据合适的法律、法规和官方机构指南在人中进行的临床试验也提供了体内数据。

胃驻留系统的胃递送药代动力学

相对于活性剂的常规口服配方的生物利用率，在施用本发明的胃驻留系统后，这些系统提供了由AUC

将两种不同配方，即配方A和配方B的相对生物利用率FREL定义为：

F

其中AUC

在一个实施方案中，本发明的胃驻留系统提供的活性剂基本上恒定的血浆水平可以是处于或高于当每天以常规口服配方施用时活性剂的血浆水平的谷水平(即，每天以速释配方施用的活性剂的C

本发明的胃驻留系统可以提供的从该系统中释放的活性剂的生物利用率是由包含相同量的活性剂的速释形式所提供的生物利用率的至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。如上所示，通过血浆浓度-时间曲线下面积(AUC

胃驻留系统的溶出性质、生物利用率和药代动力学

溶出：本文所述的胃驻留系统在延长的时间段内提供了活性剂或其可药用盐的平稳释放。所述系统被设计成在胃中在驻留期内释放治疗有效量的活性剂或其盐。可以在体外或体内测量活性剂(或其盐)的释放，以建立活性剂(或其盐)在特定环境中从给定的驻留系统中的溶出性质(洗脱性质，释放速率)。可以将溶出性质规定为在给定的时段内从该系统中洗脱的存在于该系统中的活性剂(或其盐)的原始量的百分比。

因此，在一些实施方案中，胃驻留系统中所含有的活性剂(或其盐)在给定的环境中在0-24小时之间可具有10-20％释放的溶出性质。也就是说，在最初将该胃驻留系统引入所关注的环境后24小时内，该系统中所含有的初始活性剂(或其盐)的10-20％从该系统中洗脱。

所关注的环境可以是1)患者的胃(即体内环境)或2)模拟胃液(即体外环境)。

相对于活性剂(或其盐)的常规口服配方的生物利用率，在施用本发明的胃驻留系统后，这些系统提供了由AUC

用于释放的所关注的参数包括在胃驻留系统的驻留期内释放的线性、在驻留期内释放的标准偏差(其与释放的线性有关；标准偏差为零表示在整个驻留期内释放是线性的)、在最初6小时驻留期内的释放(即，在初始施用后的突释)和在驻留期内活性剂(或其盐)的总释放。优选的驻留期为7天，但是其他期限例如2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、13或14天也是有用的。

在驻留期内活性剂(或其盐)释放的线性是指在每个24小时的驻留期内释放的量。对于7天的驻留期，符合需要的是每天释放活性剂(或其盐)的量，即活性剂(或其盐)释放的线性最大化。这将最小化驻留期内每日活性剂或活性剂盐释放的标准偏差。在一些实施方案中，在驻留期内胃驻留系统具有的每日活性剂(或其盐)释放的差异度(或标准偏差)小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％或小于约5％。在一些实施方案中，驻留期可以是约3天、约7天、约10天或约2周。

为了维持可预测和平稳的释放性质，最小化突释，即在初始驻留期内(例如在施用胃驻留系统后6小时、12小时或24小时)的释放是符合需要的。如果T是驻留期内的总活性剂(或其盐)释放(以质量为单位)并且D是驻留期的天数，则完全线性释放将意味着每天释放约T/D质量的活性剂(或其盐)。如果测量突释的时段是最初6小时，则线性释放性质将导致在最初6小时内释放0.25×T/D质量的活性剂(或其盐)。在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)总量的百分比方面，线性释放为每天约100/D％的活性剂(或其盐)，并且在最初6小时内的线性释放为25/D％。(注意就此而言100％表示释放的活性剂(或其盐)的总量，与初始配方中含有多少活性剂(或其盐)无关)。因此，对于7天的驻留期，在最初6小时内的线性释放将为在7天期内释放的活性剂(或其盐)总量的约3.6％。

在一些实施方案中，在施用之后的最初6小时驻留期内该胃驻留系统释放在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-2倍T/D或在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-1.75倍T/D或在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-1.5倍T/D或在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-1.25倍T/D或在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-1倍T/D或在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-0.8倍T/D或约0.2-0.75倍T/D或约0.2-0.7倍T/D或约0.2-0.6倍T/D或约0.2-0.5倍T/D或约0.2-0.4倍T/D或约0.2-0.3倍T/D或约0.25-2倍T/D或约0.3-2倍T/D或约0.4-2倍T/D或约0.5-2倍T/D或约0.6-2倍T/D或约0.7-2倍T/D或约0.25-1.5倍T/D或约0.3-1.5倍T/D或约0.4-1.5倍T/D或约0.5-1.5倍T/D或约0.6-1.5倍T/D或约0.7-1.5倍T/D或约0.25-1.25倍T/D或约0.3-1.25倍T/D或约0.4-1.25倍T/D或约0.5-1.25倍T/D或约0.6-1.25倍T/D或约0.7-1.25倍T/D或约0.25-1倍T/D或约0.3-1倍T/D或约0.4-1倍T/D或约0.5-1倍T/D或约0.6-1倍T/D或约0.7-1倍T/D或约0.25倍T/D或约0.25-0.8倍T/D或约0.3-0.8倍T/D或约0.4-0.8倍T/D或约0.5-0.8倍T/D或约0.6-0.8倍T/D或约0.7-0.8倍T/D或约0.8倍T/D，约1倍T/D，约1.25倍T/D，约1.5倍T/D或约2倍T/D。

在胃驻留系统的一些实施方案中，在施用后的最初6小时驻留期内，胃驻留系统释放在驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量的约2-10％，或约3-10％，或约4-10％，或约5-10％，或约6-10％，或约7-10％，或约8-10％，或约9-10％，或约2-9％，或约2-8％，或约2-7％，或约2-6％，或约2-5％，或约2-4％，或约2-3％。

在胃驻留系统的一些实施方案中，其中胃驻留系统具有约7天的驻留期，在施用后的最初6小时驻留期内，胃驻留系统释放在7天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量的约2-10％，或约3-10％，或约4-10％，或约5-10％，或约6-10％，或约7-10％，或约8-10％，或约9-10％，或约2-9％，或约2-8％，或约2-7％，或约2-6％，或约2-5％，或约2-4％，或约2-3％。

在一些实施方案中，在施用后的最初24小时驻留期内，胃驻留系统释放在驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量的约10-35％，或约10-30％，或约10-25％，或约10-20％，或约10-15％，或约15-35％，或约15-35％，或约15-30％，或约20-30％，或约25-35％，或约25-30％，或约30-35％。

在一些实施方案中，其中胃驻留系统具有约7天的驻留期，在施用后的最初24小时驻留期内，胃驻留系统释放在7天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量的约10-35％，或约10-30％，或约10-25％，或约10-20％，或约10-15％，或约15-35％，或约15-35％，或约15-30％，或约20-30％，或约25-35％，或约25-30％，或约30-35％。

弹性体

弹性体(也称为弹性聚合物或拉伸聚合物)能够使该胃驻留系统压紧，如折叠或压缩成适合通过吞服含有该压紧系统的容器或胶囊而施用于胃的形式。当胶囊在胃中溶解时，该胃驻留系统扩张成防止该系统通过患者幽门括约肌的形状长达所需的该系统驻留期。因此，该弹性体必须能够以压紧的构造储存在胶囊中达合理的保存期限，并且能在从胶囊中释放时扩张到其原始形状或者大致扩张到其原始形状。在一个实施方案中，该弹性体是硅酮弹性体。在一个实施方案中，该弹性体由液体硅橡胶(LSR)形成，例如以Dow CorningQP-1液体硅橡胶套装的形式销售。在一个实施方案中，该弹性体是交联聚己内酯。在一个实施方案中，该弹性体是肠溶聚合物，例如肠溶聚合物表中列出的那些。在一些实施方案中，该系统中使用的偶联聚合物也是弹性体。弹性体优选用作胃驻留系统的星状或星形设计中的中心聚合物。

在一个实施方案中，该偶联聚合物和弹性体均是肠溶聚合物，如果该系统进入肠或者如果患者饮用轻度碱性溶液以诱导该系统通过，则其使该系统更完全破裂成载体聚合物-活性剂片。

可以使用的弹性体的实例包括硅酮，例如使用Dow Corning QP-1套装形成的那些；尿烷交联的聚己内酯；聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(PA6ACA)；聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)；以及聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(PA6ACA)和聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)的混合物。

将柔性偶联聚合物，即弹性体偶联聚合物或弹性体用作胃驻留系统的星状或星形设计中的中心聚合物。用作具有星状或星形构造的中心弹性体的特别优选弹性体是硅橡胶。液体硅橡胶(LSR)可以容易地成型并固化成所需的形状。包含交联的二甲基和甲基-乙烯基硅氧烷共聚物和增强二氧化硅的Dow Corning QP-1系列是此类硅橡胶聚合物的实例(参见例如网站www.dowcorning.com/DataFiles/090276fe8018ed07.pdf)。然后可以将无区段的臂或包含载体聚合物-活性剂组分的区段的臂连接于该中心硅橡胶弹性体上。可以在星形设计中用作该中心弹性体的另一种弹性体是交联的聚己内酯。

在国际专利申请号WO 2017/100367中公开了胃驻留系统的具体构造，并且可以将那些构造中的任一种用于本文所公开的胃驻留系统。用于区段和臂的载体聚合物(载体聚合物-活性剂组分)

该胃驻留系统的区段和臂包含载体聚合物-活性剂组分，后者包含要在胃环境中从该胃驻留系统中洗脱的活性剂(或活性剂的可药用盐)。将活性剂混入该载体聚合物中以形成载体聚合物-活性剂混合物。可以使该混合物成型为一种或多种所需形状以用作系统中的载体聚合物-活性剂组分。在将药物或药物盐混入该载体聚合物中以形成载体聚合物-药物混合物之后，使药物或药物盐分布或分散在整个共混的混合物中。如果在该载体聚合物-药物共混物中包括赋形剂、抗氧化剂或其他成分，则它们也将分布或分散在整个共混的混合物中。

在胃驻留系统中用于活性剂或其可药用盐的载体材料的选择影响胃驻留期内药物的释放性质。载体聚合物可以是热塑性的，以允许使用热熔挤出或3D打印技术挤出。它们还可以具有足够高的熔体强度和粘度，以能够挤出成所要求的几何形状。它们可以具有低熔融温度(例如小于约120℃)，以避免在制造过程中使活性剂或药物暴露于高温下。它们可以具有足够的机械强度(杨氏模量，抗压强度，拉伸强度)，以避免在所需驻留期内在胃中破裂。它们应当能够与活性剂、治疗剂、药物、赋形剂、分散剂和其他添加剂形成稳定的共混物。

适合用于本发明中的示例性载体聚合物包括但不限于亲水性纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)，醋酞纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯/乙烯醇共聚物，聚乙烯醇，羧乙烯基聚合物(卡波姆)，

此外，可以通过各种包括在载体聚合物-活性剂组分中的赋形剂调节药物的释放。可溶性赋形剂包括P407、Eudragit E、PEG、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)。不溶性芯吸赋形剂包括Eudragit RS和Eudragit RL。可降解的赋形剂包括PLA、PLGA、PLA-PCL、聚对二氧环己酮以及己内酯和乙交酯的线性共聚物；乙交酯、己内酯和碳酸三亚甲基酯的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和丙交酯的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和聚琥珀酸亚丙基酯的多轴嵌段共聚物；己内酯、丙交酯、乙交酯和碳酸三亚甲基酯的多轴嵌段共聚物；乙交酯、碳酸三亚甲基酯和己内酯的多轴嵌段共聚物；以及丙交酯、己内酯和碳酸三亚甲基酯的线性嵌段共聚物；如己内酯(95％)和乙交酯(5％)的线性共聚物；乙交酯(68％)、己内酯(29％)和碳酸三亚甲基酯(3％)的多轴嵌段共聚物；乙交酯(86％)、碳酸三亚甲基酯(9％)和丙交酯(5％)的多轴嵌段共聚物；乙交酯(70％)、碳酸三亚甲基酯(27％)和聚琥珀酸亚丙基酯(2％)的多轴嵌段共聚物；己内酯(35％)、丙交酯(34％)、乙交酯(17％)和碳酸三亚甲基酯(14％)的多轴嵌段共聚物；乙交酯(55％)、碳酸三亚甲基酯(25％)和己内酯(20％)的多轴嵌段共聚物；以及丙交酯(39％)、己内酯(33％)和碳酸三亚甲基酯(28％)的线性嵌段共聚物。不溶性可溶胀的赋形剂包括聚乙酸乙烯酯(PVAc)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、HPMCAS以及对二氧环己酮和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙二醇、碳酸三甲基酯和己内酯的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；乙交酯、聚乙二醇和乙二醇的线性嵌段共聚物；如对二氧环己酮(80％)和乙二醇(20％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(60％)和乙二醇(40％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(68％)、乙二醇(20％)、碳酸三甲基酯(10％)和己内酯(2％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(88％)、乙交酯(8％)和乙二醇(4％)的线性嵌段共聚物；乙交酯(67％)、聚乙二醇(28％)和乙二醇(5％)的线性嵌段共聚物。表面活性剂包括卵磷脂、牛磺胆酸盐、SDS、Soluplus、脂肪酸和Kolliphor RH40。

可以向该载体聚合物中加入其它赋形剂以调节活性剂的释放。这类赋形剂可以以约1-75％，约5-50％，或者约5％或约30％的量加入。这类赋形剂的实例包括泊洛沙姆407(可以以Kolliphor P407购得，Sigma目录号62035)，聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇，CAS号9003-11-6；H-(OCH

可以用于该胃驻留系统的区段中的赋形剂的其它实例在下面的赋形剂表中列出。

赋形剂表

具有赋形剂和其他添加剂的载体聚合物-活性剂/活性剂盐组合

载体聚合物-活性剂或载体聚合物-活性剂盐的共混物可以包含各种赋形剂和其他添加剂。下面的表CPE-1列出了赋形剂和其他添加剂的组合，其可以与构成胃驻留系统的臂或臂的区段的组合物中的活性剂或其盐和载体聚合物组合使用。这些赋形剂和其他添加剂可与活性剂或其盐(其中该活性剂或活性剂盐占该组合物的约10-60重量％)以及载体聚合物如聚己内酯组合，从而构成该组合物的其余部分。赋形剂包括可以单独或以任何组合以在该组合物的约1-30重量％，如约5-20重量％的量使用的以下物质：Kolliphor P407(泊洛沙姆407，聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇)，Eudragit RS(聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物]1:2:0.1)，Eudragit RL(聚[丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物]1:2:0.2)，PDO(聚对二氧环己酮)，PEG-PCL，SIF(来自BioRelevant的FaSSIF/FaSSGF粉末)，EPO(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)，KollidonVA64(质量比为6:4的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯基吡咯烷。

其他添加剂包括二氧化硅(例如占该组合物的约0.1-5重量％，如约0.1-1％或约0.5％)和抗氧化剂，如α-生育酚(例如占该组合物的约0.1-5重量％，如约0.1-1％或约0.5％)。下表中的各行表示与该载体聚合物和活性剂或其盐一起使用的赋形剂和其他添加剂的配方。

