用于在分娩期间和分娩之前降低人类胎儿神经损伤风险及鉴定神经损伤存在的方法和设备

摘要

公开了在分娩期间和分娩之前用于降低人类胎儿神经损伤风险的方法和设备。根据一个实施方案，这种方法包括以下步骤：(1)通过以下方式鉴定分娩期间的胎儿神经损伤风险：在第一产程的第一时间段，对胎儿血液进行分析以确定所述胎儿的至少第一碱过剩(BE)值；(2)通过将所述BE值除以数据集的中位数BE值来确定所述第一时间段的所述BE值的中位数倍数，所述数据集包括所述第一产程期间与所述第一时间段相同的时间段建立的胎儿BE值群体，其中当所述BE值为预定义的BE值中位数倍数时，指示所述胎儿存在神经损伤风险；(3)对通过鉴定步骤指示存在所述神经损伤风险的胎儿进行治疗，其中所述治疗步骤包括通过任何常规治疗措施干预分娩，以降低或消除所述胎儿神经损伤风险。

说明书

本申请涉及并要求于2019年8月1日提交的美国临时申请序列号62/881,701的优先权权益，该申请的公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及产科领域，更具体地，涉及用于在分娩期间和分娩之前降低人类胎儿神经损伤风险的方法和设备。

背景技术

当前使用美国产科学院(ACOG)的“分类系统”来评估胎儿健康和预测神经系统损害风险的方法非常差，遗漏了多达50％的脑瘫(CP)病例。它的使用导致剖宫产率(CDR)显著增加，而对减少严重并发症(如CP)几乎没有影响。该分类系统的统计性能指标基本上违反了有效筛选程序所需的所有关键标准原则。ACOG的III类是需要进行分娩或至少进行治疗的行动点，胎儿在数值分布曲线上的位置非常靠右，以至于它对损伤具有很高的阳性预测值——其中大部分可能已经发生了。它还具有非常高且不可接受的假阴性率——遗漏了50％的严重病例(如在多个公布中所报道的)。相反，ACOG的II类被定义为“关注”(但没有明确接受的强制行动)，在病例分布曲线上的位置非常靠左，以至于多达75％的患者都能达到。这使得II类作为筛选测试毫无用处。

电子胎儿监护仪(EFM)于20世纪60年代后期被引入实践，以试图在胎儿已经受损或即将受损的情况下进行及时干预(例如，通过剖宫产、使用吸引器或产钳等加速分娩)。从过去几十年到现在，EFM已在美国的绝大多数分娩中被广泛采用和使用。

EFM的前提是识别到与代谢性酸血症相关的窒息。对胎儿心率(FHR)模式的反应是基于对窒息胎儿的鉴定和“抢救”，希望可以在胎儿遭受损伤之前。习惯上，当EFM数据显示“安全”的总体印象时，允许继续分娩，而干预仅用于当EFM异常、提示严重窒息(来自代谢性酸中毒)或出现急性紧急情况(例如，胎儿心动过缓)时。这种解释通常是非常主观的；即使是杰出的专家也常常对个别模式的重要性持不同意见。

在对用于解释EFM数据和改善分娩和分娩中的胎儿结果的传统手段的改进中，本发明人在美国专利9,131,860(其公开内容通过引用整体并入本文)中公开了一种用于鉴定分娩期间的胎儿风险水平的设备。所述设备包括至少一台计算机，其可操作以接收至少指示患者的FHR和产妇子宫活动的输入信号，所述至少一台计算机还可操作以(i)从FHR至少确定FHR基线变异性、FHR加速和FHR减速，以及(ii)确定至少(a)FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速、(d)FHR减速和(e)产妇子宫活动的每个在何时从至少是参数(a)至(e)的多个预定义的不安全特征中表现出至少一个不安全特征。所述至少一台计算机还可操作以(iii)接收指示在患者中存在一个或多个会提高分娩期间胎儿风险水平的前期临床参数的用户输入，以及(iv)确定在分娩期间的给定时间点的胎儿的当前风险水平，该风险水平仅考虑：在分娩期间胎儿提高风险水平的一个或多个前期临床参数的总数；以及各自在分娩期间的给定时间点同时独立地表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(e)的总数。已证明本发明可以产生对EFM数据一致的评估，并因此可以产生对处于神经损伤风险中的胎儿的一致鉴定。该胎儿储备指数(Fetal Reserve Index，FRI)为ACOG的分类系统提供了更有意义的替代方案。FRI结合了多种风险因素和分娩期间存在的子宫收缩增加，以产生具有统计学意义的胎儿脑瘫风险预测。FRI的风险指标在病理生理学中比ACOG的分类系统更早生效。通过在过程早期鉴定潜在的问题，已经表明可以通过适当的临床干预以减少不良的结果，并且实际上可以减少紧急CDR、总体紧急分娩和总CDR。

在对用于解释EFM数据和改善分娩和生产中胎儿结果的传统手段的进一步改进中，本发明人在已公布的国际申请WO/2018/094398中公开了一种用于鉴定分娩期间胎儿风险水平的设备，所述设备包括：至少一台计算机，其可操作以接收至少指示患者的FHR和产妇子宫活动的输入信号，所述计算机可操作以确定(i)FHR基线变异性、FHR加速和FHR减速，以及(ii)确定至少(a)FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速、(d)FHR减速和(e)产妇子宫活动的每个参数何时表现出至少参数(a)至(e)的多个预定义的不安全特征中的至少一个不安全特征。所述计算机还可操作以(iii)接收指示患者中存在提高分娩期间胎儿风险水平的一个或多个的(f)产妇风险因素、(g)产科风险因素和(h)胎儿风险因素的用户输入，以及(iv)确定在分娩期间给定时间点的胎儿的当前风险水平，该风险水平仅考虑：各自在分娩期间的给定时间点同时独立地表现出至少一个不安全特征的参数(a)至(e)的总数，以及存在的参数(f)至(h)的总数。输出在单个图形用户界面中描绘了在分娩期间随时间变化的一个或多个参数(a)至(h)，并且单个图形用户界面的外观包括用于指示在分娩过程中的任何给定时间点的胎儿当前的风险水平的标记，并发出可能需要对分娩进行干预的信号。已公布的国际申请WO/2018/094398(相应地公开于已公布的美国申请2019/0274618)的公开内容通过引用整体并入本文。

在进一步的方法中，本发明人分析了出生前和出生后1小时的数据。令人惊讶和出乎意料地发现(与普遍观点相反)，从胎儿到新生儿循环的适应过程与通常认为的非常不同。酸/碱平衡不是线性改善，而通常是在不同的时间段内会严重恶化。使用该数据集，FRI能够通过分娩前的最后一次FRI评分来区分三组独立的婴儿，这些婴儿发生代谢性酸中毒(通常定义为碱过剩值≤-12mMol/L，是公认的由分娩并发症引起的脑瘫的预测值)的风险分别为低风险、中风险和高风险。研究还发现，新生儿心率显示85％的患者在最初10分钟或更长时间内存在伴有反应性和变异性丧失的严重的心动过速。如果这种模式在产前就出现，它一般会被认为是ACOG分类系统下的III类。在某种程度上，这些发现有助于解释ACOG分类系统的表现不佳，因为当异常发生时，通常没有人注意到。已公布的国际申请WO/2020/102524讨论了上述内容，其全部内容通过引用并入本文。

尽管上述进展有望改善分娩和生产的结果，但由于进行性缺氧和酸血症导致的对新生儿的神经损伤仍在继续，因此仍然是需要进一步解决的问题。

发明内容

由BE值所反映的酸中毒，通常是确定损害风险的最接近的方法，尽管迄今为止的经验还不足以对任何给定的胎儿风险进行精确估计。本文证明了在宫颈扩张内的以及在相邻宫颈扩张(CDx)组之间的FRI和BE分数的相关性。这些相关性强到足以证明将FRI视为替代指标是合理的，尤其是在相同的宫颈扩张情况下。结合FRI中可用的信息可以推断第二阶段开始时酸中毒的风险，也可以建议何时可以考虑FSS。总之，这是对CTG在预测酸中毒及其后遗症方面的改进。

本文公开了用于在分娩期间降低人类胎儿神经损伤风险和鉴定人类胎儿神经损伤存在的方法。

在一个实施方案中，公开了一种用于在分娩期间降低人类胎儿神经损伤风险的方法，其包括以下步骤：

通过以下方式鉴定在分娩期间的胎儿神经损伤风险：

在第一产程的第一时间段，对胎儿血液进行分析以确定所述胎儿的至少第一碱过剩(BE)值；

通过将所述BE值除以数据集的中位数BE值来确定所述第一时间段的所述BE值的中位数倍数，所述数据集包括在所述第一产程期间与所述第一时间段相同的时间段建立的胎儿BE值的群体，其中当所述BE值为预定义的中位数倍数(MoM)BE值时，指示所述胎儿存在神经损伤风险；以及

