一种含三唑的苯基连噁二唑类衍生物及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种含三唑的苯基连噁二唑类衍生物及其制备方法和应用，该化合物即3‑(1‑(1‑嘧啶‑2‑基)‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)乙基‑5‑苯基‑1,2,4‑噁二唑类衍生物，它以2‑氰基丙酸乙酯为原料，经反应得到1,1‑二甲氧基‑N,N‑二甲基取代胺，与嘧啶衍生物经一系列反应得到含三唑的苯基连噁二唑类衍生物；其制备方法简单，所得的产物为具有杀虫活性的新化合物，特别对粘虫有比较好的效果，为新农药的研发提供了基础。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含三唑的苯基连噁二唑类衍生物即3-(1-(1-嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基-5-苯基-1,2,4-噁二唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

自1884年Tiemann和Krvger首次合成1,2,4-噁二唑以来，由于其可在3号和5号位点改变取代基从而衍生不同化合物，故在抗微生物、抗真菌、抗癌、抗炎症、抗病毒、杀虫杀螨等方面具有良好生物活性，在农药和医药分子设计中已被广泛应用，如巴斯夫公司以及日本住友化学株式会社合成设计的苯基噁二唑类化合物就具有很好的杀菌活性。

杂环化合物一直都是新农药研发和发展中的重要组成部分，其中含氮杂环的三唑类化合物由于其具有高效、持效期长、低毒等特点，在市场上被广泛应用。目前，已成功开发的商品化农药有三唑酮、戊唑醇、腈菌唑、丙硫菌唑等。其中，具有高除草活性的三唑并嘧啶类的唑嘧磺草胺1984年被美国陶氏公司研发，田间试验于1992-1993年完成，1994年注册登记上市。目前，先正达公司已合成多种具有高效杀虫活性的三唑连嘧啶类衍生物。

本发明基于高活性的嘧啶三唑类化合物结合苯基连噁二唑结构提供了一种新的具有杀虫活性的含三唑的苯基连噁二唑类衍生物的制备方法与应用技术。

发明内容

本发明目的是提供一种含三唑的苯基连噁二唑类衍生物即3-(1-(1-嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基-5-苯基-1,2,4-噁二唑类衍生物及其制备方法和应用，并涉及合成了一系列新化合物，并这些化合物有些具有良好杀虫活性，为新农药的合成探索了方法和制备技术。

本发明公开了一种含三唑的苯基连噁二唑类衍生物，其结构式如式(I)所示：

式(I)中：R为3,5-二甲基，3,5-二氟，3,5-二氯，3,5-二三氟甲基，3,5-二硝基；R

本发明还公开了含三唑的苯基连噁二唑类衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：

1)将2-氰基丙酸乙酯和氨水在乙醇中搅拌反应，反应完成后减压脱溶，得如式(Ⅱ)所示的2-氰基丙酰胺，具体为：将2-氰基丙酸乙酯加入圆底烧瓶中，加入无水乙醇搅拌至全部溶解，加入质量分数为20％的氨水,室温搅拌3-6h，反应完成后减压脱溶得产物；

2)将步骤1)得到的2-氰基丙酰胺与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基取代烷基胺在有机溶剂中下进行反应，反应结束后减压脱溶，得式(Ⅲ)所示的化合物，所述1,1-二甲氧基-N,N-二甲基取代胺中的烷基为甲基或乙基；

3)将2-氯-5-取代嘧啶和水合肼在乙醇溶液中回流反应，反应完成后冷却至室温，旋干乙醇，加水洗涤，过滤得式(Ⅳ)所示的化合物，其中2-氯-5-取代嘧啶中的取代基为5-Cl或5-H；

4)将步骤2)得到的式(Ⅲ)所示的化合物与步骤3)得到的式(Ⅳ)所示的化合物在有机溶剂中搅拌反应，反应完成后，旋干多余溶剂，加水搅拌，同时加入碱性物质中和，有沉淀生成，抽滤、滤渣烘干；滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，TLC点板，滤渣和母液为同一物质，二者合并经干燥柱层析分离(本发明实施例中柱层析采用的展开剂为EA:PE＝1:2-6(体积比))，得式(V)所示的化合物；