表CPE-1

表CPE-2列出了可以与构成胃驻留系统的臂或臂的区段的组合物中的活性剂或其盐和载体聚合物组合使用的赋形剂和其他添加剂的具体量。

表CPE-2中列出的量可以以每种成分±20％改变(例如，0.5％二氧化硅可以在0.4-0.6％二氧化硅之间变化，因为0.5％的20％是0.1％)。下表的各行表示与该载体聚合物和活性剂或其盐一起使用的赋形剂和其他添加剂的配方。

表CPE-2

用于胃驻留系统中的活性剂

可以施用于胃肠道或经由胃肠道施用的活性剂(例如药物活性成分，治疗剂)可以用于本发明的胃驻留系统中。将该活性剂与该载体聚合物以及加入该载体混合物中的任意其它赋形剂或其它添加剂共混，并形成用于胃驻留系统中的区段。活性剂包括但不限于药物、前药、生物制品和任何其他可以施用以对疾患或损伤产生有益作用的物质。

可以用于本发明胃驻留系统中的活性剂包括他汀类药物，如罗苏伐他汀；非类固醇抗炎药(NSAID)，如美洛昔康；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，如依他普仑和西酞普兰；血液稀释剂，如氯吡格雷；类固醇，例如泼尼松；抗精神病药，如阿立哌唑和利培酮；镇痛药，如丁丙诺啡；阿片类拮抗剂，如纳洛酮；抗哮喘药，如孟鲁司特；抗痴呆药，如美金刚；强心甙，如地高辛；α阻滞剂，如坦洛新；胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝；抗痛风治疗药，如秋水仙碱；抗组胺药，如氯雷他定和西替利嗪；阿片类药物，如洛哌丁胺；质子泵抑制剂，如奥美拉唑；抗病毒药，如恩替卡韦；抗生素，如多西环素、环丙沙星和阿奇霉素；抗疟药；左甲状腺素；药物滥用治疗剂，如美沙酮和伐尼克兰；避孕药；兴奋剂，如咖啡因；以及营养物，如叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺、烟酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素和其他维生素或矿物质。可用作本发明胃驻留系统中的活性剂的生物制品包括蛋白质、多肽、多核苷酸和激素。活性剂的示例性类别包括但不限于镇痛药；抗镇痛药；消炎药；解热药；抗抑郁药；抗癫痫药；抗精神病药；神经保护剂；抗增殖药，如抗癌药；抗组胺药；抗偏头痛药；激素；前列腺素类药物；抗微生物药，如抗生素、抗真菌药、抗病毒药和抗寄生虫药；抗毒蕈碱药；抗焦虑药；抑菌剂；免疫抑制剂；镇静剂；安眠药；抗精神病药；支气管扩张剂；抗哮喘药；心血管药物；麻醉药；抗凝药；酶抑制剂；甾体药物；类固醇体或非类固醇抗炎药；皮质类固醇；多巴胺能药；电解质；胃肠药物；肌肉松弛剂；营养剂；维生素；拟副交感神经药；兴奋剂；食欲抑制药；抗发作性睡眠药(anti-narcoleptics)；以及抗疟药，例如奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜，磺胺类药物(例如磺胺多辛和磺胺甲氧嗪)，甲氟喹，阿托伐醌，伯氨喹，卤泛群，多西环素，克林霉素，青蒿素和青蒿素衍生物(如蒿甲醚、二氢青蒿素、蒿乙醚和青蒿琥酯)。术语“活性剂”包括上述物质的盐、溶剂化物、多晶型物和共晶。在一些实施方案中，该活性剂选自西替利嗪、罗苏伐他汀、依他普仑、西酞普兰、利培酮、奥氮平、多奈哌齐和伊维菌素。在一些实施方案中，该活性剂是用于治疗神经精神病的活性剂，例如抗精神病药或抗痴呆药如美金刚。

在一些实施方案中，该活性剂可以排除金刚烷类药物。在一些实施方案中，该活性剂可以排除以下活性剂中的一种或多种：美金刚；金刚烷胺；adapromine；硝基美金刚；金刚乙胺；布罗曼坦；奈拉美生；或曲金刚胺；或者美金刚、金刚烷胺、adapromine、硝基美金刚、金刚乙胺、布罗曼坦或曲金刚胺的可药用盐。在一些实施方案中，该活性剂可以排除美金刚。在一些实施方案中，该活性剂可以排除美金刚的盐或美金刚的可药用盐。

活性剂可以以任何合适的结晶形式或以无定形形式或以结晶形式和无定形形式两种形式用于本发明的胃驻留系统中。也就是说，胃驻留系统中所含有的活性剂或药物颗粒可以以结晶形式、以无定形形式或以结晶形式(单个结晶形式或多种结晶形式)和无定形形式的混合物使用，从而提供所需的释放速率或所需的物理或化学性质。

胃驻留系统非常适合用于治疗在患者依从性方面存在困难的疾病和障碍，因此在一些实施方案中，胃驻留系统用于治疗其中患者对用药方案的依从性存在问题的疾病或障碍。这类疾病和障碍包括神经精神病学疾病和障碍、痴呆以及其他影响记忆力的疾病和障碍、阿尔茨海默病、精神病、精神分裂症和妄想狂。因此，可以在胃驻留系统中使用的活性剂包括但不限于抗痴呆药、抗阿尔茨海默病药和抗精神病药。

可以用于系统中的示例性亲水性活性剂包括利培酮、西替利嗪、美金刚和奥氮平。可以用于系统中的示例性疏水性活性剂包括阿立哌唑、伊维菌素、罗苏伐他汀、西酞普兰和依他普仑。

在一些实施方案中，活性剂或其盐(例如药物)占臂或区段的约10-40重量％，并且因此该载体聚合物和共混入该载体聚合物中的臂或区段的任意其他组分一起构成该臂或区段的重量的其余部分。在一些实施方案中，该活性剂或其盐占该臂或区段的约10-35重量％，约10-30重量％，约10-25重量％，约10-20重量％，约10-15重量％，约15-40重量％，约20-40重量％，约25-40重量％，约30-40重量％，约35-40重量％，约15-35重量％，约20-35重量％或约25-40％。

其中该活性剂或其盐占该臂或区段的超过约40重量％的臂或区段的其他实施方案下面在“臂和区段的高活性剂负载”下描述。

臂和区段的高活性剂负载

在本发明的一些实施方案中，臂或构成臂的区段可具有高负载的活性剂或其可药用盐。“高负载”通常是指其中该活性剂或盐(例如药物)占该臂或区段的超过约40重量％并且因此该载体聚合物和共混入该载体聚合物中的臂或区段的任意其他组分一起占该臂或区段的小于约60重量％的臂或区段。在重量百分比的计算中不包括不共混入该载体聚合物中的臂或区段的任何组分；例如，如果臂具有一种或多种散布在该臂的区段之间的崩解基质，则在该臂中活性剂的重量百分比计算中将不包括该类基质的重量作为该臂的重量份的一部分。一旦将该活性剂的负载增加到约60％，则将该活性剂与该载体聚合物恰当地共混就变得越来越困难，并且趋于发生活性剂和聚合物的相分离。因此，该臂或区段中活性剂的负载不应超过该臂总重量的约60％。

因此，在一些实施方案中，在臂或者构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％或约60％。在一些实施方案中，在臂或者构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占约40-60％，约45-60％，约50-60％，约55-60％，约40-55％，约40-50％或约40-45％。在一些实施方案中，在臂或者构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占约25-60％，约30-60％或约35-60％。在一些实施方案中，在臂或者构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占约51-60％，约52-60％，约53-60％，约54-60％，约55-60％，约56-60％或约57-60％。在一些实施方案中，该活性剂或其可药用盐按重量计可以以该载体聚合物重量的约67-150％的量存在。

高活性剂或活性剂盐负载与控制释放速率的聚合物膜的组合为胃驻留系统提供了增加量的活性剂或活性剂盐，同时在该系统的驻留期内维持良好的释放动力学。

用于调节活性剂释放和聚合物共混物稳定性的分散剂

在载体聚合物-活性剂组分中使用分散剂提供了许多优点。活性剂从载体聚合物-活性剂组分中洗脱的速率受前面提到的许多因素影响，包括载体聚合物(其本身可以包含多种聚合物和非聚合物组分)的组成和性质；该活性剂的物理和化学性质；以及胃环境。避免活性剂，尤其是亲水性活性剂的突释和在有效释放期或驻留期内维持活性剂的持续释放是系统的重要特征。使用本发明的分散剂能更好地控制释放速率和抑制突释。可以通过使用不同浓度的分散剂来调节突释和释放速率。例如，不同浓度的不同分散剂和不同赋形剂可以调节西替利嗪在模拟胃液中的突释。

可用于本发明的分散剂包括二氧化硅(硅石，SiO

除了抗聚集/抗絮凝活性之外，该分散剂可以帮助防止在系统的制造和/或储存过程中发生相分离。这对于通过热熔挤出制造系统是特别有用的。

分散剂与活性剂物质的重量比可以是约0.1-5％，约0.1-4％，约0.1-3％，约0.1-2％，约0.1-1％，约1-5％，约1-4％，约1-3％，约1-2％，约2-4％，约2-3％，约3-4％，约4-5％或约0.1％，约0.5％，约1％，约2％，约3％，约4％或约5％。

分散剂可以占该载体聚合物-活性剂组分的约0.1-4％，如约0.1-3.5％，约0.1-3％，约0.1-2.5％，约0.1-2％，约0.1-1.5％，约0.1-1％，约0.1-0.5％或约0.2-0.8％。

当施用该胃驻留系统时，分散剂还可用于调节初始阶段内活性剂或其可药用盐的突释量。在每周施用一次的胃驻留系统的实施方案中，在初始施用后在大约最初6小时内的突释小于该系统中活性剂(或其盐)总量的约8％，优选小于约6％。在每三天施用一次的胃驻留系统的实施方案中，在初始施用后在大约最初6小时内的突释小于该系统中活性剂(或其盐)总量的约12％，优选小于约10％。在每天施用一次的胃驻留系统的实施方案中，在初始施用后在大约最初6小时内的突释小于该系统中活性剂(或其盐)总量的约40％，优选小于约30％。一般而言，如果每D天施用新的胃驻留系统并且活性剂(或其盐)的总质量为M，则在初始施用后在大约最初6小时内该胃驻留系统释放小于约[(M/D)×0.5]，优选小于约[(M/D)×0.4]或小于约[(M/D)×3/8]，更优选小于约[(M/D)×0.3]。在其他实施方案中，在初始施用后在大约最初6小时内该胃驻留系统释放至少约[(M/D)×0.25]，即在施用的第一天的最初1/4内，该系统释放至少约1/4的日剂量。

用于胃驻留系统中的稳定剂

当暴露于可能存在于胃中的活性氧时，许多活性剂易于氧化降解。由于该系统长时间驻留在胃中以及活性剂从该系统中的释放期延长，因此该系统中含有的活性剂可能氧化。因此，希望在系统中包括稳定剂或防腐剂，以稳定该活性剂而防止氧化和其他降解。

稳定剂，如包括生育酚类、α-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和富马酸在内的抗氧化剂可以占该载体聚合物-活性剂组分的约0.1-4％，例如约0.1-3.5％，约0.1-3％，约0.1-2.5％，约0.1-2％，约0.1-1.5％，约0.1-1％，约0.1-0.5％或约0.2-0.8％。

可以包括在该系统中以减少或防止活性剂氧化的抗氧化稳定剂包括α-生育酚(约0.01-0.05％v/v)、抗坏血酸(约0.01-0.1％w/v)、棕榈酸抗坏血酸酯(约0.01-0.1％w/v)、丁基化羟基甲苯(约0.01-0.1％w/w)、丁基化羟基苯甲醚(约0.01-0.1％w/w)和富马酸(至多3600ppm)。维生素E、生育酚、维生素E酯、生育酚酯、抗坏血酸或胡萝卜素如α-生育酚、维生素E琥珀酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、维生素E乙酸酯、α-生育酚乙酸酯、维生素E烟酸酯、α-生育酚烟酸酯、维生素E亚油酸酯或α-生育酚亚油酸酯可以用作抗氧化稳定剂。

某些活性剂可能对pH敏感，特别是在胃环境中存在的低pH下。可以包括在系统中以减少或防止活性剂在低pH下降解的缓冲化合物或pH稳定剂化合物包括碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸钠和碳酸氢钠。它们通常以至多约2％w/w的量使用。缓冲化合物或pH稳定剂化合物可占该载体聚合物-活性剂组分的约0.1-4％，如约0.1-3.5％，约0.1-3％，约0.1-2.5％，约0.1-2％，约0.1-1.5％，约0.1-1％，约0.1-0.5％或约0.2-0.8％。

通过将稳定剂共混入熔融载体聚合物-活性剂或活性剂盐混合物中将抗氧化稳定剂、pH稳定剂和其他稳定剂化合物共混入含有活性剂(或其可药用盐)的聚合物中。可以将稳定剂共混入熔融载体聚合物中，然后将活性剂(或其盐)共混入该聚合物-稳定剂混合物中；或者可以将稳定剂与活性剂(或其盐)共混，然后将共混的活性剂(或其盐)-稳定剂混合物配制在该载体聚合物中；或者可以同时共混稳定剂、活性剂(或其盐)和熔融载体聚合物。还可以将活性剂(或其盐)与熔融载体聚合物共混，然后将稳定剂共混入该聚合物-活性剂或活性剂盐混合物中。

在一个实施方案中，在约24小时的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约10％降解或氧化。在一个实施方案中，在约48小时的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约10％降解或氧化。在一个实施方案中，在约72小时的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约10％降解或氧化。在一个实施方案中，在约96小时的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约10％降解或氧化。在一个实施方案中，在约5天的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约10％降解或氧化。在一些实施方案中，在约1周的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约10％降解或氧化。在一些实施方案中，在约2周的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约10％降解或氧化。

在一个实施方案中，在约24小时的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约5％降解或氧化。在一个实施方案中，在约48小时的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约5％降解或氧化。在一个实施方案中，在约72小时的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约5％降解或氧化。在一个实施方案中，在约96小时的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约5％降解或氧化。在一个实施方案中，在约5天的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约5％降解或氧化。在一些实施方案中，在约1周的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约5％降解或氧化。在一些实施方案中，在约2周的胃驻留期后，保留在该系统中的活性剂(或其盐)小于约5％降解或氧化。

偶联聚合物

使用该偶联聚合物将一种或多种载体聚合物-活性剂组分(即臂或臂的区段)连接于一种或多种载体聚合物-活性剂组分，将一种或多种载体聚合物-活性剂组分连接于一种或多种弹性体组分(即核)或者将一种或多种弹性体组分连接于一种或多种弹性体组分。因此，该偶联聚合物在该系统的其他组分之间形成连接体区。肠溶聚合物和时间依赖性聚合物优选用作偶联聚合物。在一些实施方案中，将肠溶聚合物用作偶联聚合物。在一些实施方案中，将pH抗性时间依赖性聚合物(即，对pH变化的敏感性低于肠溶聚合物)用作偶联聚合物。在一些实施方案中，将肠溶聚合物和对pH变化的敏感性低于肠溶聚合物的时间依赖性聚合物二者用作偶联聚合物。