对通过所述鉴定步骤指示存在所述神经损伤风险的胎儿进行治疗，其中所述治疗步骤包括通过任何常规治疗措施干预分娩，以降低或消除所述胎儿神经损伤风险。

在一个方面，分娩期间的所述第一时间段的特征在于0cm-3cm的宫颈扩张。

根据另一个实施方案，公开了一种用于在分娩期间降低人类胎儿神经损伤风险的方法，其包括以下步骤：

通过以下方式鉴定在分娩期间的所述胎儿神经损伤风险：

在第一产程的第一时间段，对胎儿血液进行分析以确定所述胎儿的至少第一碱过剩(BE)值，其中当所述BE值为≤-5时，指示所述胎儿存在神经损伤风险；以及

对通过所述鉴定步骤指示存在所述神经损伤风险的胎儿进行治疗，其中所述治疗步骤包括通过任何常规治疗措施干预分娩，以降低或消除所述胎儿神经损伤风险。

在一个方面，分娩期间的所述第一时间段的特征在于0cm-3cm的宫颈扩张。

根据进一步的实施方案，公开了一种用于在分娩之前或分娩期间降低人类胎儿神经损伤风险的方法，其包括以下步骤：

(a)对所述胎儿进行至少第一组并发临床参数的监测，所述并发临床参数指示所述胎儿神经损伤的当前风险水平；

(b)在第一产程之前或第一产程期间的第一时间段，基于所述第一组并发临床参数，确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中所述经确定的当前风险水平表示为数值(FRI值)；

(c)通过将所述FRI值除以数据集的中位数FRI值来确定所述第一时间段的所述FRI值的中位数倍数(MoM)，所述数据集包括在所述第一产程期间或第一产程之前与所述第一时间段相同的时间段建立的FRI值群体，其中当所述FRI值的MoM为预定义的中位数倍数FRI值时，指示存在所述神经损伤风险；以及

(d)对通过步骤(c)指示存在所述神经损伤风险的胎儿进行治疗，其中所述治疗步骤包括在分娩之前或分娩期间通过任何常规治疗措施进行干预，以降低或消除所述胎儿神经损伤风险。

根据一个特征，所述第一时间段是分娩期间的特征在于0cm-3cm的宫颈扩张的时间段。

根据另一个特征，当所述步骤(c)指示存在所述神经损伤风险时，所述方法包括进一步的步骤，即在第一产程期间的至少第二时间段，对胎儿血液进行分析以确定至少碱过剩(BE)值。

根据另一方面，对胎儿血液进行分析的步骤包括在第一产程期间的第三时间段进行所述分析，所述第三时间段晚于第二时间点，并且确定所述第二时间段和所述第三时间段中的至少每个的碱过剩(BE)值。

还根据另一方面，分娩期间的所述第一时间段的特征在于0cm-3cm的宫颈扩张，并且分娩期间的所述第二时间段和第三时间段各自的特征在于小于10cm的宫颈扩张。

根据又一方面，所述第一组并发临床参数包括(a)FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速、(d)FHR减速和(e)产妇子宫活动，并且所述确定儿童神经损伤的当前风险水平的步骤包括确定并发临床参数(a)至(e)中的每个参数是否独立地表现出至少一个不安全特征，以及将同时、独立地表现出至少一个不安全特征的所述并发临床参数(a)至(e)的数量转换成对所述胎儿的当前风险水平的指示，所述胎儿的当前风险水平与同时、独立地表现出至少一个不安全特征的所述参数(a)至(e)的数量相对应。

根据又一实施方案，公开了一种用于在分娩期间降低人类胎儿神经损伤风险的方法，其包括以下步骤：

通过以下方式鉴定在分娩期间的所述胎儿神经损伤风险：

在第一产程的第一时间段，对胎儿血液进行分析以确定所述胎儿的至少第一碱过剩(BE)值；

在第一产程的第二时间段，所述第二时间段晚于第一时间点，对胎儿血液进行分析以确定所述胎儿的至少第二碱过剩(BE)值；

确定从所述第一BE值到至少所述第二BE值的下降率，其中当所述下降率大于预定义值时指示所述胎儿存在神经损伤风险；以及

对通过所述鉴定步骤指示存在所述神经损伤风险的胎儿进行治疗，其中所述治疗步骤包括通过任何常规治疗措施干预分娩，以降低或消除所述胎儿神经损伤风险。

根据一方面，分娩期间的所述第一时间段的特征在于0cm-3cm的宫颈扩张。

根据另一方面，分娩期间的所述第二时间段的特征在于小于或等于10cm的宫颈扩张。

根据另一个特征，当所述下降率为46％或更高时，指示所述胎儿存在所述神经损伤风险。

根据又一个实施方案，公开了一种用于在分娩期间降低人类胎儿神经损伤风险的方法，其包括以下步骤：

通过以下方式鉴定在分娩期间的所述胎儿神经损伤风险：

在第一产程的第一时间段，对胎儿血液进行分析以确定所述胎儿的至少第一碱过剩(BE)值；

在第一产程的第二时间段，所述第二时间段晚于所述第一时间段，对胎儿血液进行分析以确定所述胎儿的至少第二碱过剩(BE)值；

确定从所述第一BE值到所述第二BE值的下降率；

通过将所述下降率除以数据集的中位数下降率来确定所述下降率的中位数倍数(MoM)，所述数据集包括在第一产程期间与所述第一时间段和第二时间段相同的时间段建立的胎儿BE值的下降率群体，其中当所述下降率的MoM是预定义的中位数倍数下降率时，指示所述胎儿存在神经损伤风险；以及

对通过所述鉴定步骤指示存在所述神经损伤风险的胎儿进行治疗，其中所述治疗步骤包括通过任何常规治疗措施干预分娩，以降低或消除所述胎儿神经损伤风险。

根据一个方面，分娩期间的所述第一时间段的特征在于0cm-3cm的宫颈扩张。

根据又一方面，分娩期间的所述第二时间段的特征在于小于或等于10cm的宫颈扩张。

根据又一个实施方案，公开了一种用于在分娩期间或分娩之前鉴定人类胎儿是否存在神经损伤的方法，其包括以下步骤：

(a)对所述胎儿进行至少第一组并发临床参数的监测，所述并发临床参数指示所述胎儿神经损伤的当前风险水平；

(b)在分娩期间或分娩之前的第一时间段，基于所述第一组并发临床参数确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中所述经确定的当前风险水平表示为数值(FRI值)；

(c)在分娩期间或分娩之前的第二时间段，所述第二时间段晚于所述第一时间段，基于所述第一组并发临床参数，确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中所述经确定的当前水平的风险表示为FRI值；

(d)确定从第一FRI值到第二FRI值的下降率；

(e)通过将所述FRI值除以数据集的中位数FRI值来确定所述第一时间段的所述FRI值的中位数倍数(MoM)，所述数据集包括在第一产程期间或第一产程之前与所述第一时间段相同的时间段建立的FRI值群体，其中当所述FRI值的MoM是预定义的中位数倍数FRI值时，指示存在所述神经损伤风险；以及

(f)通过将所述下降率除以数据集的中位数下降率来确定所述下降率的MoM，所述数据集包括在第一产程期间或第一产程之前与所述第一时间段和第二时间段相同的时间段建立的FRI值下降率群体，其中当所述下降率的MoM是预定义的MoM下降率时，指示所述胎儿存在神经损伤。

根据一个特征，所述第一组并发临床参数包括(a)FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速、(d)FHR减速和(e)产妇子宫活动，并且确定儿童神经损伤的当前风险水平的步骤包括确定并发临床参数(a)至(e)的每个参数是否独立地表现出至少一个不安全特征，以及将同时、独立地表现出至少一个不安全特征的所述并发临床参数(a)至(e)的数量转换成对所述胎儿的当前风险水平的指示，所述胎儿的当前风险水平与同时、独立地表现出至少一个不安全特征的所述参数(a)至(e)的数量相对应。

根据另一个特征，所述第二时间段比所述第一时间段晚最多一个小时。

根据又一特征，当所述步骤(b)和/或所述步骤(c)指示存在所述神经损伤风险时，所述方法包括进一步的步骤，即在第一产程期间或之前的至少第三时间段对胎儿血液进行分析以确定至少碱过剩(BE)值。

在另一个实施方案中，公开了一种用于在分娩期间降低人类胎儿神经损伤风险的方法，其包括以下步骤：

(a)对所述胎儿的至少第一组并发临床参数进行监测，所述并发临床参数指示所述胎儿神经损伤的当前风险水平；

(b)在分娩期间或分娩之前的第一时间段，基于所述第一组并发临床参数确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中所述经确定的当前风险水平表示为数值(FRI值)；

(c)在分娩期间或分娩之前的第二时间段，所述第二时间段晚于所述第一时间段，基于所述第一组并发临床参数，确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中所述经确定的当前风险水平表示为FRI值；