5)将步骤4)得到的式(V)所示的化合物与盐酸羟胺、三乙胺在乙醇溶液中回流反应，反应完成后冷却至室温，干燥柱层析分离，得式(Ⅵ)所示的化合物；

6)将二取代苯甲酸加入圆底烧瓶中，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至全部溶解后，缓慢滴加含草酰氯的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应，反应完成后加热回流收集溶剂二氯甲烷，隔膜泵抽干杂质，得式(Ⅶ)所示的化合物，其中二取代苯甲酸中的取代基为3,5-二甲基、3,5-二氟、3,5-二氯、3,5-二三氟甲基或3,5-二硝基；

7)将步骤5)得到的式(Ⅵ)所示的化合物、步骤(6)得到的式(Ⅶ)所示的化合物及三乙胺加入有机溶剂中，升温回流反应，反应完成后冷却至室温，旋干溶剂，加水、乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，板层析分离得式(I)所示的含三唑的苯基连噁二唑类衍生物；

其中：式(Ⅱ)所示的化合物、式(Ⅲ)所示的化合物、式(Ⅳ)所示的化合物、式(V)所示的化合物、式(Ⅵ)所示的化合物、式(Ⅶ)所示的化合物及式(I)所示的含三唑的苯基连噁二唑类衍生物的结构式分别如式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(V)、式(Ⅵ)、式(Ⅶ)及式(I)所示：

其中：R为3,5-二甲基，3,5-二氟，3,5-二氯，3,5-二三氟甲基，3,5-二硝基；R

进一步地，本发明还限定了步骤1)中的2-氰基丙酸乙酯和氨水的物质的量之比为1:3～4，优选为1:3.5；乙醇体积用量以2-氰基丙酸乙酯的物质的量计为1～5ml/mmol，优选为1.2ml/mmol。

进一步地，本发明还限定了步骤2)中的有机溶剂为1,4-二氧六环，有机溶剂体积用量以式(Ⅱ)化合物物质的量计为0.5～1ml/mmol，优选为0.7ml/mmol，式(Ⅱ)所示的化合物与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基取代胺的物质的量之比为1:1.0～1.5，优选为1:1.1；滤渣加入萃取液中，再用乙醇溶解处理。

进一步地，本发明还限定了步骤3)中2-氯-5-取代嘧啶和水合肼的物质的量之比为1:2～2.5，优选为1:2；乙醇体积用量以2-氯-5-取代嘧啶的物质的量计为1～5ml/mmol，优选为1.5ml/mmol。

进一步地，本发明还限定了步骤4)中有机溶剂为冰乙酸，有机溶剂体积用量以式(Ⅲ)化合物物质的量计为1～3ml/mmol，优选为2ml/mmol；中和用的碱性物质为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或几种，优选为碳酸钾；式(Ⅲ)所示的化合物与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量之比为1:1～1.5，优选为1:1。

进一步地，本发明还限定了步骤5)中式(V)所示的化合物与盐酸羟胺、三乙胺的物质的量之比为1:3～4:3～3.5，优选为1:3:3；乙醇体积用量以式(V)所示的化合物的物质的量计为1～5ml/mmol，优选为5ml/mmol。

进一步地，本发明还限定了步骤6)中二取代苯甲酸与草酰氯的物质的量之比为1:1～2，优选为1:1.5，草酰氯浓度为10-50％，优选为30％；二氯甲烷体积用量以二取代苯甲酸的物质的量计为1～5ml/mmol，优选为2ml/mmol。

进一步地，本发明还限定了步骤7)中的有机溶剂为四氢呋喃、四氯化碳、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种混合物，有机溶剂体积用量以式(Ⅵ)所示的化合物的物质的量计为5～10ml/mmol，优选为9ml/mmol；式(Ⅵ)所示的化合物、式(Ⅶ)所示的化合物与三乙胺的物质的量之比为1:1～2:3～4，优选为1:1.8:3.5。

更进一步地，本发明还限定了所述的含三唑的苯基连噁二唑类衍生物在制备杀虫剂中的应用，所述杀虫剂用于防治朱砂叶满、苜蓿蚜和粘虫。

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种含三唑的苯基连噁二唑类衍生物(3-(1-(1-嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基-5-苯基-1,2,4-噁二唑类衍生物)及其制备方法与制备杀虫剂中的应用，本发明所述化合物在100mg/L浓度下对表现出了较好的抑制性，本发明所述化合物为具有杀虫活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。

