肥大细胞疾病和嗜酸性粒细胞疾病的治疗

摘要

本公开涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐用于治疗肥大细胞疾病和嗜酸性粒细胞疾病的用途。

说明书

本申请要求于2019年11月4日提交的美国临时专利申请号62/930,338的优先权。前述申请内容通过整体引用并入本文。

发明内容

现已发现如下图所示的化合物(I)，可用于治疗肥大细胞疾病和嗜酸性粒细胞疾病。

本公开的一个方面是一种治疗肥大细胞疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。

本公开的另一方面是化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肥大细胞疾病的药物中的用途。

本公开的另一方面是用于治疗肥大细胞疾病的化合物(I)或其药学上可接受的盐。

本公开的一个方面是一种治疗嗜酸性粒细胞疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。

本公开的另一方面是化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗嗜酸性粒细胞疾病的药物中的用途。

本公开的另一方面是用于治疗嗜酸性粒细胞疾病化合物(I)或其药学上可接受的盐。

具体实施方式

化合物(I)或其药学上可接受的盐可用于治疗肥大细胞疾病，其中包括肥大细胞活化综合征(MCAS)和遗传性α-胰蛋白酶血症(HAT)。化合物(I)可用于治疗与KIT和PDGFRa突变相关的肥大细胞疾病。化合物(I)可用于治疗与野生型(WT)KIT相关的肥大细胞疾病。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可用于治疗肥大细胞活化综合征(MCAS)，这是一种免疫病状，其中肥大细胞不适当且过度地释放化学介质，导致一系列慢性症状，有时包括过敏反应或接近过敏反应发作。与患者呈现肥大细胞数量异常增加的肥大细胞增多症不同，MCAS患者的肥大细胞数量正常，但其不能正常发挥功能，被定义为“过度反应(hyperresponsive)”。MCAS的类型包括原发性MCAS(单克隆肥大细胞活化综合征(MMAS))、继发性MCAS(由另一种疾病引起的MCAS)和特发性MCAS(除原发性或继发性MCAS以外的MCAS)。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可用于治疗遗传性α-胰蛋白酶血症(HAT)(由TPSAB1过表达导致的类胰蛋白酶升高)。

肥大细胞与多种其他疾病有关，例如荨麻疹(Maurer,Immunological Reviews(2018)282:232-247)、过敏反应(Akin,C.,Current Allergy and Asthma Review(2019)19:31)以及肥大细胞活化综合征(Butterfield,J.Clin Immunol Pract(2019),7(4)1097)。化合物(I)或其药学上可接受的盐可用于治疗其他肥大细胞疾病，其中包括肥大细胞介导的哮喘、过敏反应(包括特发性、Ig-E和非Ig-E介导的)、荨麻疹(包括特发性和慢性)、特应性皮炎、肿胀(血管性水肿)、肠易激综合征、肥大细胞性肠胃炎、肥大细胞性结肠炎、瘙痒症、慢性瘙痒症、继发于慢性肾衰竭的瘙痒症、以及与肥大细胞相关的心脏、血管、肠道、大脑、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉、骨骼和皮肤病状。

化合物(I)或其药学上可接受的盐也可用于治疗嗜酸性粒细胞疾病，其中包括嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、嗜酸性粒细胞性筋膜炎和Churg-Strauss综合征。

本公开提供了一种治疗肥大细胞疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用30mg至400mg(例如，100mg至300mg，或200mg至300mg)的化合物(I)和/或其药学上可接受的盐，每天一次。在一些实施方案中，量为25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg，每天一次。在一些实施方案中，量为25mg，每天一次。在一些实施方案中，量为50mg，每天一次。在一些实施方案中，量为75mg，每天一次。在一些实施方案中，量为100mg，每天一次。在一些实施方案中，量为150mg，每天一次。在一些实施方案中，量为200mg，每天一次。在一些实施方案中，量为250mg，每天一次。在一些实施方案中，量为300mg，每天一次。

本公开提供了一种治疗嗜酸性粒细胞疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用30mg至400mg(例如，100mg至300mg，或200mg至300mg)的化合物(I)和/或其药学上可接受的盐，每天一次。在一些实施方案中，量为25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg，每天一次。在一些实施方案中，量为25mg，每天一次。在一些实施方案中，量为50mg，每天一次。在一些实施方案中，量为75mg，每天一次。在一些实施方案中，量为100mg，每天一次。在一些实施方案中，量为150mg，每天一次。在一些实施方案中，量为200mg，每天一次。在一些实施方案中，量为250mg，每天一次。在一些实施方案中，量为300mg，每天一次。