(d)确定从第一FRI值到第二FRI值的下降率，其中当所述下降率大于预定义值时，指示所述胎儿存在神经损伤风险；以及

对通过所述鉴定步骤指示存在所述神经损伤风险的胎儿进行治疗，其中所述治疗步骤包括通过任何常规治疗措施干预分娩，以降低或消除所述胎儿神经损伤风险。

根据一个特征，分娩期间的所述第一时间段的特征在于0cm-3cm的宫颈扩张。

根据进一步的特征，分娩期间的所述第二时间段的特征在于小于或等于10cm的宫颈扩张。

根据又一特征，当所述下降率为46％或更高时，指示所述胎儿存在所述神经损伤风险。

还公开了用于执行本公开的方法的设备。

附图说明

本发明将从以下描述和附图中理解，其中：

图1图示了在各种宫颈扩张情况下检测达到低于-12mMol/L的BE值的敏感性，从婴儿群体数据中获得。

图2图示了FRI分数，从与图1中相同的数据和在相同的宫颈扩张情况下获得。

图3以图形方式(箱线图)描绘了第一产程中的BE值和FRI分数的下降情况。

图4描绘了第一产程中的中间BE值的下降情况。

图5是显示初始BE值及其下降率的变量与酸血症风险相关的显著性的模型的示意图。

图6结合ROC分析比较了先前获得的初始BE值和BE下降率的敏感性和特异性。

图7是汇总逻辑回归分析的表格，用于预测在第二产程开始时BE分数最低的30％的成员。

图8是汇总逻辑回归分析的表格，用于预测在第二产程开始时pH读数最低的30％的成员。

图9是显示初始BE值及其下降率与酸血症风险相关的变量的显著性的模型的示意图。

图10是第二模型的示意图，显示了初始FRI分数、FRI分数下降率、初始BE值和BE下降率的变量与酸血症风险相关的显著性。

图11描绘了初始BE下降率(即，第一BE值和第二BE值之间的下降率)的ROC曲线分析。直线表示敏感性和特异性之间的对应关系，即联系。

图12描绘了对于BE值测量值的第25个、第50个和第75个百分位中的每个，BE值相对于宫颈扩张和产后时间的曲线图。

图13描绘了对于BE值测量值的第10个(最下方的线)、第20个(从下往上数第二条线)、第30个(从下往上数第三条线)、第40个(从上往下数第二条线)和第50个(最上方的线)百分位中的每个，BE值相对于宫颈扩张和产后时间的曲线图。

图14描绘了对于BE值测量值的第90个百分位，BE值相对于宫颈扩张和产后时间的曲线图以及FRI分数的曲线图。

图15描绘了对于BE值测量值的第75个百分位，BE值相对于宫颈扩张和产后时间的曲线图以及FRI分数的曲线图。

图16描绘了对于BE值测量值的第25个百分位，BE值相对于宫颈扩张和产后时间的曲线图以及FRI分数的曲线图。

图17描绘了对于BE值测量值的第10个百分位，BE值相对于宫颈扩张和产后时间的曲线图以及FRI分数的曲线图。

图18描绘了BE和FRI的中位数和最低四分位数在整个分娩活跃阶段的曲线图。

图19描绘了pH和FRI的中位数和最低四分位数在整个分娩活跃阶段的曲线图。

图20描绘了BE和pH的中位数和最低四分位数在整个分娩活跃阶段的曲线图。

图21是用于实施本发明方法的设备的示例性构造的示意图。

图22是用于实施本发明方法的设备的第二示例性构造的示意图。

图23是用于实施提供远程监控和/或反馈的本发明方法的设备的实施方案的示意图。

具体实施方式

下面描述了用于在分娩期间降低人类胎儿神经损伤风险的方法和设备。这些方法和设备是以对如下所述的胎儿头皮样本数据集的分析为前提的，所有这些样本都是在第一产程获得的。更具体地说，该分析涉及将某些结果转换为非参数的“中位数倍数”(MoM)。通过使用MoM，在离散点偏离中位数的程度——此处确定为具体时间的宫颈扩张量——作为预测神经损伤风险可能性的自变量。

根据需要，本文公开了本发明的具体实施方案。然而，应当理解，所公开的实施方案仅仅是本发明的示例，本发明可以以各种形式和替代形式实现。附图不一定按比例绘制，并且一些特征可能被放大或缩小以显示特定组件的细节。因此，本文公开的具体的结构性和功能性细节不应被解释为限制性的，而仅作为教导本领域技术人员以多种方式使用本发明的代表性基础。

如本文所用，“儿童”旨在包括在分娩之前的人类儿童(即，作为胎儿的儿童)和在分娩之后的人类儿童(即，新生儿)。术语“胎儿”和“作为胎儿的儿童”可以互换使用，术语“新生儿”和“婴孩”也是如此。在上下文中，“儿童”也指作为胎儿和新生儿的儿童。

如本文所用，“碱过剩”(BE)是指在98.6°F(37℃)，pCO2为40mmHg时，为了将1升新生儿血液恢复到7.4的生理水平必须向新生儿血液中添加的碱或酸的量。低于平均水平的BE是不安全的，并且≤-12mMol/L的值被认为是具有神经损伤的高风险。

如本文所用，“计算机”是指可存储、检索和处理数据的装置，包括通用计算机、手持计算装置(例如，智能手机、平板电脑、便携式计算机等)、和/或专用计算机中的任何一种。

胎儿监测

在本文所述的本发明的示例性实施方案中，在分娩期间对患者的至少第一组参数进行监测，这些参数用于确定儿童神经损伤的风险水平。这些参数包括与EFM相关的多个可变动态参数，包括(a)基线FHR，(b)FHR基线变异性，(c)FHR加速，和(d)FHR减速。任选地，这些参数还包括与宫内活动(“IUA”)相关的动态参数(e)产妇子宫活动(即，子宫收缩)。在这种情况下，被监测的患者是指母亲和/或胎儿，视监测参数而定。在示例性实施方案中，这些被监测的参数根据下表1中列出的特征被评估为安全或不安全。

表1-EFM和IUA变量

任选地，监测的参数还可以包括某些另外的产妇、产科和胎儿风险(“MOFR”)因素(与EFM变量分开)，如下：(f)产妇风险因素，(g)产科风险因素，(h)胎儿风险因素(与EFM分开)。根据该实施例，“产妇风险因素”的参数(f)包括以下不安全特征：

1)心输出量减少/胎盘血管灌注减少

a.有妊娠期心输出量减少风险的心脏病

b.高血压(慢性高血压和妊娠诱发的高血压)

c.SLE(系统性红斑狼疮)等

2)携氧能力

a.肺部疾病(例如哮喘)

b.贫血和血红蛋白病

3)感染(慢性感染和急性感染)

4)慢性衰竭性疾病

5)吸收不良/体重增加不良

6)内分泌——糖尿病和甲状腺疾病

7)高龄产妇

8)药物滥用、成瘾和吸烟

9)肥胖症——BMI(体重指数)>35

10)身材矮小(≤5'2")

11)硬膜外麻醉

根据该实施例，“产科风险因素”的参数(g)包括以下不安全特征：

1)IUGR(宫内生长受限)/巨大儿

2)羊水过少

3)羊水过多

4)出血和早剥

5)先前的剖宫产

6)胎盘异常和脐带异常

7)胎膜破裂(PPROM——早产或胎膜早破，SROM——自发性胎膜破裂，AROM——人工胎膜破裂)

8)难产(产程延长和产程停滞)

9)胎位不正性难产

最后，根据该实施例，“胎儿风险因素”的参数(h)包括以下不安全特征：

1)异常多普勒/BPP(生理评估)

2)遗传性疾病

3)胎儿心律失常

4)胎粪排出

5)绒毛膜羊膜炎

6)第二产程——推挤

7)羊膜腔灌注

8)因胎儿不耐受而停用催产素

9)转换模式(急性持续性心动过速(>170bpm))

10)不祥的过度跳动(Ominous overshoots)

11)心动过缓(<100bpm)

12)丢失分娩过程中重要数据(例如缺少第二产程的EFM)

上述各种参数的解释可以按照惯例进行，包括，可选地，使用本发明人在美国专利第9,131,860号和公布的美国申请2019/0274618中公开的方法。更具体地，根据那些参考文献中公开的一个实施方案，所述方法最通常地包括确定每个被监测或评估的参数是否独立地表现出至少一个不安全特征，例如，上述不安全特征；并获得当前风险水平的指示，称为“胎儿储备指数”(FRI)分数，所述风险水平对应于同时、独立地表现出至少一个不安全特征的这些参数/同时、独立地存在的这些参数的数量。根据该示例性方法，一方面是同时、独立地表现出至少一个不安全特征的参数的数量，另一方面是当前神经损伤风险水平的指示，它们是直接相关的。因此，例如，根据其中监测参数(a)至(e)的方法，神经损伤风险的最高水平对应于参数(a)至(e)中的每个在患者中至少一个不安全特征同时、独立的表现/在患者中同时、独立的存在，而神经损伤风险的最低水平对应于这些参数中的任何一个都不存在任何表现出的任何不安全特征/在患者中不存在这些参数中的任何一个。