肠溶聚合物在酸性条件下，如在胃中遇到的条件下相对不溶，但在小肠中遇到的较弱酸性至碱性条件下可溶。在约pH 5或更高pH下溶解的肠溶聚合物可用作偶联聚合物，因为小肠的初始段—十二指肠的pH范围为约5.4-6.1。如果该胃驻留系统完整地通过幽门瓣，则该肠溶偶联聚合物将溶解并且由该偶联聚合物连接的组分将解体，从而允许该驻留系统通过小肠和大肠。因此，将该胃驻留系统设计为通过该偶联聚合物的溶解在肠环境中快速解偶联。

“呈pH抗性的时间依赖性聚合物”(或等效地，“pH抗性时间依赖性聚合物”)意指在肠溶聚合物降解至不再将组分连接在一起的点的条件下，该时间依赖性聚合物仍然具有足够的机械强度以将组分连接在一起。

在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-pH 8的溶液后，该时间依赖性聚合物保留与其暴露于约pH 2-pH 3的溶液后大致相同的连接能力，即其连接强度的约100％，其中该暴露是暴露约1小时，约1天，约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-pH 8的溶液后，该时间依赖性聚合物保留其暴露于约pH 2-pH 3的溶液后至少约90％的连接强度，其中该暴露是暴露约1小时，约1天，约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-pH 8的溶液后，该时间依赖性聚合物保留其暴露于约pH 2-pH 3的溶液后至少约75％的连接强度，其中该暴露是暴露约1小时，约1天，约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-pH8的溶液后，该时间依赖性聚合物保留其暴露于约pH 2-pH 3的溶液后至少约60％的连接强度，其中该暴露是暴露约1小时，约1天，约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH7-pH 8的溶液后，该时间依赖性聚合物保留其暴露于约pH 2-pH 3的溶液后至少约50％的连接强度，其中该暴露是暴露约1小时，约1天，约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-pH 8的溶液后，该时间依赖性聚合物保留其暴露于约pH 2-pH 3的溶液后至少约25％的连接强度，其中该暴露是暴露约1小时，约1天，约3天或约1周。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物在暴露于约pH 7-pH 8的溶液后在约0.2牛顿(N)，约0.3N，约0.4N，约0.5N，约0.75N，约1N，约1.5N，约2N，约2.5N，约3N，约4N或约5N的挠曲力下抵抗断裂，其中该暴露是暴露约1小时，约1天，约3天或约1周。连接强度可以通过用于测试偶联能力的任何相关试验，如4点弯曲试验(ASTM D790)来测量。

示例性偶联聚合物包括但不限于醋酞纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基羟基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯酯乙酸酯、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物及其共聚物、混合物、共混物和组合。在肠溶聚合物表中列出了可用于本发明的一些肠溶聚合物及其溶解pH(参见Mukherji，Gour和Clive G.Wilson，“Enteric Coating forColonic Delivery”，Modified-Release Drug Delivery Technology第18章(编辑MichaelJ.Rathbone，Jonathan Hadgraft，Michael S.Roberts)，Drugs and the PharmaceuticalSciences第126卷，纽约:Marcel Dekker，2002)。优选使用在不大于约5或约5.5的pH下溶解的肠溶聚合物。聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酸乙酯)(以商品名EUDRAGIT L 100-55出售；EUDRAGIT是Evonik

在一个实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约4的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约5的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约6的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约7的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约7.5的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-5的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-6的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-7下的pH溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-7.5的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-6的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-7的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-7.5的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在约6-7的pH下溶解。在一些实施方案中，用于该胃驻留系统的肠溶聚合物在约6-7.5的pH下溶解。

肠溶聚合物表

用作偶联聚合物的额外的优选聚合物是时间依赖性聚合物，即在胃环境中以时间依赖性方式降解的聚合物。例如，液体增塑剂甘油三乙酸酯在模拟胃液中在7天内以时间依赖性方式从聚合物配方中释放，而Plastoid B在模拟胃液中历经7天保持其强度。因此，通过混合Plastoid B和甘油三乙酸酯可以容易地制备以时间依赖性方式降解的聚合物；通过增加Plastoid B在该混合物中的用量(即，在该混合物中使用更少的甘油三乙酸酯)可以延长该Plastoid B-甘油三乙酸酯混合物的降解时间，而通过减少Plastoid B在该混合物中的用量(即，在该混合物中使用更多的甘油三乙酸酯)可以减少降解时间。

各种时间依赖性机制是可用的。随着水穿透该聚合物，水溶性时间依赖性聚合物分解。这类聚合物的实例是羟丙基甲基纤维素和聚乙酸乙烯酯。酸溶性时间依赖性聚合物在酸性环境中随时间推移分解。实例包括Eudragit EPO。时间依赖性聚合物可以使用水溶性增塑剂；随着增塑剂释放，剩余的聚合物变得脆弱并且在胃力下断裂。这类聚合物的实例包括甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯。

在一些实施方案中，载体聚合物-活性剂组分是由肠溶聚合物连接的区段构成的臂。在一些实施方案中，载体聚合物-活性剂组分通过肠溶聚合物连接于该系统的弹性体组分。在这些实施方案的任一个中，当将肠溶聚合物用于区段-区段连接和将臂与弹性体组分连接二者时，用于区段-区段连接的肠溶聚合物可以是与用于将臂与弹性体组分连接的肠溶聚合物相同的肠溶聚合物，或者用于区段-区段连接的肠溶聚合物可以是与用于将臂与弹性体组分连接的肠溶聚合物不同的肠溶聚合物。用于区段-区段连接的肠溶聚合物可以全部是相同的肠溶聚合物，或者可以全部是不同的肠溶聚合物，或者区段-区段连接中的一些肠溶聚合物可以是相同的并且区段-区段连接中的一些肠溶聚合物可以是不同的。也就是说，可以独立地选择用于各区段-区段连接的肠溶聚合物和用于将臂与弹性体组分连接的肠溶聚合物。

在一些实施方案中，载体聚合物-药物组分是通过肠溶聚合物、时间依赖性连接体或崩解基质或者通过肠溶聚合物、时间依赖性连接体和/或崩解基质的任何组合连接于该系统的弹性体组分的无区段臂。

在本文所述胃驻留系统的任一实施方案中，偶联聚合物或连接体可以包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和聚己内酯(PCL)。这些共混物可以用于形成崩解连接体或崩解基质。崩解连接体或崩解基质中HPMCAS与聚己内酯的比例可以是约80％HPMCAS:20％PCL-20％HPMCAS:80％PCL。HPMCAS与聚己内酯的比例可以是约80％HPMCAS:20％PCL-20％HPMCAS:80％PCL；约70％HPMCAS:30％PCL-30％HPMCAS:70％PCL；约60％HPMCAS:40％PCL-40％HPMCAS:60％PCL；约80％HPMCAS:20％PCL-50％HPMCAS:50％PCL；约80％HPMCAS:20％PCL-60％HPMCAS:40％PCL；约70％HPMCAS:30％PCL-50％HPMCAS:50％PCL；约70％HPMCAS:30％PCL-60％HPMCAS:40％PCL；约20％HPMCAS:80％PCL-40％HPMCAS:60％PCL；约20％HPMCAS:80％PCL-50％HPMCAS:50％PCL；约30％HPMCAS:70％PCL-40％HPMCAS:60％PCL；约30％HPMCAS:70％PCL-50％HPMCAS:50％PCL；或约80％HPMCAS:20％PCL，约70％HPMCAS:30％PCL，约60％HPMCAS:40％PCL，约50％HPMCAS:50％PCL，约40％HPMCAS:60％PCL，约30％HPMCAS:70％PCL或约20％HPMCAS:80％PCL。连接体可以进一步包含选自如下的增塑剂：甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、蓖麻油、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、聚乙二醇单甲醚、山梨醇、脱水山梨醇、山梨醇-脱水山梨醇混合物和二乙酰化甘油单酯。

选择连接体以在规定的一段时间后充分弱化，以允许该胃驻留系统在所需驻留期后达到它们解偶联的点并通过幽门而离开胃，或者充分弱化，从而使该胃驻留系统不再保留在胃中；也就是说，连接体弱化到解偶联的点(解偶联点)或者弱化到其中该胃驻留系统可以通过幽门的点(幽门通过点或通过点)。因此，在一个实施方案中，使用在人胃中约2天后；在人胃中约3天后；在人胃中约4天后；在人胃中约5天后；在人胃中约6天后；在人胃中约7天后；在人胃中约8天后；在人胃中约9天后；在人胃中约10天后；或在人胃中约两周后解偶联的连接体。在一个实施方案中，使用在狗胃中约2天之后；在狗胃中约3天之后；在狗胃中约4天后；在狗胃中约5天后；在狗胃中约6天后；在狗胃中约7天后；在狗胃中约8天后；在狗胃中约9天后；在狗胃中约10天后；或在狗胃中约2周后解偶联的连接体。在一个实施方案中，使用在猪胃中约2天之后；在猪胃中约3天后；在猪胃中约4天后；在猪胃中约5天后；在猪胃中约6天后；在猪胃中约7天后；在猪胃中约8天后；在猪胃中约9天后；在猪胃中约10天后；或在猪胃中约2周后解偶联的连接体。在一个实施方案中，使用在禁食态模拟胃液中约2天后；在禁食态模拟胃液中约3天后；在禁食态模拟胃液中约4天后；在禁食态模拟胃液中约5天后；在禁食态模拟胃液中约6天后；在禁食态模拟胃液中约7天后；在禁食态模拟胃液中约8天后；在禁食态模拟胃液中约9天后；在禁食态模拟胃液中约10后；或在禁食态模拟胃液中约2周后解偶联的连接体。在一个实施方案中，使用在进食态模拟胃液中约2天后；在进食态模拟胃液中约3天后；在进食态模拟胃液中约4天后；在禁食态模拟胃液中约5天后；在禁食态模拟胃液中约6天后；在进食态模拟胃液中约7天后；在进食态模拟胃液中约8天后；在进食态模拟胃液中约9天后；在进食态模拟胃液中约10后；或在进食态模拟胃液中约2周后解偶联的连接体。在一个实施方案中，使用在pH 2的水中约2天后；在pH 2的水中约3天后；在pH 2的水中约4天后；在pH 2的水中约5天后；在pH 2的水中约6天后；在pH 2的水中约7天后；在pH 2的水中约8天后；在pH 2的水中约9天后；在pH 2水中约10天后；或在pH 2的水中约2周后解偶联的连接体。在一个实施方案中，使用在pH 1的水中约2天后；在pH 1的水中约3天后；在pH 1的水中约4天后；在pH 1的水中约5天后；在pH 1的水中约6天后；在pH 1的水中约7天后；在pH 1的水中约8天后；在pH 1的水中约9天后；在pH 1的水中约10天后；或在pH1的水中约2周后解偶联的连接体。

当该系统从胃中排出时，即当它通过幽门时，在人、狗或猪中出现解偶联或幽门通过点。对于在模拟胃液或酸性水中的体外测量，当该连接体弱化到其在胃的正常压缩力(通常为约0.1-0.2牛顿)下断裂的点时，出现解偶联点或幽门通过点。连接强度(断裂点)可以通过用于测试偶联能力，即断开连接体所需的力的任何相关试验来测量，如WO2017/070612的实施例18或WO2017/1003671的实施例12、13、15、17或18中描述的四点弯曲试验(ASTMD790)。在一个实施方案中，当连接体在约0.2N的力下解偶联时，达到解偶联点或幽门通过点。在另一个实施方案中，当连接体在约0.1N的力下解偶联时，达到解偶联点或幽门通过点。

该胃驻留系统可以在没有任何或所有连接体实际上断裂下达到幽门通过点。如果连接体弱化或降解到它们不能再将胃驻留系统保持在胃中的点，即使一个、一些或所有连接体不断裂，该胃驻留系统也将通过幽门并进入小肠(幽门通过点或通过点)。在一些实施方案中，使用在人胃中约2天后；在人胃中约3天后；在人胃中约4天后；在人胃中约5天后；在人胃中约6天后；在人胃中约7天后；在人胃中约8天后；在人胃中约9天后；在人胃中约10天后；或在人胃中约2周后弱化至通过点的连接体。在一些实施方案中，使用在狗胃中约2天后；在狗胃中约3天后；在狗胃中约4天后；在狗胃中约5天后；在狗胃中约6天后；在狗胃中约7天后；在狗胃中约8天后；在狗胃中约9天后；在狗胃中约10天后；或在狗胃中约2周后弱化至通过点的连接体。在一些实施方案中，使用在猪胃中约2天后；在猪胃中约3天后；在猪胃中约4天后；在猪胃中约5天后；在猪胃中约6天后；在猪胃中约7天后；在猪胃中约8天后；在猪胃中约9天后；在猪胃中约10天后；或在猪胃中约2周后弱化至通过点的连接体。在一些实施方案中，使用在禁食态模拟胃液中约2天后；在禁食态模拟胃液中约3天后；在禁食态模拟胃液中约4天后；在禁食态模拟胃液中约5天后；在禁食态模拟胃液中约6天后；在禁食态模拟胃液中约7天后；在禁食态模拟胃液中约8天后；在禁食态模拟胃液中约9天后；在禁食态模拟胃液中约10天后；或在禁食态模拟胃液中约2周后弱化至通过点的连接体。在一些实施方案中，使用在进食态模拟胃液中约2天后；在进食态模拟胃液中约3天后；在进食态模拟胃液中约4天后；在进食态模拟胃液中约5天后；在进食态模拟胃液中约6天后；在进食态模拟胃液中约7天后；在进食态模拟胃液中约8天后；在进食态模拟胃液中约9天后；在进食态模拟胃液中约10天后；或在进食态模拟胃液中约2周后弱化至通过点的连接体。在一些实施方案中，使用在pH 2的水中约2天后；在pH 2的水中约3天后；在pH 2的水中约4天后；在pH 2的水中约5天后；在pH 2的水中约6天后；在pH 2的水中约7天后；在pH 2的水中约8天后；在pH2的水中约9天后；在pH 2的水中约10天后；或在pH 2的水中约2周后弱化至通过点的连接体。在一些实施方案中，使用在pH 1的水中约2天后；在pH 1的水中约3天后；在pH 1的水中约4天后；在pH 1的水中约5天后；在pH 1的水中约6天后；在pH 1的水中约7天后；在pH 1的水中约8天后；在pH 1的水中约9天后；在pH 1的水中约10天后；或在pH 1的水中约2周后弱化至通过点的连接体。

用于改进胃驻留的长丝

下面说明具有长丝的胃驻留系统。如下面详细所述，具有长丝的胃驻留系统的该长丝可以帮助防止该胃驻留系统过早通过患者的幽门。因此，本文所述的长丝和具有长丝的胃驻留系统可以帮助改进胃驻留系统的效力和可靠性。

具有长丝的胃驻留系统可以防止该胃驻留系统过早通过患者的幽门。本文描述包括长丝的胃驻留系统帮助将该胃驻留系统过早通过患者幽门的风险最小化。

长丝可以连接于胃驻留系统的臂的远端。图4A和4B显示包括长丝如何影响完整胃驻留系统的最常见弯曲和通过幽门的模式。该长丝例如尤其可以防止一个或两个臂过早进入幽门。它还维持臂的间距，后者改变弯曲几何形状并增加将该胃驻留系统压缩成小到足以过早通过幽门的构造所需的力。