如本文所用，“化合物(I)”是指具有化学名称(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-基)嘧啶-5-基)乙烷-1-胺的化合物，其结构如下：

化合物(I)公开于WO 2015/057873中，其整体教导通过引用并入本文。WO 2015/057873的实施例7中描述了化合物(I)的制备。

化合物(I)被开发用于选择性地靶向KIT D816V和其他KIT外显子17的突变，并且已被证实其在体外针对KIT D816V的有效的选择性活性，在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)抗性肥大细胞瘤模型中的体内强生长抑制作用以及毒理学和安全药理学研究中活性剂量的耐受性。在晚期系统性肥大细胞增多症(AdvSM)者患(NCT02561988)中正在进行的化合物(I)的1期研究正在评估安全性和初步疗效。2期推荐剂量(RP2D)被确定为300mg，每天一次(QD)，该研究的一个扩展群组正在进一步评估在更大的患者群组中该剂量的疗效和安全性，并验证AdvSM症状评估表(AdvSM-SAF)，AdvSM-SAF已被开发用于评估化合物(I)对AdvSM患者症状改善的影响。根据以300mg QD治疗的患者中新出现的安全性和有效性数据，增加了以200mgQD治疗的患者群组。

在嗜酸性粒细胞疾病中发现了D816位置的激活突变，最常见的突变是D816V和D816Y。D816V突变被发现于激酶结构域的激活环中，并导致KIT激酶的组成型激活。

使用KIT抑制剂(如伊马替尼)进行初步治疗也已被证明有益于嗜酸性粒细胞疾病的初步治疗。具体而言，伊马替尼被批准用于治疗特发性嗜酸性粒细胞增多综合征。然而，对伊马替尼的耐药性会在数月内通过体细胞突变发生。这些继发性伊马替尼耐药突变最常位于外显子11、13、14、17或18上。需要治疗剂来治疗患有嗜酸性粒细胞疾病的患者，特别是具有外显子17突变的患者。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可以对在外显子17中的一个或多个KIT突变(例如，D816V、D816Y、D816F、D816K、D816H、D816A、D816G、D820A、D820E、D820G、N822K、N822H、Y823D和A829P)具有活性，并且对野生型KIT的活性低得多。

在一个实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐可以对在KIT的外显子17中的D816突变具有活性。在一个具体实施方案中，D816突变是D816V。在另一个具体实施方案中，D816突变是D816Y。化合物(I)显示出对所有疾病相关的KIT突变体的效力比对WT KIT的效力更强。具体而言，据报道化合物(I)对WT KIT的IC50值为73nM，对D816V外显子17KIT的IC50值为0.27nM(Evans等，Sci.Transl.Med.9,eaao 1690(2017))。现在已知化合物(I)可用于治疗与WT KIT相关的肥大细胞疾病。与WT KIT相关的肥大细胞疾病是指在患有疾病的受试者中未鉴定出KIT突变。化合物(I)可用于治疗不具有在外显子17KIT中的突变的受试者的肥大细胞疾病。化合物(I)可用于治疗不具有在KIT中的D816V突变的受试者的肥大细胞疾病。化合物(I)抑制肥大细胞活化。在一些实施方案中，化合物(I)抑制肥大细胞活化和脱颗粒。在一些实施方案中，抑制是以剂量依赖的方式。化合物(I)抑制肥大细胞增殖。化合物(I)不干扰肥大细胞的存活，即化合物(I)不杀死肥大细胞。在一些实施方案中，化合物(I)同时降低肥大细胞负荷和肥大细胞活化。肥大细胞疾病的当前治疗模式集中于抑制个体肥大细胞介质以控制症状(抗组胺、抗IgE抗体等)，或在KIT突变体mMCAS中使用KIT外显子17抑制剂。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的无毒盐形式。化合物(I)的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的盐是本领域内众所周知的。合适的药学上可接受的盐是例如Berge,S.M.等，J.Pharma.Sci.66:1-19(1977)中公开的那些。该文章中公开的药学上可接受的盐的非限制性示例包括：乙酸盐；苯磺酸盐；苯甲酸盐；碳酸氢盐；酒石酸氢盐；溴化物；乙二胺四乙酸钙；樟脑磺酸盐；碳酸盐；氯化物；柠檬酸盐；二盐酸盐；乙二胺四乙酸盐；乙二磺酸盐；丙酯月桂盐；乙磺酸盐；富马酸盐；葡庚糖酸盐；葡糖酸盐；谷氨酸盐；甘醇基氨基苯甲酸盐；己基间苯二酸盐(hexylresorcinate)；哈胺(hydrabamine)；氢溴酸盐；盐酸盐；羟基萘甲酸盐；碘化物；羟乙基磺酸盐；乳酸盐；乳糖醛酸盐；苹果酸盐；马来酸盐；扁桃酸盐；甲磺酸盐；溴甲烷；硝酸甲酯；硫酸甲酯；粘酸盐；萘磺酸盐；硝酸盐；双羟萘酸盐(恩波酸盐)；泛酸盐；磷酸盐/二磷酸盐；聚半乳糖醛酸盐；水杨酸盐；硬脂酸盐；碱式乙酸盐；琥珀酸盐；硫酸盐；单宁酸盐；酒石酸盐；8-氯茶碱盐(teociate)；三乙基碘；苄星；氯普鲁卡因；胆碱；二乙醇胺；乙二胺；葡甲胺；普鲁卡因；铝；钙；锂；镁；钾；钠；和锌。