应当理解，参数(a)至(e)是动态参数；也就是说，在监测过程中，它们可能会向任一方向发生变化(例如，从正常或安全，变为异常或不安全，然后再恢复)。另一方面，MOFR参数(f)至(h)本质上是单向的；也就是说，一旦(如果)它们发生(无论是在分娩过程中还是分娩之前)，它们都会对FRI分数产生负面影响。还应当理解，根据示例性实施方案，每个参数(f)至(h)的不安全特征的出现都足以对FRI分数产生负面影响。例如，“产妇风险因素”的参数(f)不需要显示出超过一种的以上列出的11种示例性的不安全特征。

在本公开的背景下，“同时”是指在完全相同的时间点，或至少在分娩期间的确定每个监测参数的安全/不安全时重叠的时间点。在示例性实施方案中，这种风险评估以20分钟的间隔进行，与确定IUA参数(e)的安全/不安全相一致。

在本公开的背景下，“独立”是指每个监测参数表现/不表现出一个或多个不安全特征会影响当前风险水平的确定，而不考虑任何其他监测参数表现/不表现出一个或多个的不安全特征。也就是说，虽然每个监测参数的表现/不表现将共同影响经确定的当前风险水平，但在表现出安全/不安全特征方面，每个监测参数都是独立于其他参数考虑的。

FRI分数的推导如下：如果每个监测参数被认为是正常的(即，安全的)，则为该参数(例如(a)至(h))分配第一数值(例如，“1”)，如果参数被认为是异常的(即，不安全)，则给该参数分配第二数值(例如，“0”)。每个参数的第一和第二数值相同。也就是说，仅使用两个值(例如，1或0)。本实施例的FRI分数是根据点数除以所涉及的参数数量(例如5)并乘以100得出百分比来计算的。例如，总共5个监测参数((a)至(e))将产生一个FRI分数，其通过点数除以5再乘以100得到一个百分比来计算。总共5个参数((a)至(e))都正常将导致FRI分数为100％(5/5)，而点数损失——作为任何监测的FRI参数(a)至(e)存在异常或不安全特征的函数——将导致FRI分数为80％(4/5)、60％(3/5)、40％(2/5)、20％(1/5)和0％(0/5)。或者，总共8个参数((a)至(h))都正常将导致FRI分数为100(8/8)，而点数损失——作为任何监测的FRI参数(a)至(h)存在异常或不安全特征的函数——将导致FRI分数为100％(8/8)、87.5％(7/8)、75.0％(6/8)、62.5％(5/8)、50.0％(4/8)、37.5％(3/8)、25.0％(2/8)、12.5％(1/8)和0％(0/8)。

通过独立于其他参数考虑每个参数(当存在时)来鉴定当前神经损伤风险水平。因此，在本发明范围内的用于鉴定当前风险水平的方案并不像一些常规方法那样，是任何参数之间相互依赖的结果，而是严格地取决于参数数量的函数，所述参数存在于患者中和/或同时但独立地表现出不安全特征。与前述一致，该方法的区别还在于它不考虑任何监测参数的一个或多个特征所指示的不安全程度。相反，优选地，参数是同等权重的，使得根据参数(例如，(a)至(e)或(a)至(h))的预定的不安全特征的任何不安全表现将使每个此类参数对当前确定的风险水平有同等的贡献。

示例性实施方案还预期，本发明的方法包括将预定义的风险类别分配给儿童，其中预定义的风险类别对应于确定的当前风险水平。例如，神经损伤的当前风险水平可以通过如上所述的具体的FRI分数和/或易于解释的等级来鉴定。例如，但不限于，实施例的“等级”采用任意颜色区域的形式，类似于交通信号灯。在本公开的实施例中，最低的当前风险水平被鉴定为“绿色区域”并且包括>50％的FRI分数。胎儿当前风险水平增加(相对于最低水平)被鉴定为“黄色区域”并且包括≤50％且>26％的FRI分数。最高的当前风险水平被鉴定为“红色区域”并包括≤25％的FRI分数。分数越低，酸中毒和不良后果的风险就越大。

实验数据

从胎儿头皮样本的FHR追踪数据集和BE值数据集(均在第一产程中采集)，推导出胎儿储备指数(FRI)分数并与分娩期间相应时间的BE测量值一起进行分析。使用该数据集的可用测量值，按上述方法和美国专利9,131,860、公布的国际申请WO/2020/102524和公布的国际申请WO/2018/094398的公开内容来计算FRI分数。对应于多种参数(例如，FHR、NHR、pH、碱过剩等)的历史胎儿和新生儿数据的评估验证了发明人的假设，并且验证了本发明在降低对胎儿的神经损伤风险方面的实用性。

更具体地说，来自475例高危的足月单胎妊娠记录的数据被用于评估FRI与EFM追踪、分娩过程和出生后第一个小时的新生儿结果之间的关系。这些数据是在20世纪70年代收集的，大多数是在南加州大学洛杉矶县医院，而一些是在耶鲁纽黑文医院。每个病例均由MFM科主治医师监督。监测条有5条数据线(EFM、收缩模式、扩展变异追踪、产妇呼吸和产妇心率)。分娩后，继续进行持续的新生儿心率(NHR)、呼吸、ECG和留置导管的血压、pH值和脐动脉核心血(CB)的BE和pO2分析。在头皮采样的整个记录中、其结果(例如pH、碱过剩、pO2)、血压、施用的药物、提供的麻醉和其他相关数据均附有同期注释。产前，按照指示进行头皮采样并记录在监测条上。出生后，通常在1、4、8、16、32和64分钟时获得脐带气体。新生儿观察包括：1分钟和5分钟的Apgar评分、随着时间恢复到分娩前速率和反应性的NHR，以及脐动脉pH、BE和pO2。这些记录中的大多数都具有上述所有测量值。

所有监测都是在存在胎膜破裂的情况下开始的，并放置胎儿头皮电极(FSE)和宫内压力导管(IUPC)。连续记录NHR——类似于产时FHR。

为了进一步进行分析，将FRI分数的结果分为三组。如上所述，最低风险水平被鉴定为“绿色区域”并包括>50％的FRI分数；胎儿当前风险水平增加(相对于最低水平)被鉴定为“黄色区域”并包括≤50％且>26％的FRI分数；最高的风险水平被鉴定为“红色区域”并包括≤25％的FRI分数。评估记录中约10％的病例处于红色区域，30％的病例处于黄色，而60％的病例处于绿色区域。下表2总结了上述样本群体的相关特征。

表2

从这些数据中可以确定，随着分娩的进行和胎儿承受更多的压力，FRI分数和BE值都会恶化(即下降)。在此基础上，本发明人证明了在分娩早期进行的给定测量可能与在稍后(例如，在第二产程)进行的相同测量具有非常不同的含义。

通过它们的实际测量值对这些数据进行分析——例如，BE值本身——以及其平均值和标准偏差。它们还被转换为非参数的“中位数倍数”(MoM)，而不是参数平均值和标准差。通过使用MoM，在离散点偏离中位数的程度——此处确定为具体时间的宫颈扩张量——作为预测脐带血BE为≤12mMol/L(代谢性酸中毒风险的定义)的可能性的自变量。根据这一测量，与宫颈扩张为10cm(即，在第二产程)时的相同-7BE mMol/L读数相比，在宫颈扩张为4cm时的-7BE更有可能在妊娠末期或脐带血中低于-12BE mMol/L。这些数据的实际测量结果证实了这一结论。

数据分析表明，平均胎儿头皮样本(FSS)BE和pH值(中位数和平均值)在第一产程过程中以近似线性的斜率逐渐下降(均值差和线性分量显著性的ANOVA检验的p<.000)。随着宫颈扩张的增加，BE和pH的中位数均下降。第一产程中BE和pH的下降通常是逐渐开始的，并且随着宫颈完全扩张的临近而下降得更快。分娩过程中下降加速，直到产后四分钟

对上述分析结果的更详细讨论如下：

参考图1，显示了描绘了数据集中特定群体在宫颈扩张4cm-5cm、6cm-7cm和8cm-9cm时，BE值低于-12mMol/L的百分比的曲线图。具体而言，底部的线绘制了在数据集中代谢性酸中毒筛查阳性率为20％的婴儿群体的结果，而顶部的线绘制了在数据集中代谢性酸中毒筛查阳性率为40％的婴儿群体的结果。如图所示，在宫颈扩张4cm-5cm时，来自20％筛查阳性群体的40％的婴儿显示出低于-12mMol/L的BE值，而来自40％筛查阳性群体的80％的婴儿显示出这样的分数。对于所述20％筛查阳性群体，该百分比在宫颈扩张8cm-9cm时增加到约60％。对于所述40％筛查阳性群体，该百分比在宫颈扩张8cm-9cm时为约为80％。

接下来参考图2，在相同的宫颈扩张(即4cm-5cm、6cm-7cm、8cm-9cm)条件下，使用计算出的婴儿FRI分数而不是BE值对图1中的相同数据集进行分析。在该图中，底部的线绘制了在数据集中代谢性酸中毒筛查阳性率为20％的婴儿群体的结果，而顶部的线绘制了在数据集中代谢性酸中毒筛查阳性率为40％的婴儿群体的结果。尽管FRI分数不如BE结果好(BE结果是对胎儿酸中毒的直接测量，与FRI相反，FRI是胎儿酸中毒的间接预测指标)，但其与BE结果表现为平行的。