例如，图4A的胃驻留系统400a包括中心核402a和多个臂如所示那样，该多个臂的各臂404a由该中心核402径向延伸。各臂404在近端连接于核402a。长丝406a如所示连接于各臂的远端404a。图4A显示呈开放式构造的胃驻留系统400a。如所示那样，当胃驻留系统400a保持开放式构造时，长丝406a帮助防止胃驻留系统400a过早通过幽门。

图4B显示呈弯曲构造的胃驻留系统400b。胃驻留系统400b包括核402b，臂404b和长丝406b。如所示那样，即使胃驻留系统400b弯曲成可能允许过早通过患者的幽门的构造(见图3B)，长丝408b可以帮助防止该装置通过。长丝408b尤其是柔韧和可拉伸的，使得它可以维持其完整性，尽管胃力可能使胃驻留系统400b弯曲和扭曲。

在一些实施方案中，胃驻留系统可以包括位于一个或多个臂远端的尖端。这些尖端可以包含肠溶聚合物组合物。该长丝可以通过远端的尖端连接于各臂。这些尖端可以配置为当在胃环境中时与该臂的其余部分分离。这些尖端尤其可以配置为与臂分离，这允许该长丝也与该胃驻留系统分离。该分离可以微调，使得尖端和长丝一旦预定的胃驻留时间到期即分离，从而使该胃驻留系统在预定的胃驻留时间到期时分离并通过患者的幽门。若尖端和/或长丝太早分离，则有该胃驻留系统过早通过患者幽门的风险。

在一些实施方案中，臂尖可以包含一种或多种聚合物，肠溶材料，增塑剂和酸。合适的聚合物可以包括聚己内酯和/或热塑性聚氨酯(例如Lubrizol的Pathway

在一些实施方案中，臂尖的肠溶材料可以包含肠溶聚合物。例如，合适的肠溶聚合物包括醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2:1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(2:1)、虫胶、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)单乙酯或聚(甲基乙烯基醚/马来酸)正丁酯。在一些实施方案中，臂尖可以包含20-90重量％肠溶材料。在一些实施方案中，臂尖可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％或小于30重量％肠溶材料。在一些实施方案中，臂尖可以包含大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于90重量％肠溶材料。

合适的增塑剂可以包括丙二醇、P407、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯和/或聚乙二醇。在一些实施方案中，臂尖可以包含1-20重量％增塑剂。在一些实施方案中，臂尖可以包含小于20重量％，小于15重量％，小于10重量％或小于5重量％增塑剂。在一些实施方案中，臂尖可以包含大于1重量％，大于5重量％，大于10重量％或大于15重量％增塑剂。

合适的酸可以包括硬脂酸或其他脂肪酸。在一些实施方案中，臂尖可以包含1-20重量％或1-10重量％酸。在一些实施方案中，臂尖可以包含小于20重量％，小于15重量％，小于10重量％或小于5重量％酸。在一些实施方案中，臂尖可以包含大于1重量％，大于5重量％，大于10重量％或大于15重量％酸。

图5A和5B显示具有在各臂的远端连接于尖端的长丝的胃驻留系统的两种不同构造。具体而言，图5A显示包括核502a和六个臂504a的胃驻留系统500a。各臂504a包括在远端的510a。在一些实施方案中，各臂504a可以经由连接体512a连接于核502a。如所示那样，长丝508a在尖端510a连接各臂504a。在一些实施方案中，单个长丝508a可以周向缠绕胃驻留系统500a，在尖端510a连接于各臂。在一些实施方案中，多个长丝508a可以连接胃驻留系统500a的各臂504a。

图5B显示具有核502b，6个臂504b，在各臂504b远端的尖端510b的胃驻留系统500b。不像图5A的胃驻留系统500a，胃驻留系统500b包括将臂504b连接于核502b的连接体512b以及连接臂504b的两个区段的连接体512b。如所示那样，长丝508b在尖端510b连接各臂504b。在一些实施方案中，单个长丝508b可以周向缠绕胃驻留系统500a，在尖端510a连接于各臂。在一些实施方案中，多个长丝508b可以连接胃驻留系统500b的各臂504b。

用于改进胃驻留的长丝可以包括弹性聚合物和/或可生物吸收聚合物。

合适的弹性聚合物可以包括聚氨酯(Lubrizol Pellethane，Pathways，Tecoflex，carbothane)、聚酰胺-聚醚嵌段共聚物(Pebax)、聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)(PEVAc)、聚乙酸乙烯酯、聚硅氧烷和/或其组合。在一些实施方案中，长丝可以包含10-90重量％，20-80重量％或30-70重量％弹性聚合物。在一些实施方案中，长丝可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％弹性聚合物。在一些实施方案中，长丝可以包含大于10重量％，大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于80重量％弹性聚合物。

合适的可生物吸收聚合物可以包括聚(乳酸-co-羟基乙酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、PCL-PLA共聚物、聚对二氧环己酮、聚碳酸三亚甲基酯、PCL-聚羟基乙酸共聚物、聚甘油癸二酸酯、聚酸酐、聚磷腈、聚(氰基丙烯酸烷基酯)、聚氨基酸、聚富马酸亚丙基酯和/或其组合。在一些实施方案中，长丝可以包含10-90重量％，20-80重量％或30-70重量％可生物吸收聚合物。在一些实施方案中，长丝可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％可生物吸收聚合物。在一些实施方案中，长丝可以包含大于10重量％，大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于80重量％可生物吸收聚合物。

在一些实施方案中，长丝可以包括增塑剂。例如，合适的增塑剂可以包括丙二醇、P407、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯和/或聚乙二醇。在一些实施方案中，长丝可以包含0.1-20重量％增塑剂或1-10重量％增塑剂。在一些实施方案中，长丝可以包含小于20重量％，小于15重量％，小于10重量％，小于5重量％或小于1重量％增塑剂。在一些实施方案中，长丝可以包含大于0.1重量％，大于1重量％，大于5重量％，大于10重量％或大于15重量％增塑剂。

该长丝的长度可以作为各臂之间的长度测量或者对于包含缠绕该胃驻留系统的周界的单个长丝的实施方案，作为所述周向缠绕长丝的整个长度测量。无论哪种情况，长丝的长度取决于该胃驻留系统的尺寸和臂数。例如，对于包括6个臂的星形胃驻留系统，周向缠绕单个长丝的长度可以长100-150mm，110-140mm或120-130mm。该长丝在6个臂中任意两个相邻臂之间的长度可以为18-24mm或20-22mm。

在一些实施方案中，由Pellethane管制成的长丝可以在两个相邻臂之间拉伸以在臂间的该长丝中产生张力。对于包括6个臂的星形胃驻留系统，包含Pellethane管的周向缠绕单个长丝的长度可以长90-130mm或100-120mm。该长丝在6个臂中任意两个相邻臂之间的长度可以为18-22mm。

长丝的横截面形状可以是许多形状中的任一种，包括但不限于圆形、椭圆形、矩形或环形。长丝的厚度或直径可以为100-1000微米，优选200-400微米。在一些实施方案中，长丝的厚度或直径可以小于1000微米，小于800微米，小于600微米，小于400微米或小于200微米。在一些实施方案中，长丝的厚度或直径可以大于100微米，大于200微米，大于400微米，大于600微米或大于800微米。

在包括具有矩形横截面的长丝的实施方案中，该长丝的宽度(即矩形横截面测量的较长边)可以为1-4mm。在一些实施方案中，宽度可以小于4mm，小于3mm或小于2mm。在一些实施方案中，宽度可以大于2mm，大于3mm或大于4mm。

压缩具有长丝的胃驻留系统所需的力可以使用在下面“测试方法”部分详细描述的径向压缩试验量化。在一些实施方案中，压缩具有长丝的胃驻留系统所需的力可以1.25-5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩到相同压缩直径所需的力。在一些实施方案中，压缩具有长丝的胃驻留系统所需的力可以小于将没有长丝的胃驻留系统压缩到相同压缩直径所需的力的5倍，小于4倍，小于3倍或小于2倍。在一些实施方案中，压缩具有长丝的胃驻留系统所需的力可以大于将没有长丝的胃驻留系统压缩到相同压缩直径所需的力的1.25倍，大于2倍，大于3倍或大于4倍。

将长丝与臂尖分离所需的力可以使用在下面“测试方法”部分详细描述的拉拔力试验量化。在一些实施方案中，将长丝与其相应臂尖分离所需的力可以为0.5-10N或2-6N。在一些实施方案中，将长丝与其相应臂尖分离所需的力可以小于10N，小于9N，小于8N，小于7N，小于6N，小于5N，小于4N，小于3N，小于2N或小于1N。在一些实施方案中，将长丝与其相应臂尖分离所需的力可以大于0.5N，大于1N，大于2N，大于3N，大于4N，大于5N，大于6N，大于7N，大于8N或大于9N。在一些实施方案中，将长丝与其相应臂尖分离所需的力可能随着该胃驻留系统停留在胃环境中越长而降低。

在一些实施方案中，将长丝与其相应臂尖分离所需的力可能取决于用于固定该长丝端部的方法(即打结的、加热的或未固定的端部)。在一些实施方案中，将具有打结端部的长丝与其相应臂尖分离所需的力可以大于将具有加热端部的长丝与其相应臂尖分离所需的力。在一些实施方案中，将具有打结端部的长丝与其相应臂尖分离所需的力和将具有加热端部的长丝与其相应臂尖分离所需的力可以大于将未改性长丝(即未固定)与其相应臂尖分离所需的力。

包括具有受控刚度的臂的胃驻留系统

在一些实施方案中，本文所述胃驻留系统可以额外包括具有受控厚度的臂以帮助防止该胃驻留系统过早通过患者的幽门。

通过控制的使该装置加宽/扩展至其开放式构造的元件(如臂)的刚度，可以使该胃驻留系统过早通过幽门的风险最小化。因此，具有受控刚度的臂的胃驻留系统可以帮助改进胃驻留系统的效力和可靠性。额外地，具有受控刚度的臂的胃驻留系统可以帮助防止该胃驻留系统弯曲成允许过早通过幽门的构造。

具有受控刚度的臂的胃驻留系统要求更大的力以使该胃驻留系统弯曲成适合过早通过幽门的构造。描述了具有受控刚度的任何部件(如臂)的胃驻留系统，该部件可以将该胃驻留系统加宽或扩展成其开放式构造以帮助将该胃驻留系统过早通过患者幽门的风险降至最小。

具有受控刚度的臂的胃驻留系统定义为一种包括一个或多个臂的系统，其具有至少一部分有柔性材料制成的臂。在一些实施方案中，一个或多个臂可以包括包含第一聚合物组合物的第一区段和包含第二聚合物组合物的第二区段，其中该第二区段比该第一区段更柔韧。

在一些实施方案中，该一个或多个臂径向延伸。该一个或多个臂的近端可以连接于核。在一些实施方案中，胃驻留系统可以包括多个径向延伸的臂。在一些实施方案中，胃驻留系统可以包括多个在各臂的近端连接于核的臂，该多个臂由该核径向延伸。在一些实施方案中，胃驻留系统可以包含多个臂，各臂包括第一区段和第二区段。

胃驻留系统的柔性臂的该第一聚合物组合物可以包含较硬聚合物。例如，合适的聚合物可以包括聚己内酯、聚乳酸、聚(乳酸-co-羟基乙酸)、HPMCAS、高硬度TPU和/或其组合。其他实例可以包括亲水性纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)，醋酞纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯/乙烯醇共聚物，聚乙烯醇，羧乙烯基聚合物(卡波姆)，

在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包含10-90重量％或50-70重量％聚己内酯。在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％聚己内酯。在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包括大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于80重量％聚己内酯。

在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包含10-90重量％或30-70重量％治疗剂或API。在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％治疗剂或API。在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包括大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于80重量％治疗剂或API。

本文所公开胃驻留系统的臂的该第二聚合物组合物可以包含相对于该第一聚合物组合物的聚合物呈柔性的主聚合物。例如，合适的较“柔韧”聚合物可以包括聚氨酯、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性弹性体、热塑性聚氨酯、聚己内酯/聚乳酸共聚物、聚碳酸亚丙酯、聚癸二酸甘油酯、聚乙烯-co-乙酸乙烯酯和聚硅氧烷中的一种或多种。在一些实施方案中，臂的该第二聚合物组合物实际上可以包含与该第一聚合物组合物相同的主聚合物。例如，该第二聚合物组合物可以包含聚己内酯。然而，不像该第一聚合物组合物，该第二聚合物组合物可以额外包含可溶性材料(例如交联聚维酮，泊洛沙姆)。因此，在水合时(例如在胃内)，该第二聚合物组合物软化，从而使得该第二区段的该第二聚合物组合物的刚度小于该第一区段的该第一聚合物组合物。合适的市售聚合物可以包括Pathway

在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含10-90重量％或40-70重量％主聚合物。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％主聚合物。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包括大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于80重量％主聚合物。

在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以额外包括一种或多种水溶性赋形剂(其可能除了前面所述主聚合物外包括一种或多种聚合物)。例如，合适的水溶性赋形剂可以包括交联聚维酮、泊洛沙姆和/或聚氧乙烯。合适的市售水溶性赋形剂可以包括Kolliphor P407(泊洛沙姆407，聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇)，PEG-PCL，SIF(来自BioRelevant的FaSSIF/FaSSGF粉末)，EPO(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)，KollidonVA64(质量比为6:4的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)，聚乙烯基吡咯烷。

该第二聚合物组合物可以包含5-70重量％或10-40重量％水溶性赋形剂。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％，小于20重量％或小于10重量％水溶性赋形剂。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含大于5重量％，大于10重量％，大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％或大于60重量％水溶性赋形剂。

在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含额外的赋形剂。例如，该第二聚合物组合物可以包含碱式碳酸铋，二氧化硅，维生素E琥珀酸酯，氧化铁，聚乙二醇，聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺基接枝共聚物

在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以额外包含治疗剂或API。该第二聚合物组合物可以包含20-80重量％或40-60重量％治疗剂或API。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％或小于30重量％治疗剂或API。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％或大于70重量％治疗剂或API。

可以用于产生具有受控刚度的臂的一些聚合物材料可以在热稳定性上具有附加优势。例如，胃驻留系统在运输和分销过程中可能经历温度变化。运输数据表明在一些气候区货物温度极限可能接近60℃(Singh等，Packag.Technol.Sci.2012；25:149-160)。构成胃驻留系统的聚合物应在该温度下物理稳定，若要将它们在没有冷链包装和储存下运输的话。

聚己内酯是较硬臂(或硬/第一区段)的优选聚合物并且热塑性聚氨酯是产生具有受控刚度的臂(即第二区段)的优选聚合物。聚己内酯基臂在暴露于高至55℃的温度时物理稳定，但是若它们达到60℃则熔融。当储存在胶囊中时，开始熔融的臂可能相互粘附并阻止该胃驻留系统在胃中展开。热塑性聚氨酯如Pathway PY-PT72AE提供改进的热稳定性。Pathway PY-PT72AE是一种在升高的温度下不发生清晰熔体转变但软化的无定形材料。

当压缩(例如通过胃电波或径向压缩试验)包括较硬臂的胃驻留系统时，压缩力转移到该胃驻留系统的更柔韧核，导致胃驻留系统呈能够通过患者的幽门(即直径为20mm的开口)的弯曲构造。