其反应方程式如下：

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1

(1)式(Ⅱ)所示的2-氰基丙酰胺的合成

将2-氰基丙酸乙酯(39.37mmol)加入圆底烧瓶中，加入无水乙醇(50ml)溶解，搅拌至全部溶解后，加入质量分数为20％的氨水(39.37mmol),室温搅拌5h，反应完成后减压脱溶，放入干燥塔中进行干燥，得到白色固体式(Ⅱ)所示的2-氰基丙酰胺3.8g,产率98％；(2)式(Ⅲ)所示的(E)-2-氰基-N-((二甲氨基)亚甲基)丙酰胺的合成

将式(Ⅱ)所示的2-氰基丙酰胺(28.57mmol)加入圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环(40ml)溶解，搅拌至全部溶解后，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(31.43mmol),40℃加热搅拌反应3h,反应完全后减压脱溶得到黄色油状液体式(Ⅲ)所示(E)-2-氰基-N-((二甲氨基)亚甲基)丙酰胺4.18g，产率98％；

(3)式(Ⅳ)所示的2-肼基嘧啶的合成

将2-氯嘧啶(0.218mol)加入圆底烧瓶中，加入无水乙醇(250ml)溶解，缓慢滴加水合肼(0.436mol),搅拌至全部溶解后，加热回流，反应5h，反应完成后冷却至室温，旋干多余溶剂乙醇后加水(10ml*2)洗涤，过滤得到白色固体式(Ⅳ)所示的2-肼基嘧啶，烘灯下烘干，得20.522g,产率85.58％；

(4)式(V)所示的2-(1-(嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)丙腈的合成

将式(Ⅲ)所示的(E)-2-氰基-N-((二甲氨基)亚甲基)丙酰胺(40.82mmol)加入圆底烧瓶中，加入冰乙酸(90ml)，搅拌至全部溶解后，加入式(Ⅳ)所示的2-肼基嘧啶(40.82mmol),室温搅拌反应16h。反应完成后，旋干多余溶剂冰乙酸，加水搅拌，搅拌的同时加入碳酸钾中和至溶液呈弱碱性，有物质析出，抽滤，滤渣烘干；滤液用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，合并萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干，将滤渣和萃取液用乙醇溶解，经干燥柱层析分离(展开剂体积比为EA:PE＝1:2-6)，得到淡黄色固体式(V)所示的2-(1-(嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)丙腈7.172g，产率71.72％；

(5)式(Ⅵ)所示的(E)-2-(1-(嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)-N′-羟基丙脒酰胺的合成

将式(V)2-(1-(嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)丙腈(4.95mmol)加入圆底烧瓶中，依次向其中加入无水乙醇(30ml)，盐酸羟胺(14.85mmol)，三乙胺(14.85mmol),搅拌至全部溶解后，加热回流，反应6h。反应完成后冷却至室温，干燥柱层析分离，得到白色固体如式(Ⅵ)所示(E)-2-(1-(嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)-N′-羟基丙脒酰胺0.36g,产率40.2％；

(6)3,5-二三氟甲基苯甲酰氯式(Ⅶ)的合成

将3,5-二三氟甲基苯甲酸(23.58mmol)加入圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(50ml)和4滴N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至全部溶解后，缓慢滴加含草酰氯的二氯甲烷溶液(35.37mmol)，室温搅拌反应1h。反应完成后加热回流收集溶剂二氯甲烷，隔膜泵抽干其他杂质，得无色液体式(Ⅶ)3,5-二三氟甲基苯甲酰氯6g,产率92.17％。

(7)式(I)所示的目标化合物的合成

将无水四氢呋喃加入到圆底烧瓶中，依次向其中加入式(Ⅵ)所示的(E)-2-(1-(嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)-N′-羟基丙脒酰胺(0.856mmol)，三乙胺(2.14mmol)和式(Ⅶ)3,5-二三氟甲基苯甲酰氯(1.11mmol),加热回流，反应6h，反应完成后冷却至室温，旋干多余溶剂四氢呋喃，加水,乙酸乙酯(20ml*3)萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤，板层析分离得到目标产物(I-1),产率24.14％。

5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-(1-(1-(嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例2

将实施例1步骤(3)中2-氯嘧啶换成2,5-二氯嘧啶，步骤(6)中3,5-二三氟甲基苯甲酸换成3,5-二甲基苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-2)，产率21.57％，

5-(3,5-(二甲基)苯基)-3-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例3

将实施例1步骤(3)中2-氯嘧啶换成2，5-二氯嘧啶，步骤(6)中3,5-二三氟甲基苯甲酸换成3,5-二氯苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-3)，产率38.0％。