现在参考图3，评估了BE和FRI分数在第一产程(即在0cm至10cm的宫颈扩张)的下降。图3的“箱线图”显示了中间50％的分数，它们周围的括号代表第99个百分位。在某些扩张类别中可以看到一些异常值。这些数据表明，在分娩过程中，胎儿的酸中毒逐渐增加——可能是因为胎儿长期处于宫缩状态。

然后将上述数据从参数平均值和标准差转换为每个扩张队列的MoM。由于基线随着扩张而移动，因此任何给定BE测量值的MoM都是基于扩张而不同的。然而，这允许作为MoM值的函数进行标准化解释，而无需不断手动调整扩张。

MoM分数反映了向下的进展(即MoM随着分数变差而增加)。

值得注意的是，原始BE值为负数。由于FRI分数为正，因此本文给出的结果可以任意使用正数作为BE的MoM。否则，让MoM(FRI和BE)向不同的方向进展会非常混乱。此外，对于大多数临床医生来说，与负数相比，大于1的数字的差异的显著性更容易形象化。

表3：胎儿头皮BE分数的MoM转换

从上表3可以看出，在早期扩张(例如，0cm-3cm)处，-8(左列)的原始值接近中间分数(2.0的MoM)的两倍(负)，因此这个值所隐含的风险相对较高。另一方面，在分娩过程的后期，-8的原始BE值在非常接近中间分数(1.1的MoM)的意义上来说是“正常的”。

使用中位数进行比较，从0cm-3cm到10cm的扩张，BE下降了46％。平均值的减少非常相似且呈线性，按比例减少了38％。参见图4。

使用在0cm-3cm到10cm的宫颈扩张期间成比例的46％的BE中位数下降(参见表3)，一个简单的方程X＝(0.46)(-12)表明了，当宫颈扩张0cm-3cm，BE值为-5.52或更大时，平均而言，出生时BE值达到-12的风险很高。

从平均值下降得出的相应数字表明，在宫颈扩张0cm-3cm时，BE值至少为-4.56或更差时，出生时的平均BE值将降至-12。

这个新分数(以下称为“初始下降率”(IDR)或“初始下降轨迹”)将有助于提供出生时酸血症风险的早期预警(操作为出生时脐带气体读数为-12mMol/L的BE)。在该分析中，将第一个头皮样本读数(BE1)和从第一个头皮样本读数到第二个头皮样本读数(BE_下降_1_2)的BE的成比例减少用作感兴趣的变量。下表4显示了逻辑回归输出：

表4：BE变量的逻辑回归结果

逻辑回归侧重于分对数，即结果发生几率的自然对数(此处为出生时暴露于酸血症风险的几率)。B(β)表示预测变量每变化一个单位的分对数变化量。如果两个预测变量都＝0，则常数表示酸血症的对数几率。

在表4中，Exp(B)'s是转换为优势比的B's，其中回归方程中的其他变量保持不变。优势比小于1表明结果随着预测变量的增加而变得不太可能，而优势比大于1表明结果随着预测变量的增加而变得更有可能。

表4表明，BE水平从第一次读数到第二次读数的下降所反映的起始BE水平及其轨迹对于预测出生时的酸血症风险非常重要：随着BE值越来越趋向负数，胎儿出生时患酸血症的风险增加；同样，在初始BE水平得到控制的情况下，BE的第一次和第二次头皮采样之间的下降率越大，出生时酸血症的风险就越大。这些发现可以用图形表示，如图5所示。

总结在图5中的模型对于被认为在模型中足够重要的变量的影响性质的可视化十分有用。作为一个整体，所述模型可以在经验和概念两方面进行评估。从经验的角度来看，Hosmer-Lemeshow检验(如果是显著的)让我们知道真正重要的事情是否被遗漏在等式之外。此处是显著的(<0.02)——表明所述模型是错误的，并且从临床和理论的角度检查所述模型应该是富有成效的。

第二种经验方法是查看R平方的类比，称为Nagelkerke R平方。它的值为0.32，表明出生时二分的BE值的大约三分之一的方差(酸血症风险)可以单独由这两个变量来解释。在内部，这两个变量(BE1和从BE1到BE2的下降比例)都非常显著。

这些经验结果可以通过几种方式进一步研究。一是查看汇总分类表，见下表4。

表4：MoM转换的分类表

出生时酸中毒风险的FRI和BE头皮样本读数

在表4中，“敏感性”(真阳性/(真阳性+假阴性)为32％；“特异性”(真阴性/(真阴性+假阳性)为98％；“阳性似然比”(敏感性/1-特异性)为23[这是使用ROC(受试者工作特征)曲线坐标的单统计量测量——并且该方程在真假阳性之间有很大差异]；“阴性似然比”(1-敏感性/特异性)为0.70；PPV(真阳性/所有测试为阳性的病例)为81％；NPV(真阴性/所有测试为阴性的病例)为88％；准确性＝(真阳性和真阴性)/总数，为88％。

值得注意的是，在不能准确反映群体分布的样本中，对PPV和NPV的解释必须谨慎。如果结果的发生率高于群体，则实际的PPV将高于预期。

接下来参考图6，使用ROC曲线分析比较上述结果。这是通过保存逻辑回归分析中的预测概率并将它们用作ROC分析中的预测变量来实现的。曲线下面积为0.82(显著性<0.000)，反映了早期BE读数，以及这些读数随着出生临近而下降的速度，是预测出生时酸血症风险的重要因素。

还计算了同一宫颈扩张组内和相邻CxD组间未转化的FRI和BE分数之间的相关性。结果如下表5所示。在表5中，以下标记表示显著性水平：^＝<.05；*＝<.01；**＝<.001；***＝<.000这些相关性足够强，足以证明将FRI视为替代指标是合理的，尤其是在相同的宫颈扩张情况下。在第一产程后期，FRI与BE和pH之间的关联性呈适度上升趋势，这表明随着变化开始发生，分数的变化增加。

表5

使用多元回归分析来改进这些关联，以包含有关FRI水平及其前一时间段的轨迹的信息。下表6显示了对分组宫颈扩张内的FRI和FRI下降进行回归分析的BE结果。该表中提供了四种分析。第1行分析了扩张为6cm-7cm时的BE水平；第2行分析了BE在两个点(即宫颈扩张为4cm-5cm到宫颈扩张为6cm-7cm)的下降；接下来的两行重复了对宫颈扩张为8cm-9cm时的BE以及宫颈扩张为6cm-7cm到宫颈扩张为8cm-9cm的BE下降的这种分析。

表6

38个病例在4cm-5cm和6cm-7cm时具有胎儿头皮样本读数。仅使用FRI

35个病例在6cm-7cm和8cm-9cm时都有FSS。重复这一分析，相应的下降和起始FRI变量一起生成的多元R为.69。6cm-7cm的起始水平以及6cm-7cm至8cm-9cm的下降非常显著。旨在同时预测BE的相关性和回归分析是相容的。

在成功预测相邻宫颈扩张内和相邻宫颈扩张之间的BE水平后，对第一产程的FRI分数(水平和轨迹)与在第二产程开始时处于BE分数最低的30％的风险的关系进行了评估。使用逻辑回归方程，分析了从宫颈扩张5cm至7cm中得出的两个信息来源。图7显示了BE的这些结果；图8显示了pH的这些结果。综上所述，在宫颈扩张4cm至10cm时，下降幅度为50％；下降幅度在宫颈扩张5cm时为41％；下降幅度在宫颈扩张6cm和7cm时为27％。在每次比较中，少数病例实际上有所改善(约10％)。

在前面的图7和图8中：“FRI5”表示在接近由宫颈扩张至5cm时所定义的时期的开始时所测量的FRI；“FRI10-5chg”表示从扩张10cm和扩张5cm的FRI之差；“PIOI”表示预测的低BE和观察到的低BE；“PhOh”表示预测的高BE和观察到的高BE；方程中的“B's”表示自变量单位变化时处于低BE类别的概率的自然对数变化。此处有两个自变量，在某个扩张时的初始FRI分数以及在这个扩张和10cm的扩张之间的FRI的变化程度。此外，“N's R

更大的问题是在多大程度上可以预测在第二产程开始时处于BE病例的最低的30％的对数几率。5-7的宫颈扩张(CD)的方程都有足够大的N's并且在他们的估计中都是一致的并且非常显著。初始FRI分数越高，轨迹的负值越小，胎儿达到最低30％的可能性就越小。图9的ROC曲线分析证实了该方法在第二产程开始时作为评估酸中毒风险的筛选工具的潜在效用。