相反地，当压缩包括相对柔性臂(即具有第一区段和第二区段)的胃驻留系统时，该第二区段吸收一些压缩力。因此，压缩力没有像具有较硬臂的该胃驻留系统的情况那样转移到具有相对柔性臂的该胃驻留系统的核。为了将臂的硬内区段压缩成幽门尺寸，由于更短杠杆臂连接于该柔韧核而要求更大的力。这可能意味着具有相对柔性臂的该胃驻留系统要求更大的压缩力来将其弯曲成小到足以通过患者的幽门(即直径为20mm的开口)的构造。

随着具有受控刚度的臂的胃驻留系统的臂的该第二区段相对于该第一区段增加，将该胃驻留系统压缩成小到足以通过幽门(即直径为20mm的开口)的弯曲构造所要求的压缩力也是如此。(只要该硬内部分和该核的尺寸仍大于幽门直径。)

相对柔性臂的该第一区段与该臂的该第二区段的比例可以变化。若该第一区段与该第二区段相比太大，则压缩力可能太早转移到胃驻留系统的核，从而允许压缩力将该胃驻留系统压缩成小到足以过早通过幽门的弯曲构造。若该第二区段与该第一区段相比太大，则该第二区段可能太容易在压缩力下弯曲，从而允许这些力将该胃驻留系统压缩成小到足以过早通过幽门的弯曲构造。这两种情形导致胃驻留系统在根据需要阻止过早通过幽门上不太有效。

胃驻留系统的柔性臂的该第一区段与该第二区段的有效比例可以变化。在一些实施方案中，该第一区段可以占臂长度的10-90％(由近端到远端测量)。在一些实施方案中，该第一区段可以占臂长度的小于90％，小于80％，小于70％，小于60％，小于50％，小于40％，小于30％或小于20％。在一些实施方案中，该第一区段可以占臂长度的大于10％，大于20％，大于30％，大于40％，大于50％，大于60％，大于70％或大于80％。在一些实施方案中，该第二区段可以占臂长度的10-90％(由近端到远端测量)。在一些实施方案中，该第二区段可以占臂长度的小于90％，小于80％，小于70％，小于60％，小于50％，小于40％，小于30％或小于20％。在一些实施方案中，该第二区段可以占臂长度的大于10％，大于20％，大于30％，大于40％，大于50％，大于60％，大于70％或大于80％。

系统聚合物组成

用于载体聚合物、偶联聚合物和弹性体的各聚合物的选择影响该系统的许多性质，如药物洗脱速率(取决于载体聚合物以及其他因素)、该系统的驻留时间(取决于任何一种聚合物，主要是偶联聚合物的降解)、如果该系统进入肠中则是该系统的解偶联时间(如本文所讨论主要取决于偶联聚合物的肠道降解速率)和呈其压缩形式的该系统的保存期限(主要取决于弹性体的性能)。由于将系统施用于胃肠道，因此所有系统组分都应与胃肠道环境是生物相容的。

药物从载体聚合物-药物组分中洗脱的速率受多种因素影响，包括载体聚合物的组成和性质，其本身可以是几种聚合物和非聚合物组分的混合物；药物的性质如亲水性/疏水性、电荷状态、pKa和氢键结合能力；以及胃环境的性质。在胃的水性环境中，避免药物，尤其是亲水性药物的突释(其中突释是指该系统最初在胃中展开时活性药物成分的高初始递送)并且在数天至一周或两周的时间内维持该药物的持续释放具有挑战性。

该系统在胃中的驻留时间通过选择用于连接体区中的偶联聚合物来调节。尽管使用肠溶偶联聚合物，但该系统最终在胃中分解，因为胃的机械作用和波动的pH将最终弱化肠溶偶联聚合物。以时间依赖性方式在胃中降解的偶联聚合物也可以用于调节直至该系统解体的时间，并由此调节驻留时间。一旦该系统解体，则其进入肠中，然后被消除。

用于系统的弹性体对于系统的保存期限至关重要。当压缩系统时，弹性体经受机械应力。该应力又可以导致聚合物蠕变，如果足够强，则其可以防止系统从胶囊或其他容器中释放出来时恢复至其非压紧构造；这又会导致该系统过早通过胃。聚合物蠕变也可以为温度依赖性的，因此当选择弹性体和其他聚合物组分时，也需要考量系统的预期储存条件。

系统组分和聚合物在胃环境中应不溶胀或者应具有最小的溶胀。当在驻留期内在胃环境中时，组分的溶胀应不超过约20％，不超过约10％或优选不超过约5％。

系统任选地是不透射线的，使得它们在必要时可以通过腹部X射线定位。在一些实施方案中，用于构建该系统的材料中的一种或多种对于X射线可视化而言是足够不透射线的。在其他实施方案中，将不透射线的物质加入该系统的一种或多种材料中，或者涂覆于该系统的一种或多种材料上，或者加入该系统的一小部分中。合适不透射线的物质的实例是硫酸钡、碱式碳酸铋、氯氧化铋和三氧化二铋。优选这些材料不应共混到用于构建该胃驻留系统的聚合物中，以免改变药物从载体聚合物中的释放或其他系统聚合物的所需性质。也可以在一小部分系统组件上使用金属条带(striping)或尖端，如钨。

制造方法和治疗方法

下面描述各种制造方法和治疗方法。尤其包括对如下方面的详细描述：系统的制造/组装：3D打印；系统的制造/组装：共挤出；活性剂粒度和研磨；载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)组分的制造方法；系统的制造/组装：将臂固定于中心弹性体上；系统的制造/组装；制造具有长丝的胃驻留系统的方法；使用胃驻留系统治疗的方法；以及药盒和制造品。

系统的制造/组装：3D打印

使用市售设备进行该胃驻留系统的组件如臂或臂区段的3D打印。3D打印已用于药物制备；参见Khaled等人，“Desktop 3D printing of controlled releasepharmaceutical bilayer tablets”，International Journal of Pharmaceutics 461:105-111(2014)；美国专利号7,276,252；Alhnan等，“Emergence of 3D Printed DosageForms:Opportunities and Challenges”，Pharm.Res.，2016年5月18日，PubMed PMID:27194002)；Yu等，“Three-dimensional printing in pharmaceutics:promises andproblems”，J.Pharm.Sci.97(9):3666-3690(2008)；以及Ursan等，“Three-dimensionaldrug printing:A structured review”，J.Am.Pharm.Assoc.53(2):136-44(2013)。

用于3D打印的初始原料是聚合物或聚合物共混物(例如肠溶聚合物、时间依赖性聚合物或一种或多种活性剂、活性剂盐、药物、赋形剂等与载体聚合物、肠溶聚合物或时间依赖性聚合物的共混物)。将要用于待制造的区段或臂的一个区域的聚合物或成分混合并用热熔挤出造粒。聚合物或共混的聚合物材料通过圆形模头挤出，产生缠绕在线轴上的圆柱形纤维。

将多个线轴送入3D打印机(例如Hyrel Printer，购自Hyrel 3D，Norcross，Georgia，美国)，以将它们送入其代表性打印头。打印头加热并熔化喷嘴处的材料，在正在制造的部件上在特定位置覆盖薄层材料(聚合物或聚合物共混物)。该材料在几秒钟内冷却并硬化，添加下一层，直到形成完整的结构。剂型的质量取决于进料速率、喷嘴温度和打印机分辨率；可以调节进料速率和喷嘴温度以获得所需质量。

3D打印可用于制造各个臂或臂的区段。3D打印也可用于制备大块构造，例如固结的“板坯”，类似于通过本文所述的共挤出方法制备的那些。根据需要，可以将该大块构造切割成各个部件(即各个臂或各个区段)。

在本发明的一些实施方案中，考虑通过3D打印该臂生产该胃驻留系统的整个臂。在本发明的一些实施方案中，考虑通过3D打印臂的区段生产该胃驻留系统的臂的区段。在一些实施方案中，臂或其区段通过以大块构造如板坯构造3D打印载体聚合物-活性剂或聚合物-活性剂盐共混物和连接体材料的相邻部分而产生。在3D打印之后，将该大块构造切割成具有所需形状的臂或其区段的部件。在3D打印之后，可以将部分该大块构造压塑为具有所需形状的臂或其区段的部件。

3D打印通常通过将固体材料的棒或纤维送至打印头来进行，在其中它以称作熔融沉积成型(有时也称作挤出沉积)的技术熔融并沉积，随后固化；参见美国专利号5,121,329和5,340,433。本文所述的用于制造载体聚合物-药物组分的方法也可以用于制造进料，其可以用于经由3D打印来制造胃驻留系统的组件。

系统的制造/组装：共挤出

该胃驻留系统的组件可以通过共挤出来制造。本文所讨论的区段的各种构造中的大部分如“海中岛”构造可以通过3D打印或共挤出来制造。然而，与通常作为分批方法运行的3D打印相反，共挤出不那么昂贵并且可以作为连续方法运行。

该“海中岛”构造的共挤出用于纺织工业和用于生产光纤，但很少用于生物医学系统。参见美国专利号3,531,368；3,716,614；4,812,012；以及Haslauer等，J.Biomed.Mater.Res.B Appl.Biomater.103(5):1050-8(2015))。

该胃驻留系统的组件如臂或臂的区段的共挤出可以使用与用于所需构造的定制共挤出机管道和定制模头组合的市售设备来进行。用于共挤出的初始原料是聚合物或聚合物共混物(例如肠溶聚合物、时间依赖性聚合物或一种或多种活性剂、药物、赋形剂等与载体聚合物、肠溶聚合物或时间依赖的聚合物的共混物)。将要用于待制造的区段或臂的一个区域的聚合物或成分混合并使用热熔挤出造粒。将由此形成的聚合物粒料放入单螺杆挤出机上方的料斗中并干燥以除去表面水分。将粒料以重量法供入各个单螺杆挤出机中，在其中将它们熔融并加压以共挤出。

然后将合适的熔融聚合物泵送通过具有多个通道的定制设计模头，在其中它们形成所需的几何形状。将该复合聚合物块料冷却(水冷却、空气冷却或两者)并切割或冲压成所需形状，包括但不限于诸如三角形棱柱、矩形棱柱或圆柱形截面(扇形楔)的形状。

在本发明的一些实施方案中，考虑通过共挤出臂生产该胃驻留系统的整个臂。在本发明的一些实施方案中，考虑通过共挤出臂的区段来产生该胃驻留系统的臂的区段。在一些实施方案中，臂或其区段通过以大块构造如板坯构造共挤出载体聚合物-活性剂或载体聚合物-活性剂盐共混物和连接体材料的相邻部分而生产。在共挤出之后，将该大块构造切割成具有所需形状的臂或其区段的部件。在共挤出之后，可以将部分该大块构造压塑为具有所需形状的臂或其区段的部件。

在一些实施方案中，臂或其区段按如下生产：以大块构造如板坯构造共挤出载体聚合物-活性剂或载体聚合物-活性剂盐共混物和连接体材料的相邻部分，同时还共挤出在载体聚合物-活性剂或载体聚合物-活性剂盐共混物内的额外一种或多种聚合物、连接体材料或者载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)共混物和连接体材料这二者。共挤出在载体聚合物-活性剂或载体聚合物-活性剂盐共混物内的额外一种或多种聚合物、连接体材料或者载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)共混物和连接体材料这二者可以以海中岛构造进行。在共挤出之后，可以将该大块构造切割成具有所需形状的臂或其区段的部件。在共挤出之后，可以将部分该大块构造压塑成具有所需形状的臂或其区段的部件。

活性剂粒度和研磨

控制该胃驻留系统中使用的粒度对于活性剂的最佳释放和系统的机械稳定性二者而言是重要的。当胃液渗透到该系统的载体聚合物-活性剂区段时，活性剂的粒度影响可用于溶出的活性剂的表面积。而且，由于系统的臂的直径相对较薄(例如1-5毫米)，因此在活性剂从该装置中洗脱之前和洗脱之后，存在尺寸超过臂直径几个百分点的活性剂颗粒将产生较弱的臂，此时活性剂颗粒先前占据的空间中留有空隙。这种臂的弱化是不利的，因为它可能导致在所需驻留期结束之前该系统过早破裂和通过。

在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂组分中的活性剂颗粒直径小于约100微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约75微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约50微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约40微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约30微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约25微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约20微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约10微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的直径小于约5微米。

在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂组分中的活性剂颗粒的至少约80％直径小于约100微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约75微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约50微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约40微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约30微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约25微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约20微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约10微米。在另一个实施方案中，活性剂颗粒的至少约80％直径小于约5微米。

在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂组分中的活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约1-100微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约1-75微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约1-50微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约1-40微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约1-30微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约1-25微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约1-20微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约1-10微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约1-5微米的尺寸。

在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂组分中的活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约2-100微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约2-75微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约2-50微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约2-40微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约2-30微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约2-25微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约2-20微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约2-10微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约2-5微米的尺寸。

在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂组分中的活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约5-100微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约5-75微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约5-50微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约5-40微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约5-30微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约5-25微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约5-20微米的尺寸。在另一实施方案中，活性剂颗粒质量的至少约80％具有直径为约5-10微米的尺寸。

通过研磨可以容易地调节活性剂的粒度。几种研磨技术可用于将较大的颗粒减小成所需尺寸的更小颗粒。流体能量研磨是一种干研磨技术，它使用颗粒间碰撞来减小颗粒的尺寸。一类称为空气喷射磨的流体能量磨以使活性剂颗粒之间的碰撞最大化的方式将空气射入圆柱形腔室中。球磨使用围绕其主轴旋转的滚动圆柱形腔室。活性剂和研磨材料(如钢球，由铬钢或CR-NI钢制成；陶瓷球，例如氧化锆；或塑料聚酰胺)碰撞，从而导致活性剂的粒度减小。球磨可以在干燥状态下进行，或者与加入圆筒中的液体一起进行，其中活性剂和研磨材料不溶于该液体。有关研磨的更多信息描述于如下章节：R.W.Lee等，题为“ParticleSize Reduction”，Water-Insoluble Drug Formulation，第2版(Ron Liu编辑)，BocaRaton，Florida:CRC Press，2008；以及A.W.Brzeczko等，题为“Granulation of PoorlyWater-Soluble Drugs”，Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，第3版(Dilip M.Parikh编辑)，Boca Raton，Florida:CRC Press/Taylor&Francis Group，2010(和手册中的其他章节)。流体能量研磨(即空气喷射研磨)是优选的研磨方法，因为它与其他干研磨技术如球磨相比更适于扩大规模。

可以在研磨过程中向活性剂材料中加入帮助获得所需尺寸的颗粒并使处理过程中聚集最小化的物质。硅石(二氧化硅，SiO

研磨后，可以使颗粒通过具有合适尺寸的筛网而获得具有所需尺寸的颗粒。为了获得具有所需最大尺寸的颗粒，使颗粒通过具有所需最大尺寸的孔的筛网；过大的颗粒将保留在筛网上并且通过筛网的颗粒将具有所需最大尺寸。为了获得具有所需最小尺寸的颗粒，使颗粒通过具有所需最小尺寸的孔的筛网；通过筛网的颗粒过小并且所需的颗粒将保留在筛网上。载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)组分的制造方法