5-(3,5-(二氯)苯基)-3-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例4

将实施例1步骤(3)中2-氯嘧啶换成2，5-二氯嘧啶，步骤(6)中3,5-二三氟甲基苯甲酸换成3,5-二氟苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-4)，产率20.6％。

5-(3,5-(二氟)苯基)-3-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例5

将实施例1步骤(3)中2-氯嘧啶换成2,5-二氯嘧啶，其他操作同实施例1，获得(I-5)，产率22.72％。

5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例6

将实施例步骤(6)中3,5-二三氟甲基苯甲酸换成3,5-二甲基苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-6)，产率23.14％。

1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.91(d,2H,J＝4.8Hz,pyrimidine-H),8.06(s,1H,triazole-H),7.63,(s,2H,Ph-H),7.42(t,1H,J＝4.8Hz,pyrimidine-H),7.20(s,1H,Ph-H),5.30(q,1H,J＝7.6Hz,CH),2.36(s,6H,Ph-CH

5-(3,5-(二甲基)苯基)-3-(1-(1-(嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例7

将实施例1步骤(6)中3,5-二三氟甲基苯甲酸换成3,5-二氯苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-7)，产率20.16％；

5-(3,5-(二氯)苯基)-3-(1-(1-(嘧啶-2-基)1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例8

将实施例1步骤(6)中3,5-二三氟甲基苯甲酸换成3,5-二氟苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-8)，产率33.92％；

5-(3,5-(二氟)苯基)-3-(1-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例9

将实施例1步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛换成1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺，步骤(3)中2-氯嘧啶换成2,5-二氯嘧啶，步骤(6)中3,5-二三氟甲基苯甲酸换成3,5-二甲基苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-9)，产率13.64％；

5-(3,5-(二甲基)苯基)-3-(1-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)--1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例10

将实施例1步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛换成1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺，步骤(3)中2-氯嘧啶换成2,5-二氯嘧啶，步骤(6)中3,5-二三氟甲基苯甲酸换成3,5-二氯苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-10)，产率24.52％；

5-(3,5-(二氯)苯基)-3-(1-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)--1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例11

将实施例1步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛换成1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺，步骤(3)中2-氯嘧啶换成2,5-二氯嘧啶，步骤(6)中3,5-二三氟甲基苯甲酸换成3,5-二氟苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-11)，产率22.22％；

5-(3,5-(二氟)苯基)-3-(1-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)--1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例12

将实施例1步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛换成1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺，步骤(3)中2-氯嘧啶换成2,5-二氯嘧啶，步骤(6)中3,5-二三氟甲基苯甲酸换成3,5-二硝基苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-12)，产率22.22％；

5-(3,5-(二硝基)苯基)-3-(1-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)--1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基)-1,2,4-噁二唑。

实施例杀虫活性测试

参照《国家南方农药创制中心生测标准程序》，室内活体筛选测定了目标化合物在100mg/L时的生物活性，供试靶标为：苜蓿蚜、粘虫、朱砂叶螨。

试验方法：用分析天平(0.0001g)称取一定量的原药，加入含1％吐温-80乳化剂的DMF进行溶解，配置成1.0％-5.0％母液，然后用蒸馏水稀释备用。

当靶标为粘虫时，采用浸叶法进行试验，将适量玉米叶在配好的药液中充分浸润后自然阴干，放入垫有滤纸的培养皿中，接粘虫3龄中期幼虫10头/皿，置于24～27℃观察室内培养，2d后调查结果。以毛笔触动虫体，无反应视为死虫。

当靶标为朱砂叶螨、苜蓿蚜时，采用喷雾法进行试验，将接有朱砂叶螨和苜蓿蚜的蚕豆叶片置于Potter喷雾塔下喷雾处理，处理后，朱砂叶螨置于24～27℃观察室内培养，苜蓿蚜置于20～22℃观察室内培养，2d后调查结果。以毛笔触动虫体，无反应视为死虫。

统计各个处理的死虫数和活虫数，计算死亡率。

死亡率(％)＝[(试虫数-药后活虫数)/试虫数]·100

上述化合物杀虫活性筛选试验结果表明，在100mg/L时，处理的朱砂叶螨、苜蓿蚜抑制率为0，部分化合物对粘虫有70-80％的抑制率。室内活体筛选结果见表1：

表1化合物(I)的杀虫活性筛选结果

从表1可以看出，在100mg/L下目标化合物I-1、化合物I-4、化合物I-5对粘虫有70％的抑制率，化合物I-8和化合物I-11对粘虫有80％的抑制率。