令人惊讶的是，将宫内复苏(IR)的影响考虑到图5的模型中(通过评估在与碱过剩变量配对时，使用IR具有叠加性和/或交互作用的程度)，无论是叠加性还是作为与BE1或BE下降相结合的交互项，都不会对所述分析增加任何内容；没有一个叠加系数是显著的。值得注意的是，这在实践中引发了关于IR的问题，因为使用IR作为一种策略来处理胎儿的血液氧合问题是一种显而易见的选择。然而，观察BE1与IR使用之间的相关性(r＝0.08)或BE下降与IR使用之间的相关性(r＝-0.06)发现，它们之间几乎没有相关性，这表明主治医师使用IR的决定不受BE1水平或其在短时间内波动的影响。

下表7和下表8显示了将胎儿储备指数(FRI)评估进一步引入导酸血症风险模型的结果。

表7：包括BE、FRI和IR的酸中毒风险模型的回归结果

表8：表4中模型的归纳分类表及检验特征观察到的

上表中，“敏感性”(真阳性/(真阳性+假阴性)为17％；“特异性”(真阴性/(真阴性+假阳性)为97％；阳性似然比(敏感性/1-特异性))为10.44；“阴性似然比”(1-敏感性/特异性)为0.88；PPV(真阳性/所有检测为阳性的病例)为65％*；NPV(真阴性/所有检测为阴性的病例)为88％；以及“准确性”(真阳性和真阴性)/总计为87％。

这些特征非常好，除了低敏感性。总R平方模拟与早期模型没有显著差异(R平方＝0.33)，但Homer-Lemeshow统计量(sig<0.63)表明模型没有遗漏太多。

图9表示了图5所示模型的变体，其另外还包括了FRI分数。

也可以在没有头皮采样BE读数的情况下构建模型——这种方法在过去几十年中已经失效。表9展示了这些结果。虽然解释的方差量(R平方模拟＝0.11)约为综合模型中的三分之一，但模式非常相似。

表9：包括FRI和IR的酸血症风险模型的回归结果

图10表示了图9所示模型的变体，其不包括BE数据。

IR合并在降低出生时酸血症风险方面具有叠加性和交互作用(与FRI下降相结合)，但FRI下降本身并没有单独的叠加效应。就作为分类表的所示模型的特征而言(表10)，此时的敏感性非常低，但PPV要好得多。

表10：表6中模型的分类表和检验特征观察到的

在前述中，“敏感性”(真阳性/(真阳性+假阴性)为4％；“特异性”(真阴性/(真阴性+假阳性)为99％；阳性似然比(敏感性/1-特异性))为5.46；阴性似然比(1-敏感性/特异性)为0.97；PPV(真阳性/所有检测为阳性的病例)为50％*；NPV(真阴性/所有检测为阴性的病例)为85％；准确性(真阳性和真阴性)/总计为85％。

接下来转到图11，其显示了描述了酸血症(脐带血)比较的ROC曲线。下表11总结了图11的曲线下的面积。

表11

曲线下面积

测试结果变量：预测概率

a.在非参数假设下

b.零假设：真面积＝0.5

接下来参考图12，BE值用三条线表示：在给定的扩张、脐带血和产后时间(从分娩早期到第二产程，分娩，产后1小时)下的BE测量值的第75个(最上方的线)、第50个(中间的线)、第25个(最下方的线)百分位。BE值创造了三个变化的平行线。重要的是，IDR(图中未显示)可用于在分娩早期预测胎儿/婴儿达到损伤和损害的高风险的酸血症水平的可能性。提升酸血症风险的评估可能会导致产科护理的改变，例如，更早开始IR并可能在分娩早期将患者转移到高风险中心，此时这种转移是可行的。

同样参考图13，对曲线较下部分的进一步分析表明，对于第10个百分位(最下方的线)，出生时的BE(基于脐带血)为-12.5——已进入风险区。然后BE在接下来的4分钟内急剧下降到-14.5并停留在危险区直到第16分钟。这是对婴儿伤害最大的风险期。根据定义，9％的情况实际上比这更糟。

本文提供的数据表明，FRI(酸血症风险的间接评估)与BE显著相关，这有助于即时建议哪些患者应该进行胎儿头皮或其他胎儿血液采样以对BE进行分析。这些数据还表明，这两个结果(BE和FRI)都可以预测胎儿风险水平，并允许比当前可能的更早的干预。

为了证实上述内容，图14-图17描绘了三个图表，显示了在不同的宫颈扩张和时间段下BE结果的第90个、第75个、第25个和第10个百分位(每个图表中的最下方的线)，相对于这些相同数据的FRI结果(每个图表中的最上方的线)进行了绘制。同样，这些数据表明，FRI分数(最上方的线)可在分娩早期用作筛查测试，以决定对谁进行胎儿头皮采样以获得BE值(最下方的线)。

在对前述的进一步证实中，图18绘制了宫颈扩张4-5(X轴上最左边的点)、6-7、8-9、10和出生时(X轴上最右边的点)的BE和FRI值。这些图显示了中位数的BE值、最低四分位数的BE值、中位数的FRI分数和最低四分位数的FRI分数的测量值。值得注意的是，FRI分数在图18中显示为从0至1的分数值，其中1表示FRI分数为100。

类似地，图19显示了在宫颈扩张4-5(X轴上最左边的点)、6-7、8-9、10和出生时(X轴上最右边的点)的FRI分数和pH测量值。这些图显示了中位数的pH值、最低四分位数的pH值、中位数的FRI分数和最低四分位数的FRI分数的测量值。值得注意的是，FRI分数在图19中显示为从0至1的分数值，其中1表示FRI分数为100。

最后，图20显示了在宫颈扩张4-5(X轴上最左边的点)、6-7、8-9、10和出生时(X轴上最右边的点)的pH和BE测量值。这些图显示了中位数的BE值、最低四分位数的BE值、中位数的pH分数和最低四分位数的pH分数的测量值。

由BE值所反映的酸中毒通常是确定损伤风险的最接近的近似值，尽管迄今为止的经验不足以对任何给定胎儿的风险进行精确估计。MoM分类使即时风险评估更容易理解。添加轨迹提高了风险水平进展的准确性。由于从分娩早期开始进行连续BE或pH测量的可能性很小，尤其是在分娩活跃期(<6cm)之前，因此FRI及其轨迹似乎是一个合理的替代指标。结合FRI中的可用信息可以推断第二产程开始时酸中毒的风险，也可以建议何时考虑FSS。总之，这是对CTG在预测酸中毒及其后遗症方面的改进。

上述结果支持几种用于鉴定和降低胎儿神经损伤风险的方法。

第一种这样的方法包括在分娩期间的第一时间段(例如当宫颈扩张为0cm-3cm时)，对胎儿血液进行分析以确定所述胎儿的至少第一碱过剩(BE)值；然后，通过将所述BE值除以数据集(例如，例如在本文描述的分析中使用的)的中位数BE值来确定所述第一时间段的所述BE值的中位数倍数，所述数据集包括在第一产程期间与所述第一时间段相同的时间段建立的胎儿BE值的群体。如本文所讨论的，当所述BE值为所述预定义的中位数倍数(MoM)BE值(例如，在0cm-3cm的扩张时为1.5)时，指示所述胎儿存在神经损伤风险。当鉴定步骤指示所述胎儿有神经损伤风险时，则通过任何常规治疗措施干预分娩以对胎儿进行治疗，以降低或消除所述胎儿神经损伤风险。

本公开支持的另一种方法包括在分娩期间通过以下方式鉴定所述胎儿神经损伤风险：(i)在第一产程的第一时间段(例如，当宫颈扩张在0cm-3cm时)，对胎儿血液进行分析以至少确定所述胎儿的第一BE值。当所述BE值≤-5时(该值由上述分析确定)，指示所述胎儿存在所述神经损伤风险。在所述鉴定步骤指示存在所述神经损伤风险的情况下，通过任何常规治疗措施(无论是在子宫内还是决定迅速分娩)干预分娩以进行治疗，以减少或消除所述胎儿神经损伤风险。

本公开支持的另一种方法包括以下步骤：

(a)对所述胎儿的至少第一组并发临床参数进行监测，所述并发临床参数指示所述胎儿神经损伤的当前风险水平；

(b)在第一产程期间的第一时间段(例如，当宫颈扩张在0cm-3cm时)，基于所述第一组并发临床参数确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中经确定的当前风险水平表示为FRI值；

(c)通过将所述FRI值除以数据集(例如，例如在本文描述的分析中使用的)的中位数FRI值来确定所述第一时间段的所述FRI值的中位数倍数(MoM)，所述数据集包括在第一产程期间或之前与所述第一时间段相同的时间段建立的FRI值群体，其中当所述FRI值的MoM为预定义的FRI值中位数倍数时，指示存在所述神经损伤风险；以及

(d)对通过步骤(c)指示存在所述神经损伤风险的胎儿进行治疗，其中所述治疗步骤包括通过任何常规治疗措施干预分娩，以降低或消除所述胎儿神经损伤风险。

当步骤(c)指示所述胎儿存在所述神经损伤风险时，本文公开的数据支持进一步的步骤，即在第一产程期间的至少第二时间段(例如，当宫颈扩张小于10cm时)，对胎儿血液进行分析以确定至少碱过剩(BE)值。如前所述，所述BE值是酸中毒风险的更准确指标。因此，确定分娩早期的FRI有助于区分哪些婴儿需要进行更具侵入性的胎儿血液测试，以及哪些婴儿不需要。