将活性剂(或其药用盐)掺入聚合物基质的共混温度通常在约80-120℃范围内，但是对于在该范围外的温度下共混最好的聚合物，可以使用更高或更低的温度。当使用具有特定尺寸的活性剂(或其盐)颗粒并且期望在共混过程中和之后维持颗粒的尺寸时，共混可以在低于活性剂(或其盐)的熔点的温度下进行，以便维持颗粒的所需尺寸。否则，可以使用既熔融聚合物又熔融活性剂(或其盐)的温度。共混温度应低于活性剂(或其盐)的降解温度。在一个实施方案中，小于约2％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约1.5％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约1％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.75％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.5％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.4％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.3％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.2％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.15％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.1％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.05％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.04％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.03％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.02％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。在一个实施方案中，小于约0.01％的活性剂(或其盐)在制造过程中降解。

热熔挤出可以用于制备载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)组分。可以使用单螺杆或优选双螺杆系统。如所注意到的，如果需要在共混过程中和共混之后维持颗粒的尺寸，则应使用在不降解活性剂或其盐的温度下熔融的载体聚合物。否则，可以使用既熔融聚合物又熔融活性剂或其盐的温度。

熔融和浇铸也可以用于制备载体聚合物-活性剂(或其盐)组分。将载体聚合物和活性剂(或其盐)以及任何其他所需组分混合在一起。熔融载体聚合物并混合该熔体，使得活性剂(或其盐)颗粒均匀分布于熔体中，倾入模具中并使其冷却。

溶剂浇铸也可以用于制备载体聚合物-活性剂(或其盐)组分。将聚合物溶于溶剂并加入活性剂(或其盐)颗粒。如果要维持活性剂(或其盐)颗粒的尺寸，则应使用不溶解活性剂(或其盐)颗粒的溶剂，以避免改变颗粒的尺寸特征；否则，可以使用既溶解聚合物又溶解活性剂(或其盐)颗粒的溶剂。然后将溶剂-载体聚合物-活性剂(或其盐)颗粒混合物(或溶剂-载体颗粒-活性剂/活性剂盐溶液)混合至均匀分布颗粒(或彻底混合该溶液)，倾入模具中并且蒸发溶剂。

系统的制造/组装：将臂固定于中心弹性体上

对于星形胃驻留系统，如图1A中所示的星形胃驻留系统，胃驻留系统的臂可以以多种方式固定于中心弹性体上。该中心聚合物可以用短的“星号”臂浇铸或模塑并且连接体聚合物可以用于将臂固定于该中心弹性体的星号臂上。或者，该中心弹性体可以在臂的近端突出到其中的模具中成型。该弹性体凝固、固化或以其他方式硬化成其所需形式，其中臂的一部分延伸到该中心弹性体的主体中。或者，该中心弹性体可制备成具有臂可牢固地插入其中的空腔。

因此，本发明包括一种制备胃驻留系统的方法，该方法包括制备至少3个由包含本文所公开的任何药物-载体聚合物-赋形剂配方的材料形成的臂；以及将臂连接于中心弹性体以形成胃驻留系统。臂可以包含至少一个具有控制释放速率的聚合物膜的区段。该胃驻留系统的臂从该中心弹性体径向突出，例如以“毂和辐条”排布的方式径向突出。优选的臂数是6。然而，也可以使用具有3、4、5、7或8个臂的星形系统。

在一些实施方案中，包含任意载体聚合物-活性剂配方的臂可以热焊接、溶剂焊接或者以其他方式固定于其他元件，包括崩解基质、偶联聚合物或分界面聚合物上，然后连接于中心弹性体。在一些实施方案中，臂直接固定于中心弹性体上。崩解基质、偶联聚合物或分界面聚合物区段可以焊接或者以其他方式固定于中心弹性体上，然后固定于臂上。

在一些实施方案中，包含任何如本文所公开的药物-载体聚合物-赋形剂配方的臂可以热焊接于聚己内酯区段，如固定于中心弹性体上的短聚己内酯“星号”臂。可以将连接体区段焊接于该短“星号”臂上，然后固定药物-载体聚合物-赋形剂配方臂上。将药物-载体聚合物-赋形剂配方臂在140-170℃的温度下热焊接于MW 80,000PCL区段上，然后在8℃下冷却24小时，得到更强的焊接。因此，在一个实施方案中，将包含本文所公开的任意药物-载体聚合物-赋形剂配方的臂连接于中心弹性体上以形成胃驻留系统可以包括在约140-170℃温度下将臂热焊接于其他系统组件如星号臂或包含至少约90％，至少约95％或至少约99％聚己内酯(如MW 80,000PCL)的其他区段上，然后在约2-14℃，如约5-10℃或约8℃的温度下冷却连接于其他系统组件的焊接构件达约12-48小时。替换地，其他系统组件可以是连接体元件。

系统的制造/组装

一旦胃驻留系统的臂已经固定于中心弹性体上，该系统就准备好了被折叠成其压紧构造并放入胶囊中以便于储存、运输和最终施用。该系统可以以自动化机械方法或者手动折叠并放入合适尺寸和材料的胶囊中。有关胃驻留系统的制造和组装以及将胃驻留系统包装到胶囊中的更多详情可以在国际专利申请号WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO2017/070612、WO 2017/100367和PCT/US2017/034856中找到。

制造具有长丝的胃驻留系统的方法

如所述那样，可以将胃驻留系统的长丝连接于该胃驻留系统的臂的尖端。若不适当连接，则当压缩/弯曲该胃驻留系统时，该臂可能沿着该长丝移动，这可能牺牲该长丝帮助防止该胃驻留系统过早通过幽门的能力。因此，下面描述一种制造具有长丝的胃驻留系统的方法。

在一些实施方案中，可以通过切口、缠绕和端部成型将长丝连接于预组装胃驻留系统的臂。胃驻留系统可以在各臂的各远端用特制的尖端组装。各臂的各尖端可以用剃须刀片或圆锯切口以在该尖端形成如图6A所示的缺口。图6B显示已经绕该胃驻留系统的臂周向缠绕并连通各缺口的长丝。在一些实施方案中，该长丝可以使用具有受控张力的缠绕装置缠绕。图6C显示已经封闭并弄圆以固定该长丝的缺口。在一些实施方案中，缺口可以使用通过加热的压模对各臂端施加热和压力的装置封闭，从而在该臂端留下圆形表面。

在缠绕长丝以连接两个或更多个臂之后，可以固定该长丝的端部。图7显示固定长丝端部的两种不同方法。该长丝的两端可以首先通过将它们在单个臂的缺口内重叠而固定。由于该胃驻留系统在胃驻留期间在胃内弯曲，对该长丝施加张力并且两个自由的长丝端部可能从该缺口滑脱并且脱离该臂。因此，为了更好地固定长丝端部，可以通过打结和/或热扩口而扩展长丝端部。在一些实施方案中，该长丝的端部可以在连接于该胃驻留系统之前打结和/或加热。

在一些实施方案中，可以在将臂尖连接于该胃驻留系统的其余部分之前将该长丝连接于多个臂尖。例如，该长丝和臂尖可以通过注塑或嵌件模塑(例如将尖端包覆模塑于现有长丝上)制造。图8显示一种包括通过注塑形成该长丝和臂尖的制造方法的实例。如所示那样，可以将胃驻留系统852插入注塑长丝和臂尖(850)中。可以将胃驻留系统852焊接于该长丝和臂尖850以形成具有长丝854的完整胃驻留系统。

使用胃驻留系统治疗的方法

胃驻留系统可用于治疗需要在延长的时间段内施用药物或活性剂的病症。在优选实施方案中，将胃驻留系统施用于人。对于服用数月、数年或无限期的活性剂或药物的长期施用，定期，如每周一次或每两周一次施用胃驻留系统可以在患者依从性和便利性方面提供显著的优势。因此，本发明的胃驻留系统可以每3天施用1次、每5天施用1次、每周施用1次、每10天施用1次或每2周施用1次。设定施用频率以与被施用的胃驻留系统的设计胃驻留期一致，使得大约在其驻留期后胃驻留系统从胃中排出的相同时间施用新的胃驻留系统。

一旦将胃驻留系统施用于患者，该系统在胃潴留期内提供活性剂或药物的持续释放。在胃潴留期后，该系统降解并从胃中排出。因此，对于具有一周胃潴留期的系统，患者将每周吞服(或经由其他方法施用于胃)新系统。因此，在一个实施方案中，在总的所需治疗期T-总(其中T-总是以天计的所需治疗长度)内用胃驻留期为D天(其中D天是以天计的胃驻留期)的本发明胃驻留系统—活性剂或药物在该系统中—治疗患者的方法包括在总的所需治疗期内通过口服施用或其他方法每D天将新的胃驻留系统引入患者的胃中。给患者施用的胃驻留系统的数量将是(T-总)/(D天)。例如，如果需要对患者治疗一年(T-总＝365天)并且该系统的胃驻留期是7天(D天＝7天)，则在365天内将大约52个胃驻留系统施用于患者，因为每7天施用1次新系统。

或者，患者可以在胃驻留系统的有效释放期结束时吞服(或通过其他方法施用于胃)新的胃驻留系统。“有效释放期”或“有效释放时间”是胃驻留系统释放有效量的改系统中所含活性剂的时间。因此，在一个实施方案中，在总的所需治疗期T-总(其中T-总是以天计的所需治疗长度)内用有效释放期为E天(其中E天是以天计的有效释放期)的本发明胃驻留系统—活性剂在该系统中—治疗患者的方法包括在总的所需治疗期内通过口服施用或其他方法每E天将新的胃驻留系统引入患者的胃中。给患者施用的胃驻留系统的数量将是(T-总)/E天)。例如，如果需要对患者治疗一年(T-总＝365天)并且该系统的有效释放期是7天(E天＝7天)，则在365天内将大约52个胃驻留系统施用于患者，因为每7天施用1次新系统。

药盒和制造品

本文还提供了用本发明的胃驻留系统治疗患者的药盒。该药盒可以含有例如足够数量的胃驻留系统，以在所需的总治疗时间段内向患者定期施用。如果以天计的总治疗时间是(T-总)并且胃驻留系统具有D天的驻留期，则该药盒将含有等于((T-总)/(D天))(四舍五入为整数)的多个胃驻留系统，用于每D天施用一次。或者，如果以天计的总治疗时间是(T-总)并且胃驻留系统具有E天的有效释放期，则该药盒将含有等于((T-总)/(E天))(四舍五入为整数)的多个胃驻留系统，用于每E天施用一次。该药盒可以在容器(其中容器可以是胶囊)中含有例如几个胃驻留系统，并且可以任选还含有关于给药方案、治疗持续时间或与使用胃驻留系统和/或胃驻留系统中所含活性剂和/或药物相关的其他信息的印刷的或计算机可读的说明书。例如，如果为患者规定的总治疗期为1年且该胃驻留系统具有1周的驻留期或1周的有效释放期，则该药盒可以含有52个胶囊，每个胶囊含有1个胃驻留系统，并且该药盒还具有一周在同一天(例如每周六)吞服一个胶囊的说明书。

本发明还包括制造品，其包含足够数量的胃驻留系统以在所需的总治疗时间段内向患者定期施用，并且任选包含关于给药方案、治疗持续时间或与使用胃驻留系统和/或胃驻留系统中所含活性剂或药物相关的其他信息的说明书。该制造品可以以合适包装供应，如分配器、托盘或其他有助于患者以规定的间隔施用胃驻留系统的包装。

测试方法

三点弯曲试验：材料的“弯曲模量”是材料的固有性能，作为在该材料的弯曲变形中由三点弯曲试验测量的应力与应变之比计算。尽管连接体如本文所述为该胃驻留系统的组件，但具有聚合物材料的该材料的弯曲模量可以单独测量。例如，该胃驻留系统中的聚合物连接体可能太短而不能测量弯曲模量，但是可以使用相同材料的更长样品来准确测定弯曲模量。用于测量弯曲模量的更长样品应与用于该胃驻留系统中的聚合物连接体具有相同的横截面尺寸(形状和尺寸)。弯曲模量使用三点弯曲试验按照使用10mm支撑物间距并进一步修改为适应具有非矩形横截面的材料的ASTM标准三点弯曲试验(ASTM D790)测量。聚合物连接体的横截面的最长对称线应垂直设置并且弯曲模量应通过向下施力而测量。若聚合物连接体的横截面的最长对称线垂直于单个平边，则该单个平边应向上设置。若聚合物连接体的横截面是三角形的，则该三角形的顶点应朝向下。随着向下施力，测量力和位移并且获得线性区域的斜率以计算弯曲模量。

径向力压缩试验：图9显示使用虹膜机理的径向力压缩试验。具体而言，图9所示胃驻留系统902包括周向缠绕包括6个臂的星形胃驻留系统的长丝。用于测量径向力压缩的仪器(即虹膜测试仪)是具有Model RLU124 Twin-Cam

将测量的该胃驻留系统放入该虹膜测试仪中，使得该胃驻留系统的平面平行于虹膜圆柱体的轴。放入4个臂尖与该虹膜测试仪的内壁接触(在胃驻留系统包括6个臂的情况下)，其中两个臂向上倾斜并且两个臂向下倾斜。两个额外的臂平行于虹膜圆柱体的轴取向。

拉拔力试验：图10A和10B显示一种测试长丝粘附强度的方法。如前所述，可以将该长丝连接于臂的远端。在其中单个长丝连接不止两个臂的情况下，可以将该长丝连接于各臂的远端以防止当胃力弯曲该胃驻留系统时该臂沿着该长丝移动。因此，本文所述的拉拔力试验可以量化将该长丝与臂的远端分离所需的力的量。

制备具有6个臂和长丝的胃驻留系统并通过将该弹性体核切割成6部分而分离各臂。在各臂之间切割该长丝。使用Instron 3340系列万能测试系统通过夹紧该臂的底座和该长丝的一端测量将该长丝拉出各臂尖所需的拉力。

双漏斗耐久性试验：双漏斗试验可以用来量化胃驻留系统的耐久性和/或失效模式。胃驻留系统的耐久性可以帮助防止胃驻留系统由于重复胃电波/胃力而过早破裂或弱化(以及早期通过幽门)。为了使用双漏斗试验测试胃驻留系统，将该待测试系统在其中心(即核)由连接于线性致动器的环夹紧。使该胃驻留系统反复上下移动到面对的锥形腔中，引起该胃驻留系统的臂相对于该核前后弯曲。锥形腔互相面对，使得锥的顶点相互相对并且各锥的基座彼此接近。将该上下移动重复数百个循环或者直到该胃驻留系统破裂。不同的具体失效模式可以包括在连接点(例如臂与核或第一区段与第二区段)处破裂或聚硅氧烷核撕裂。可以将直到失效的循环数目和弯曲该胃驻留系统所需的力量化。该试验可以用浸没在含水介质(例如模拟胃液)中的该胃驻留系统在体温下进行。

平面周向弯曲耐久性试验：平面周向试验可以用来量化胃驻留系统的耐久性和/或失效模式。该平面周向弯曲耐久性试验尤其可以通过将胃驻留系统放置在具有4个各自与该胃驻留系统的臂接触的夹具的圆盘上而对其进行测试。将夹具连接于对周向移动的臂施加力的旋转致动器。该移动导致臂在该胃驻留系统的平面内展开。将该移动重复数百个循环或者直到该胃驻留系统破裂。不同的具体失效模式可以包括在连接点(例如臂与核或第一区段与第二区段)处破裂或聚硅氧烷核撕裂。可以将直到失效的循环数目和弯曲该胃驻留系统所需的力量化。该试验可以用浸没在含水介质(例如模拟胃液)中的该胃驻留系统在体温下进行。