衍生自适当的酸的药学上可接受的盐的非限制性示例包括：与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或高氯酸)形成的盐；与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐；以及通过使用本领域内使用的其他方法(例如离子交换)形成的盐。药学上可接受的盐的其他非限制性示例包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂烷硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐的非限制性示例包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本公开还设想本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属和碱土金属盐的非限制性示例包括钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的进一步的非限制性示例包括铵、季铵以及使用抗衡离子(例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的胺阳离子。药学上可接受的盐的其他非限制性示例包括苯磺酸盐和氨基葡萄糖盐。

如本文所用，本公开的化合物的“治疗有效量”是指将在受试者中引起生物学或医学反应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性、改善症状、缓解病状、或减缓或延缓疾病进展)的化合物的量。

如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指将通过本公开的方法治疗的生物体。非限制性示例的生物体包括哺乳动物，例如鼠科动物、猿猴、马科动物、牛科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物等。在一些实施方案中，生物体是人。

如本文所用，当与病症或病状结合使用时，术语“治疗”、“治疗的”或“疗法”，包括导致病症或病状改善的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善和/或消除。可以根据本领域内已知的标准方法和技术容易地评估病症或病状的任何症状的严重程度的改善或减轻。

药物组合物

本公开的化合物(I)和/或其药学上可接受的盐可被用作活性药物成分(API)以及用于制备药物组合物的材料，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂且适合于向人类受试者施用。

在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物(I)和/或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药学上可接受的赋形剂。如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物和/或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。从与主题组合物及其组分兼容且对患者无害的角度来说，每种赋形剂必须是“药学上可接受的”。除非任何常规药学上可接受的赋形剂与化合物(I)和/或其药学上可接受的盐不相容，例如通过产生任何不希望的生物学效应或以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分的其他相互作用，否则其用途被认为在本公开的范围内。

可用作药学上可接受的赋形剂的材料的一些非限制性示例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)Ringer’s溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。

Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York(其每一篇的内容通过引用并入本文)还公开了药学上可接受的赋形剂的其他非限制性示例，以及制备和使用它们的已知技术。

本文公开的药物组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入型药盒施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输液技术。在一些实施方案中，本公开的组合物是口服、腹腔内或静脉内施用。本公开的药物组合物的无菌注射形式可以是水性或油质悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域内已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂的非限制性示例是水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。

为此目的，可以使用任何温和的固定油，其中包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用于注射剂的制备，天然的药学上可接受的油也是如此，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于包括乳剂和悬浮剂的药学上可接受的剂型的制剂中的类似的分散剂。其他常用的表面活性剂(例如Tween、Spans)和常用于药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制备的其他乳化剂或生物利用度增强剂也可用于制剂目的。

本文公开的药物组合物也可以任何口服可接受的剂型口服施用，所述口服可接受的剂型包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液。当口服使用需要水悬浮液时，活性成分通常与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。在一些实施方案中，包含化合物(I)和/或其药学上可接受的盐的药物组合物是使用本领域已知的方法制备的片剂。在一些实施方案中，片剂是用于口服施用的速释片剂。在一些实施方案中，将化合物(I)和/或其药学上可接受的盐与药典赋形剂混合以形成速释片剂。在一些实施方案中，片剂包含的赋形剂是微晶纤维素、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，制剂混合物被滚压、压制成圆形片剂并包被美观的薄膜。