本文公开的数据还支持在第一产程期间的第三时间段进行胎儿血液分析的进一步的步骤，所述第三时间段晚于第二时间点。

本公开支持的另一种方法利用在第一产程过程中确定的BE值的下降率来鉴定和治疗神经损伤风险。所述方法包括以下步骤：

通过以下方式鉴定分娩期间的胎儿神经损伤风险：(i)在第一产程的第一时间段(例如，当宫颈扩张为0cm-3cm时)，对胎儿血液进行分析以确定所述胎儿的至少第一BE值；(ii)在第一产程的第二时间段，所述第二时间段晚于第一时间点(例如，在第一产程之后但在宫颈扩张达到10cm前)，对胎儿血液进行分析以确定胎儿的至少第二碱过剩(BE)值；以及(iii)确定从第一BE值到至少第二BE值的下降率，其中当所述下降率至少是预定义值时(例如，通过非限制性实施例，46％或更高)，指示所述胎儿存在神经损伤风险。当所述鉴定步骤指示存在所述神经损伤风险时，则干预分娩以对所述胎儿进行治疗，以降低或消除所述神经损伤风险。

不将BE下降率与预定义百分比进行比较，前述方法可以替代地包括以下步骤：通过将所述下降率除以数据集(例如，本文所述)的中位数下降率来确定所述下降率的MoM，所述数据集包括在第一产程期间与所述第一时间段和第二时间段相同的时间段建立的胎儿BE值的下降率群体。根据该变体，当所述下降率的MoM是预定义的下降率的中位数倍数时，指示所述胎儿存在神经损伤风险。当指示存在所述神经损伤风险时，通过任何常规治疗措施干预分娩以对所述胎儿进行治疗。

本文所述数据支持的另一种方法包括以下步骤：

(a)对所述胎儿进行至少第一组并发临床参数的监测，所述并发临床参数指示所述胎儿神经损伤的当前风险水平；

(b)在分娩期间或分娩之前的第一时间段，基于所述第一组并发临床参数确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中经确定的当前风险水平表示为数值(FRI值)；

(c)在分娩期间或分娩之前的第二时间段，所述第二时间段晚于所述第一时间段，基于所述第一组并发临床参数，确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中经确定的当前水平的风险表示为FRI值；

(d)确定从第一FRI值到第二FRI值的下降率；

(e)通过将所述FRI值除以数据集的中位数FRI值来确定所述第一时间段的所述FRI值的中位数倍数(MoM)，所述数据集包括在第一产程期间或之前与所述第一时间段相同的时间段建立的FRI值群体，其中当所述FRI值的MoM是预定义的中位数倍数FRI值时，指示存在所述神经损伤风险；以及

(f)通过将所述下降率除以数据集的中位数下降率来确定所述下降率的MoM，所述数据集包括在第一产程期间或之前与所述第一时间段和第二时间段相同的时间段建立的FRI值下降率总群体，其中当所述下降率的MoM是预定义的MoM下降率时，指示所述胎儿存在神经损伤。

本文所述数据支持的另一种用于在分娩期间降低人类胎儿神经损伤风险的方法包括以下步骤：

(a)对所述胎儿的至少第一组并发临床参数进行监测，所述并发临床参数指示所述胎儿神经损伤的当前风险水平；

(b)在分娩期间或分娩之前的第一时间段(例如，宫颈扩张为0cm-3cm时)，基于所述第一组并发临床参数确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中经确定的当前风险水平表示为数值(FRI值)；

(c)在分娩期间或分娩之前的第二时间段(例如，宫颈扩张为小于或等于10cm时)，所述第二时间段晚于所述第一时间段，基于所述第一组并发临床参数，确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中经确定的当前风险水平表示为FRI值；

(d)确定从第一FRI值到第二FRI值的下降率，其中当所述下降率大于预定义值(例如，但不限于46％或更高的下降率)时，指示所述胎儿存在神经损伤风险；以及

对通过所述鉴定步骤指示存在所述神经损伤风险的胎儿进行治疗，其中所述治疗步骤包括通过任何常规治疗措施干预分娩，以降低或消除所述胎儿神经损伤风险。

本文所述的MoM方法可被视为对代谢风险评估的增加的“放大”。通过本文公开的方法，可以立即理解测量值的风险，而不必立即将其与分娩的进程联系起来。此外，根据本发明，专注于分娩的早期数据收集，有助于阐明那些“健康”分娩的胎儿，而对于那些分娩状态恶化的胎儿来说，FRI和MoM可以防止那些在入院时可能已经受损的胎儿的损伤。

产科中一个重要的医学法律问题是试图确定婴儿是在分娩中受损还是在进入分娩时就已经受损。由于对EFM的解释过于主观，因此没有广泛的共识，因此，从业者在做出这一决定时没有可靠的指导。在医学法律情况下，这往往会导致不同医学专家提出截然相反的意见。可以理解，本文讨论的入院和维护的评估方法为做出这些决定提供了客观的指导。

此处提供的数据表明，结合在分娩早期评估的BE以及随后BE下降的速度为代谢性酸中毒风险的早期预测提供了一种敏感的方法。它是在EFM出现任何异常之前进行的。此外，这些数据表明，初始FRI和FRI初始下降率提供了有用的筛选以决定对谁进行胎儿头皮采样或其他胎儿血液分析，然后确定出生时发生酸中毒的风险水平。这种早期风险鉴定可以允许更早地开始宫内复苏，已经证明这可以降低代谢性酸中毒的可能性和持续时间、神经系统损害的风险以及紧急分娩的需要。

前述方法的实施方案被设想为利用专用设备或通用计算机、平板电脑、智能手机等来接收各种传感器输入(手动和/或自动接收)，执行本文所述方法的各种确定步骤，并提供风险和/或干预建议的视觉指示和/或音频指示。

可以设想，上述规定的方法可以通过诸如包括至少一台计算机的设备来实现。

在一个实施方案中，这样的设备包括至少一台计算机，所述计算机可操作用于确定在第一产程期间的第一时间段建立的所述胎儿的第一碱过剩(BE)值、通过将所述BE值除以数据集的中位数BE值确定所述第一时间段的所述BE值的中位数倍数，所述数据集包括在第一产程期间与所述第一时间段相同的时间段建立的胎儿BE值群体。当所述BE值是预定义的中位数倍数BE值时，所述至少一台计算机进一步可操作以指示所述胎儿存在神经损伤风险。

本领域技术人员将理解，所述至少一台计算机，或者甚至可操作地连接到所述至少一台计算机的另一台计算机，可以用包括在第一产程期间与所述第一时间段相同的时间段建立的胎儿BE值群体的数据集进行编程。

在另一个实施方案中，所述设备包括至少一台计算机，其可操作用于：接收指示至少第一组并发临床参数输入信号，所述第一组并发临床参数指示所述胎儿神经损伤的当前风险水平；在分娩期间或分娩之前的第一时间段，基于所述第一组并发临床参数确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中经确定的当前风险水平表示为数值(第一FRI值)；通过将所述第一FRI值除以数据集的中位数FRI值来确定所述第一FRI值的中位数倍数(MoM)，所述数据集包括在第一产程期间或之前与所述第一时间段相同的时间段建立的FRI值群体；以及提供(i)当经确定的所述第一FRI值的MoM是预定义的FRI值中位数倍数时指示存在神经损伤风险的输出，和/或(ii)当所述下降率的MoM是预定义的MoM下降率时指示所述胎儿存在神经损伤的输出。

同样，本领域技术人员将理解，所述至少一台计算机，或者甚至可操作地连接到所述至少一台计算机的另一台计算机，可以用包括在第一产程期间与所述第一时间段相同的时间段建立的FRI值群体的数据集进行编程。

更进一步地，该实施方案的所述至少一台计算机可操作用于：接收指示在第一产程期间的至少第二时间段和第三时间段的所述胎儿的碱过剩(BE)值的输入，其中所述第三时间段晚于第二时间点；确定所述BE值在第二时间段和第三时间段的下降率；并且当第二时间段和第三时间段的BE值反映的下降率大于预定义值(例如，46％)时，提供指示神经损伤风险的输出。

在另一个实施方案中，所述设备包括至少一台计算机，所述计算机可操作以接收指示在第一产程期间的至少第一时间段和第二时间段的所述胎儿的碱过剩(BE)值的输入，其中所述第二时间段晚于第一时间点，以确定第一时间段和第二时间段的BE值的下降率，并在当第二时间段和第三时间段的BE值反映的下降率大于预定义值(例如，46％)时，提供指示存在神经损伤风险的输出。