熔体流动指数(MFI)：熔体流动指数(MFI)是在低剪切下粘度的测量值，以在设定温度和施加的重量下在10分钟内流过模头的材料克数测量。这些测量使用Ray-Ran 6MPCA高级熔体流动系统以2.16kg的砝码(但是可以用一系列标准化砝码)并按照ASTM D1238的程序A“Standard Test Method for Melt Flow Rates of Thermoplastics by ExtrusionPlastometer”进行。

拉伸试验：具有定制夹具的Instron机器(图C)可以用来评价星形组件的任何组合之间的结合的极限拉伸强度(UTS)：(1)在各种各样的温育介质中；(2)在温育几次时；以及(3)在室温或体温(37-40℃)下。低极限拉伸强度表明该星形物的潜在失效点。使用配方和工艺优化，对于理想星形物性能可以将拉伸强度最大化。

为了测试具有三角形横截面的星形臂，可以使用具有一个平板和一个切口板的定制夹具。该三角形臂的顶点位于该缺口内，以将来自板的压力更均匀地分布在三角形臂的三个长度方向的面上。

拉伸测试使用Instron 3342系列进行。使用气动驱动夹紧一系列具有3.33mm三角形基座的热熔挤出、热粘合的等边三角形棱柱。十字头取决于测试材料的弹性以5-500mm/min向上移动。该仪器记录力(N)v.位移(mm)，并将最大力除以界面处的横截面面积以计算极限拉伸强度(应力)。

药物释放速率试验：在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中测试药物的释放速率。FaSSGF根据制造商说明书(biorelevant.com)按如下制备。在1L玻璃介质瓶中混合975mL去离子水和25mL 1N盐酸。pH根据需要使用1N HCl或NaOH调节为1.6。加入2.0g NaCl并混合。刚好在使用前激昂60mg Biorelevant粉末混入该溶液中。FaSSGF的组成是牛磺胆酸根(0.08mM)，磷脂(0.02mM)，钠(34mM)，氯离子(59mM)。通过将聚合物粉末和药物活性成分共混并挤出而将载体聚合物-活性剂组合物成型为负载药物的聚合物臂。通过将膜聚合物溶于合适溶剂—通常是乙酸乙酯或丙酮—中并在膜聚合物的溶液中平盘涂膜或浸涂该臂而用调节释放速率的聚合物膜涂敷臂。然后将涂敷的臂放入含有FaSSGF的容器中，在37℃下温育并且在7天期内通常取样至少4次。药物含量通过HPLC测量。在分析之前将样品在4℃下储存不超过3天。在每个测量时点，为了维持漏槽条件，将全部体积的释放介质用预平衡至37℃的新鲜溶液代替。

实施例

实施例1：将胃驻留系统压缩成各种虹膜直径所需的径向力使用前面详细描述的径向力试验测试。如图11所示，测试具有长丝的胃驻留系统和没有长丝的胃驻留系统。如所示那样，压缩具有长丝的胃驻留系统和没有长丝的胃驻留系统所需的力之间的差异随着压缩直径下降而增加。结果表明在小到该胃驻留系统足以过早通过幽门的压缩直径(即20mm和更小的直径)下，压缩具有长丝的胃驻留系统所需的力至少两倍于压缩没有长丝的胃驻留系统所需的力。

实施例2：将胃驻留系统压缩成各种虹膜直径所需的径向力使用前面详细描述的径向力试验测试。具体而言，测试有和没有长丝的具有相对柔性臂(与实施例1中测试的胃驻留系统相比)的胃驻留系统。像实施例1中测试的胃驻留系统一样，图12显示压缩具有长丝的胃驻留系统和没有长丝的胃驻留系统所需的力之间的差异随着压缩直径下降而增加。此外，如该图所示，将具有长丝的胃驻留系统压缩至小到足以过早通过幽门的压缩直径(即20mm和更小的直径)所需的力大约1.5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩至相同压缩直径所需的力。

实施例3：在各种温育设置下测试将长丝与臂尖分离所需的拉拔力。如图13所示，使用前面详细描述的拉拔力测试程序测试连接于具有配方14(如表1所示)的臂尖的长丝的拉拔力。将包含该配方的尖端设计成在高度酸性或胃环境中保持连接于该长丝并且随着胃驻留系统组件通过患者的肠而在肠道环境中从该长丝分离或滑脱。将样品在禁食态模拟胃液(FaSSGF，pH 1.6)或禁食态模拟肠液(FaSSIF，pH 6.5)中温育1天和3天之后测量粘附力。如该图所示，温育时长(即1天或3天)仅轻微影响在禁食态模拟胃液和禁食态模拟肠液中温育的样品的拉拔力。然而，在两种模拟液之间的拉拔力显著变化。在禁食态模拟胃液中温育的样品的拉拔力大致为在禁食态模拟肠液中温育的样品的拉拔力的两倍。

表1.臂尖配方组成

实施例4：在各种温育设置下测试将长丝与臂尖分离所需的拉拔力。如图14所示，使用前面详细描述的拉拔力测试程序测试连接于具有配方15(如表1所示)的臂尖的长丝的拉拔力。将包含该配方的尖端设计成在高度酸性或胃环境中保持连接于该长丝并且随着胃驻留系统组件通过患者的肠而在肠道环境中从该长丝分离或滑脱。将样品在禁食态模拟胃液(FaSSGF，pH 1.6)或禁食态模拟肠液(FaSSIF，pH 6.5)中温育1天和3天之后测量粘附力。如该图所示，温育时长(即1天或3天)仅轻微影响在禁食态模拟胃液中温育的样品的拉拔力。然而，在禁食态模拟肠液中温育3天的样品的拉拔力大致为仅温育1天的样品的拉拔力的75％。额外地，在禁食态模拟胃液中温育的样品的拉拔力大致比在禁食态模拟肠液中温育的样品的拉拔力大至少20％。

实施例5：对于打结和加热长丝端部二者测试将长丝与臂尖分离所需的拉拔力。图15显示该试验的结果。将样品在禁食态模拟胃液中温育3天。如该图所示，具有打结长丝端部的样品要求最大的力来将该长丝与臂尖分离。具有热扩口长丝端部的样品与打结长丝端部要求更小的力来将该长丝与臂尖分离，但比对照样品(既未打结又未加热)要求更大的力。如该图所示，分离打结长丝端部所需的拉拔力大致至少1.5倍于将加热的长丝端部与臂尖分离所需的拉拔力并且大致5倍于将对照(即未打结、未加热)长丝端部与臂尖分离所需的拉拔力。

实施例6：在狗中测试包括长丝的胃驻留系统的胃驻留。图16显示包括具有打结端的长丝1608的胃驻留系统1602。将不透射线的管/标记物1660放在各臂尖1610之间的长丝1608上。可以使用两个或更多个不透射线的管/标记物1660来经由X射线成像体内确定该胃驻留系统位置和完整性。不透射线的管/标记物1660包含共混入聚合物基质中的铋。具体而言，将负载铋的聚己内酯成型为管并且在长丝组装过程中将管加载在各臂之间的长丝上。不透射线的管可以沿着该长丝自由滑动并且若长丝端部滑出该星形物则可以从该长丝滑脱。在动物研究过程中，长丝完整性通过观察不透射线的管可见的数目和取向而在X射线上追踪。

如图5A-5C所示经由切口、缠绕和弄圆而用包含肠溶配方14(见表1)的臂尖1610组装胃驻留系统。用圆锯对臂尖1610切口。将Pellethane长丝切至要求长度，将不透射线的管加载于长丝上并将长丝端部打结。通过在臂端连通缺口而将长丝加入胃驻留系统，从而使一个不透射线的标记物位于各臂之间。然后通过由加热的压模(85℃，25psi，30秒)施加压力而封闭缺口。将胃驻留系统装载到羟丙基甲基纤维素胶囊中并在比格犬中口服给药。每日通过X射线将胃驻留系统可视化达1周。在X射线中可见的聚己内酯管数目示于表2中。在3只狗的两只中，丝网保持完整达一周以上。在第三个胃驻留系统中，第7天两个不透射线的管与该星形物分离并且该星形物到第8天从体内排出。数据显示由这些材料构成的长丝足够耐久以支持为期一周的胃驻留。

表2.在比格犬中的胃驻留，使用具有长丝的胃驻留系统测试

实施例7：在狗模型中评价长丝防止星形胃驻留系统完整从胃中排出的能力。用40A硬度聚硅氧烷核、肠溶基质和PCL基安慰剂臂将剂型组装成外径为37mm。臂包括不透射线的标记物以X射线追踪胃驻留。将剂型装载到涂敷的HPMC胶囊中并在5只比格犬中给药。作为第一项研究，给药没有长丝的胃驻留系统。胃驻留时间在1-7天范围内，平均3.2天。X射线成像显示在肠中的完整星形物，表明剂型能够完整从胃中排出。由于将长丝加入剂型中意欲帮助剂型阻止完整通过幽门，选择该星形构造来评价长丝通过阻止完整通过而改善胃潴留时间的能力。组装类似星形物(40核，37mm外径，PCL基臂)并将长丝连接于各臂的端部。该长丝是柔性Pellethane管，80A硬度，约400微米OD和约250微米ID。将剂型折叠到涂敷的HPMC胶囊中并在5只比格犬中给药。X射线成像显示胃潴留时间在4-10天范围内，平均6.4天。加入该长丝能够延长剂型的胃驻留时间，否则会完整通过幽门。

实施例8：测试包括长丝并装套在臂侧上的胃驻留系统的展开时间和包括长丝并装套在核侧上的胃驻留系统的展开时间。具体而言，一些胃驻留系统，如星形胃驻留系统，配置为在该核处压紧/折叠。因此，当压紧/折叠时，该胃驻留系统具有臂侧(例如由图17A中的箭头所示侧)和核侧(例如由图17C中的箭头所示侧)。本文所述的该实施例对压紧并装套在臂侧上的胃驻留系统以及压紧并装套在核侧上的胃驻留系统测试展开时间。

图17A-17G对包括长丝的胃驻留系统显示不同装套和封装构造。具体而言，图17A显示用套1712A装套在臂侧上的压紧/折叠胃驻留系统1710A。压紧/折叠胃驻留系统1710A包括在该胃驻留系统各臂之间的长丝。因此，该胃驻留系统的长丝由套1712A覆盖。图17B显示用套1712A装套在该胃驻留系统的臂侧上的胃驻留系统1710A以形成装套的压紧/折叠胃驻留系统1740B。图17C显示压紧/折叠胃驻留系统1710C。然而，显示压紧/折叠胃驻留系统1710C用套1712C装套在该胃驻留系统的核侧上。图17D显示用套1712C装套在该胃驻留系统的核侧上的压紧/折叠胃驻留系统1710D。因此，不像图17B的装套的压紧/折叠胃驻留系统1740B，压紧/折叠胃驻留系统1710C的带网在装套的压紧/折叠胃驻留系统1740D中未被套1712C覆盖。

图17E和17F对装套的压紧/折叠胃驻留系统显示不同封装构造。图17E的装套的压紧/折叠胃驻留系统1740E和图17F的装套的压紧/折叠胃驻留系统1740F均装套在该胃驻留系统的臂侧上。此外，图17E显示装套的胃驻留系统1740E用俩片式胶囊封装。显示出该俩片式胶囊的帽盖—帽盖1716E在其核侧上封装该装套的胃驻留系统并且显示出该俩片式胶囊的主体—主体1714E在其装套的臂侧上封装该装套的胃驻留系统。图17F显示装套的胃驻留系统1740F用俩片式胶囊封装。然而，不像图17E的那样，图17F的装套的压紧/折叠胃驻留系统1740F用封装核侧的该俩片式胶囊的主体—主体1714F封装并且该俩片式胶囊的帽盖—帽盖1716F封装该胃驻留系统的装套的臂侧。

图17G显示封装的装套的压紧/折叠胃驻留系统1742G。

用于这些试验中的套是0号VCaps Plus HPMC。然后将装套的胃驻留系统封装在VCaps Plus HPMC胶囊中。下面的表3显示臂侧装套的胃驻留系统的展开时间数据并且表4显示核侧装套的胃驻留系统的展开时间数据。表3和4二者的数据如下文进一步详细描述那样使用展开(Rocker)测试在pH 7下得到。

表3.臂侧套展开时间

表4.核侧套展开结果

如表3和4所示，核侧装套的胃驻留系统和臂侧装套的胃驻留系统的展开时间是相似的。尽管核侧装套的胃驻留系统的平均展开时间稍微大于臂侧装套的胃驻留系统，但差异并不足以在统计上显著。因此，臂侧驻留系统的展开时间和核侧胃驻留系统的展开时间基于表3和4的数据按理是相同的。

实施例9：可降解缝线可以用作长丝来提高该胃驻留系统的胃驻留性能。可降解缝线可以是弹性或非弹性的。此外，可降解缝线可以是可生物吸收的。在一些情况下，将可降解缝线连接于星形臂的肠溶尖端。

为了评价外长丝的弹性对星形物抵抗压缩至可以通过幽门的尺寸的影响，使用各种弹性的长丝组装星形胃驻留系统。将聚氨酯弹性体(Pellethane管)用作弹性长丝材料并将聚乙醇酸缝线用作非弹性长丝。经由切口、缠绕和弄圆将长丝连接于星形臂的肠溶尖端。然后使用虹膜测试仪测量将星形物压缩至直径为20mm所需的径向力。

如图18A所示，两种长丝材料与没有长丝的星形物相比均提高星形物的抗压缩性。此外，具有非弹性丝网的星形物比具有弹性丝网的星形物相比具有更大的抗压缩性。

此外，通过在温育之后测量拉拔力评价PLGA缝线对具有肠溶尖端的星形臂的粘附强度。用肠溶尖端和由聚氨酯弹性体(Pellethane)或PLGA缝线制成的长丝组装星形胃驻留系统。经由切口、缠绕和弄圆将长丝连接于星形臂的肠溶尖端。在禁食态模拟胃液中温育所示时间段(0天，1天，4天或7天)之前和之后测量该长丝对星形臂的粘附。

如图18B所示，两种类型的长丝的粘附在早期时间点最强并且在后期时间点降低，这与观察到的该肠溶尖端材料的水合和软化一致。更重要的是，聚氨酯弹性体和PLGA长丝材料均将粘附强度维持在1N目标以上达至少7天。

示例性实施方案

实施方案1.一种胃驻留系统，包括：

核；

多个通过多个连接体组件在近端连接于该核的臂，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂从近端径向延伸；和

周向连接该多个臂的各臂的长丝。

实施方案2.实施方案1的胃驻留系统，其中该长丝周向连接该多个臂的各臂的远端。

实施方案3.实施方案1或2的胃驻留系统，其中该多个臂包含至少3个臂。

实施方案4.实施方案1-3中任一项的胃驻留系统，其中将该多个臂配置为负载有药物活性成分。

实施方案5.实施方案1-4中任一项的胃驻留系统，其中该多个臂包含40-60％药物活性成分负载。

实施方案6.实施方案1-5中任一项的胃驻留系统，其中该连接体组件在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化。