在另一个实施方案中，所述设备包括至少一台计算机，所述计算机可操作用于：接收指示在第一产程期间的至少第一时间段和第二时间段的所述胎儿的碱过剩(BE)值的输入，其中所述第二时间段晚于第一时间点；确定从第一BE值到第二BE值的下降率；通过将所述下降率除以数据集的中位数下降率来确定下降率的中位数倍数(MoM)，所述数据集包括在第一产程期间与所述第一时间段和第二时间段相同的时间段建立的胎儿BE值的下降率群体；当所述下降率的MoM是预定义的中位数倍数下降率时，提供指示存在神经损伤风险的输出。

在另一个实施方案中，所述设备包括至少一台计算机，所述计算机可操作以接收指示至少第一组并发临床参数的输入信号，所述第一组并发临床参数指示所述胎儿神经损伤的当前风险水平；在分娩期间或分娩之前的第一时间段，基于所述第一组并发临床参数确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中经确定的当前风险水平表示为数值(第一FRI值)；在分娩期间或分娩之前的第二时间段，所述第二时间段晚于所述第一时间段，基于所述第一组并发临床参数确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中经确定的当前风险水平表示为第二FRI值；确定从所述第一FRI值到所述第二FRI值的下降率；提供当经确定的从所述第一FRI值到所述第二FRI值的下降率至少是预定义下降率时指示存在神经损伤风险的输出。

在另一个实施方案中，所述设备包括至少一台计算机，所述计算机可操作用于：

接收指示至少第一组并发临床参数的输入信号，所述第一组并发临床参数指示所述胎儿神经损伤的当前风险水平；

在分娩期间或分娩之前的第一时间段，基于所述第一组并发临床参数，确定所述胎儿神经损伤的当前风险水平，其中经确定的当前风险水平表示为数值(第一FRI值)；

在分娩期间或分娩之前的第二时间段，所述第二时间段晚于所述第一时间段，基于所述第一组并发临床参数确定所述胎儿的神经损伤的当前风险水平，其中经确定的当前风险水平表示为第二FRI值；

确定从所述第一FRI值到所述第二FRI值的下降率；

通过将所述第一FRI值除以数据集的中位数FRI值来确定所述第一FRI值的中位数倍数(MoM)，所述数据集包括在第一产程期间或之前与所述第一时间段相同的时间段建立的FRI值群体；

通过将所述下降率除以数据集的中位数下降率来确定所述下降率的MoM，所述数据集包括在第一产程期间或之前与所述第一时间段和第二时间段相同的时间段建立的FRI值下降率群体；以及

提供(i)当经确定的所述第一FRI值的MoM是预定义的FRI值中位数倍数时指示存在神经损伤风险的输出、和/或(ii)当所述下降率的MoM是预定义的MoM下降率时指示所述胎儿存在神经损伤风险的输出。

在示例性形式中，分娩期间的所述第一时间段的特征在于0cm-3cm的宫颈扩张；分娩期间的所述第二时间段的特征在于小于或等于10cm的宫颈扩张。

在一个实施例中，当所述下降率为46％或更高时，指示所述胎儿存在神经损伤风险。

如在别处讨论的，上述第一组并发临床参数可以包括(a)FHR、(b)FHR基线变异性、(c)FHR加速、(d)FHR减速和(e)产妇子宫活动。在采用这些参数的情况下，所述至少一台计算机进一步可操作以在所述第一时间段确定每个并发临床参数(a)至(e)是否独立地表现出至少一个不安全特征，并将同时、独立地表现出至少一个不安全特征的所述并发临床参数(a)至(e)的数量转换成所述第一FRI值。例如，这可以通过执行简单算法来实现，所述算法通过对每个参数使用任意分配的值(例如，1或0)将同时、独立地不安全的所述参数(a)至(e)的数量相加。

前述实施方案的输出可以采用任何常规形式，包括图形显示、警示灯和/或声音等中的一种或多种。这些输出可以通过所述设备本身来提供。它们还可以或替代地通过诸如视频显示器和/或打印机之类的外围设备来提供。

还可以设想本公开所包括的设备可替代地或另外地可操作以提供其他信息，包括FHR追踪、子宫活动追踪和/或与当前指示胎儿风险水平相关的进一步信息，作为非限制性示例，包括对临床医生或临床医生关于针对所鉴定的风险水平所需或所推荐的预定行动的指示。例如，可以通过至少一个输出来提供这样的其他信息。

所述至少一台计算机进一步可操作以接收(例如通过传统手段，例如结合图形用户界面的键盘或鼠标)指示根据上所述方法获得的BE值的用户输入。

可以设想根据本发明的设备可以包括整装单元(self-contained unit)，所述整装单元包括一个或多个能够监测/接收指示上述参数的用户输入的传感器，或者一个独立单元(separate unit)，所述独立单元接收对应于来自其他单独的传感器的这些参数的输入。如果是前者，如上所述，所述至少一个输出还可以提供包括显示和/或打印输出中的一个或多个的能力，所述显示和/或打印输出显示FHR和产妇子宫活动追踪，例如通过传统的FHM和子宫收缩传感器来提供。如果是后者，则用于实现本发明方法的设备可以是可连接到FHM装置并且能够从其中接收数据的单独设备。

根据本发明设备的另一个实施方案，可以远程提供所述胎儿风险水平的鉴定，例如通过互联网或其他计算机网络。根据该实施方案，设想向一个或多个人，例如向在地理上偏远位置的一个或多个医生和/或护士提供可操作地连接到患者所在位置处的设备的显示器/界面，以便向一个或多个位于偏远位置的人提供所述胎儿风险水平的鉴定，以及根据需要提供FHM和/或监测的其他参数，以便能够为那些在产房分娩的人提供帮助(包括通过界面和/或通过其他方式，如电话、视频会议设备等)。例如，该系统可以在产房缺乏足够产科医生的社区医院实施。

在示例性实施方案中，将可操作以执行本发明方法的前述设备或其他设备可操作地连接到患者(直接或经由其他监测设备)以监测FHR。根据所需的计划连续或定期地从FHR确定FHR基线变异性、FHR加速和FHR减速，并将参数(a)至(d)与已知的不安全特征(例如本文中指定的那些)进行比较，存储在所述至少一台计算机中，以确定任何一个或多个参数是否独立地表现出至少一个不安全特征。当所述至少一台计算机确定，对于任何一个或多个参数(a)至(d)同时存在任何不安全特征时，该确定通过一个或多个输出导致对胎儿的相应风险水平的指示。此外，所述设备将优选地提供临床医生或其他用户要求的/推荐的行动的指示。

图21至图23示意性地描绘了用于执行上述方法的示例性但绝不是限制性的设备。

更具体地说，图21显示了包括至少一台计算机20的设备10，所述计算机20可操作以接收输入信号，例如来自连接到患者40的一个或多个传感器30的输入信号。至少一个输出50可操作地连接到所述至少一台计算机10。图21中粗体线表示这些不同元件20、30和50的可操作连接，这可以通过任何已知的方法来完成。所述至少一个输出50可以包括，例如，视频显示器和/或打印机、警示灯(例如，例如多个特定于分数的灯，每个灯都对应于不同的风险水平)、警示声等。还可以设想所述设备可替代地或另外地可操作以提供其他信息，包括FHR追踪、子宫活动追踪和/或与当前指示胎儿风险水平相关的进一步信息，非限制性实施例包括与鉴定的风险水平所需或所建议的预定行动有关的对临床医生或临床医生的指示。例如，这样的其他信息可以通过至少一个输出50来提供。所述至少一台计算机20还可操作以接收用户输入(例如通过传统手段，如结合图形用户界面的键盘或鼠标)。可以设想所述设备10可以包括整装单元或独立单元10'，所述整装单元包括所述一个或多个能够监测/接收指示上述参数的用户输入的传感器30，例如图22示意性所示，所述独立单元10'从其他独立传感器30'、30”(图X)接收对应于这些参数的输入。

根据另一个实施方案(图23)，可以远程提供所述胎儿风险水平的鉴定，例如通过互联网或其他计算机网络(300所示)。根据该实施方案，设想向一个或多个人，例如，向在地理上偏远位置200的一个或多个医生和/或护士提供可操作地连接到患者所在位置100的所述设备110的显示器/界面210，以便向一个或多个位于偏远位置的人提供所述胎儿风险水平的鉴定，以便能够为那些在产房分娩的人提供帮助(包括通过界面和/或通过其他方式，如电话、视频会议设备等)。例如，该系统可以在产房缺乏足够产科医生的社区医院实施。出于说明和描述的目的，已经呈现了本发明的示例性实施方案的前述描述。不旨在穷举本发明或将本发明限制为所公开的精确形式，并且根据上述教导或者可以从本发明的实践中获得的修改和变化是可能的。示出和描述的实施方案是为了解释本发明的原理及其实际应用，以使本领域技术人员能够在各种实施方案中利用本发明，并且具有适合于预期的特定用途的多种修改。尽管在本公开中仅详细描述了本发明的几个实施方案，但审阅本公开的本领域技术人员将容易理解，许多修改在实质上不脱离所述主旨的新颖教导和优点的情况下是可能的，所有此类修改都旨在包括在本发明的范围内。在不偏离本发明的本质的情况下，可以对示例性实施方案的设计、操作条件和布置进行其他替换、修改、改变和删减。