实施方案7.实施方案1-6中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为在施用过程中折叠并且配置为当在患者的胃中时呈开放式构造。

实施方案8.实施方案7的胃驻留系统，其中该核在该胃驻留系统呈折叠构造时发生弹性形变并且在该胃驻留系统呈开放式构造时重绕。

实施方案9.实施方案1-8中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统在开放式构造中具有多臂星形。

实施方案10.实施方案1-9中任一项的胃驻留系统，其中将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用径向试验测量。

实施方案11.实施方案2-10中任一项的胃驻留系统，其中当将该胃驻留系统在pH1.6的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力大于1N。

实施方案12.实施方案2-11中任一项的胃驻留系统，其中当将该胃驻留系统在pH6.5的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力小于2N。

实施方案13.实施方案1-12中任一项的胃驻留系统，其中该多个臂的各臂远端包含肠溶材料。

实施方案14.实施方案1-13中任一项的胃驻留系统，其中该长丝包含弹性聚合物、可生物吸收聚合物和增塑剂中的一种或多种。

实施方案15.实施方案13或14的胃驻留系统，其中各臂远端的肠溶材料包含聚合物、肠溶聚合物、增塑剂和酸。

实施方案16.实施方案15的胃驻留系统，其中该聚合物包含聚己内酯或TPU。

实施方案17.实施方案15或16的胃驻留系统，其中该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

实施方案18.实施方案15-17中任一项的胃驻留系统，其中该增塑剂包含丙二醇。

实施方案19.实施方案15-18中任一项的胃驻留系统，其中该酸包含硬脂酸。

实施方案20.实施方案1-19中任一项的胃驻留系统，其中各臂的远端包含缺口并且该长丝位于各远端的缺口内。

实施方案21.实施方案20的胃驻留系统，其中该长丝通过将该长丝的第一端和该长丝的第二端在第一缺口内重叠而固定并且该第一端和该第二端通过扩展该长丝的第一端和第二端而固定。

实施方案22.实施方案1-21中任一项的胃驻留系统，其中该多个臂的各臂包括包含第一聚合物组合物的第一区段和包含第二聚合物组合物的第二区段，其中该第一区段具有的刚度大于该第二区段的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量。

实施方案23.实施方案22的胃驻留系统，其中将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.2倍于将具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用虹膜测试机理测量。

实施方案24.实施方案22或23的胃驻留系统，其中该第一聚合物组合物包含PCL、PLA、PLGA、HPMCAS和TPU中的一种或多种。

实施方案25.实施方案22-24中任一项的胃驻留系统，其中该第二聚合物组合物包含聚氨酯、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性弹性体、热塑性聚氨酯、聚己内酯/聚乳酸共聚物、聚碳酸亚丙酯、聚癸二酸甘油酯和聚硅氧烷中的一种或多种。

实施方案26.实施方案22-25中任一项的胃驻留系统，其中该第二聚合物组合物至少包含聚己内酯和可溶性材料以形成暴露于含水环境时软化的材料。

实施方案27.实施方案22-26中任一项的胃驻留系统，其中该第一区段直接连接于该多个臂的各臂的第二区段。

实施方案28.实施方案22-27中任一项的胃驻留系统，其中该第一区段经由连接体连接于该第二区段。

实施方案29.实施方案22-28中任一项的胃驻留系统，其中该第一区段占该多个臂的至少第一臂的长度的20-50％，其中该长度由该第一臂的近端到该第一臂的远端测量，该近端接近该核。

实施方案30.实施方案22-29中任一项的胃驻留系统，其中该第二区段占该多个臂的至少第一臂的长度的50-80％，其中该长度由该第一臂的近端到该第一臂的远端测量，该近端接近该核。

实施方案31.实施方案22-30中任一项的胃驻留系统，其中破坏该胃驻留系统所需的疲劳循环数目比破坏具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统所需的疲劳循环数目至少大25％，这使用双漏斗试验测量。

实施方案32.实施方案1-31中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为当该胃驻留系统呈折叠构造时用胶囊封装而形成适合施用于患者的胃驻留剂型，并且该胃驻留剂型配置为在患者的胃中释放该胃驻留系统，从而允许该胃驻留系统呈开放式构造。

实施方案33.实施方案1-32中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统用于治疗患者。

实施方案34.实施方案33的胃驻留系统，其中该患者是人或狗。

实施方案35.一种胃驻留系统，包括：

多个连接在近端的臂，该多个臂从近端径向延伸；和

周向连接该多个臂的各臂的远端的长丝。

实施方案36.实施方案35的胃驻留系统，包括核，其中该多个臂的各臂在各臂的近端连接于该核。

实施方案37.实施方案35或36的胃驻留系统，其中该多个臂包含至少3个臂。

实施方案38.实施方案35或36的胃驻留系统，其中将该多个臂配置为负载有药物活性成分。

实施方案39.实施方案35-38中任一项的胃驻留系统，其中该多个臂包含40-60％药物活性成分负载。

实施方案40.实施方案36-39中任一项的胃驻留系统，包括多个连接体组件，其中该多个连接体组件的一个连接体组件将该多个臂的一个臂连接于该核。

实施方案41.实施方案40的胃驻留系统，其中该多个连接体组件的各连接体组件在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化。

实施方案42.实施方案35-41中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为在施用过程中折叠并且配置为当在患者的胃中时呈开放式构造。

实施方案43.实施方案42的胃驻留系统，其中该核在该胃驻留系统呈折叠构造时发生弹性形变并且在该胃驻留系统呈开放式构造时重绕。

实施方案44.实施方案35-43中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统在开放式构造中具有多臂星形。

实施方案45.实施方案35-44中任一项的胃驻留系统，其中将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用径向试验测量。

实施方案46.实施方案35-45中任一项的胃驻留系统，其中当将该胃驻留系统在pH1.6的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力大于1N。

实施方案47.实施方案35-46中任一项的胃驻留系统，其中当将该胃驻留系统在pH6.5的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力小于2N。

实施方案48.实施方案35-47中任一项的胃驻留系统，其中该多个臂的各臂远端包含肠溶材料。

实施方案49.实施方案35-48中任一项的胃驻留系统，其中该长丝包含弹性聚合物、可生物吸收聚合物和增塑剂中的一种或多种。

实施方案50.实施方案48或49的胃驻留系统，其中各臂远端的肠溶材料包含聚合物、肠溶聚合物、增塑剂和酸。

实施方案51.实施方案50的胃驻留系统，其中该聚合物包含聚己内酯或TPU。

实施方案52.实施方案50或51的胃驻留系统，其中该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

实施方案53.实施方案50-52中任一项的胃驻留系统，其中该增塑剂包含丙二醇。

实施方案54.实施方案50-53中任一项的胃驻留系统，其中该酸包含硬脂酸。

实施方案55.实施方案35-54中任一项的胃驻留系统，其中各臂的远端包含缺口并且该长丝位于各远端的缺口内。

实施方案56.实施方案55的胃驻留系统，其中该长丝通过将该长丝的第一端和该长丝的第二端在第一缺口内重叠而固定并且该第一端和该第二端通过打结或热扩口之一固定。

实施方案57.实施方案35-56中任一项的胃驻留系统，其中该多个臂的各臂包括包含第一聚合物组合物的第一区段和包含第二聚合物组合物的第二区段，其中该第一区段具有的刚度大于该第二区段的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量。

实施方案58.实施方案57的胃驻留系统，其中将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.2倍于将具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用虹膜测试机理测量。

实施方案59.实施方案57或58的胃驻留系统，其中该第一聚合物组合物包含PCL、PLA、PLGA、HPMCAS和TPU中的一种或多种。

实施方案60.实施方案57-59中任一项的胃驻留系统，其中该第二聚合物组合物包含聚氨酯、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性弹性体、热塑性聚氨酯、聚己内酯/聚乳酸共聚物、聚碳酸亚丙酯、聚癸二酸甘油酯和聚硅氧烷中的一种或多种。

实施方案61.实施方案57-60中任一项的胃驻留系统，其中该第二聚合物组合物至少包含聚己内酯和可溶性材料以形成暴露于含水环境时软化的材料。

实施方案62.实施方案57-61中任一项的胃驻留系统，其中该第一区段直接连接于该多个臂的至少第一臂的第二区段。

实施方案63.实施方案57-62中任一项的胃驻留系统，其中该第一区段通过连接体组件连接于该第二区段。

实施方案64.实施方案57-63中任一项的胃驻留系统，其中该第一区段占至少第一臂的长度的20-50％，其中该长度由该第一臂的近端到该第一臂的远端测量，该近端接近该核。

实施方案65.实施方案57-64中任一项的胃驻留系统，其中该第二区段占该至少一个臂的长度的50-80％，其中该长度由该至少一个臂的近端到该至少一个臂的远端测量，该近端接近该核。

实施方案66.实施方案57-65中任一项的胃驻留系统，其中破坏该胃驻留系统所需的疲劳循环数目比破坏具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统所需的疲劳循环数目至少大25％，这使用双漏斗试验测量。

实施方案67.实施方案35-66中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为当该胃驻留系统呈折叠构造时用胶囊封装而形成适合施用于患者的胃驻留剂型，并且该胃驻留剂型配置为在患者的胃中释放该胃驻留系统，从而允许该胃驻留系统呈开放式构造。

实施方案68.实施方案35-67中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统用于治疗患者。

实施方案69.实施方案68的胃驻留系统，其中该患者是人或狗。

实施方案70.一种制造胃驻留系统的方法，包括：

制备包括多个通过多个连接体组件在近端连接于核的臂的胃驻留系统，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂径向延伸；

对该多个臂的各臂切口以在各臂中形成缺口；

将长丝绕该胃驻留系统周向缠绕以使得该长丝位于各臂的各缺口内；以及封闭各缺口以将该长丝固定在各缺口内。

实施方案71.实施方案70的方法，其中该长丝周向连接该多个臂的各臂的远端。

实施方案72.实施方案70或71的方法，其中该多个臂包含至少3个臂。

实施方案73.实施方案70-72中任一项的方法，其中将该多个臂配置为负载有药物活性成分。

实施方案74.实施方案70-73中任一项的方法，其中该多个臂包含40-60％药物活性成分负载。

实施方案75.实施方案70-74中任一项的方法，其中该连接体组件在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化。

实施方案76.实施方案70-75中任一项的方法，其中该胃驻留系统配置为在施用过程中折叠并且配置为当在患者的胃中时呈开放式构造。

实施方案77.实施方案76的方法，其中该核在该胃驻留系统呈折叠构造时发生弹性形变并且在该胃驻留系统呈开放式构造时重绕。

实施方案78.实施方案70-77中任一项的方法，其中该胃驻留系统在开放式构造中具有多臂星形。

实施方案79.实施方案70-78中任一项的方法，其中封闭各缺口包括至少打结或加热中的至少一种。

实施方案80.实施方案70-79中任一项的方法，其中将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用径向试验测试。

实施方案81.实施方案70-80中任一项的方法，其中当将该胃驻留系统在pH 1.6的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力大于1N。

实施方案82.实施方案70-81中任一项的方法，其中当将该胃驻留系统在pH 6.5的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力小于2N。

实施方案83.实施方案70-82中任一项的方法，其中该多个臂的各臂远端包含肠溶材料。

实施方案84.实施方案70-83中任一项的方法，其中该长丝包含弹性聚合物、可生物吸收聚合物和增塑剂中的一种或多种。

实施方案85.实施方案70-84中任一项的方法，其中各臂远端的肠溶材料包含聚合物、肠溶聚合物、增塑剂和酸。

实施方案86.实施方案85的方法，其中该聚合物包含聚己内酯。

实施方案87.实施方案85或86的方法，其中该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

实施方案88.实施方案85-87中任一项的方法，其中该增塑剂包含丙二醇。

实施方案89.实施方案85-88中任一项的方法，其中该酸包含硬脂酸。

实施方案90.实施方案70-89中任一项的方法，其中该多个臂的各臂包括包含第一聚合物组合物的第一区段和包含第二聚合物组合物的第二区段，其中该第一区段具有的刚度大于该第二区段的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量。

实施方案91.实施方案90的方法，其中将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.2倍于将具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用虹膜测试机理测量。

实施方案92.实施方案90或91的方法，其中该第一聚合物组合物包含PCL、PLA、PLGA、HPMCAS和TPU中的一种或多种。

实施方案93.实施方案90-92中任一项的方法，其中该第二聚合物组合物包含聚氨酯、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性弹性体、热塑性聚氨酯、聚己内酯/聚乳酸共聚物、聚碳酸亚丙酯、聚癸二酸甘油酯和聚硅氧烷中的一种或多种。

实施方案94.实施方案90-93中任一项的方法，其中该第二聚合物组合物至少包含聚己内酯和可溶性材料以形成暴露于含水环境时软化的材料。

实施方案95.实施方案90-94中任一项的方法，其中该第一区段直接连接于该至少一个臂的第二区段。

实施方案96.实施方案90-95中任一项的方法，其中该第一区段通过连接体组件连接于该第二区段。

实施方案97.实施方案90-96中任一项的方法，其中该第一区段占该至少一个臂的长度的20-50％，其中该长度由该至少一个臂的近端到该至少一个臂的远端测量，该近端接近该核。

实施方案98.实施方案90-97中任一项的方法，其中该第二区段占该至少一个臂的长度的50-80％，其中该长度由该至少一个臂的近端到该至少一个臂的远端测量，该近端接近该核。

实施方案99.实施方案90-98中任一项的方法，其中破坏该胃驻留系统所需的疲劳循环数目比破坏具有仅包含第一聚合物组合物的臂的胃驻留系统所需的疲劳循环数目至少大25％，这使用双漏斗试验测量。

实施方案100.实施方案90-99中任一项的方法，其中该胃驻留系统配置为当该胃驻留系统呈折叠构造时用胶囊封装而形成适合施用于患者的胃驻留剂型，并且该胃驻留剂型配置为在患者的胃中释放该胃驻留系统，从而允许该胃驻留系统呈开放式构造。

实施方案101.一种使用实施方案70-100中任一项的方法制备的胃驻留系统，其中该胃驻留系统用于治疗患者。

实施方案102.实施方案101的胃驻留系统，其中该患者是人或狗。

实施方案103.一种制造胃驻留系统的方法，包括：

制备一种包括多个通过多个连接体组件在近端连接于核的臂的胃驻留系统，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂径向延伸；

制备多个尖端和长丝，该多个臂的各臂一个尖端，其中该长丝连接于该多个尖端的各尖端；

将该多个尖端的各尖端连接于该多个臂的臂而形成包括长丝的胃驻留系统。

实施方案104.实施方案103的方法，其中制备多个尖端和长丝包括注塑。

除非另有定义，本文所用所有工艺术语、符号以及其他技术和科学术语或专门用语意欲具有所要求保护的主题所涉及的领域中普通技术人员通常理解的相同含义。在一些情况下，本文为了清楚和/或方便查找而定义具有普通理解的含义的术语并且该类定义在本文中的引入不必解释为表示与本领域通常理解的含义具有显著差别。

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尽管已经根据附图充分描述了本公开和实施例，但应注意的是本领域熟练技术人员明了各种变化和改性。该类变化和改性应理解为包括在权利要求书所限定的本公开和实施例的范围内。