基于BP-LSTM模型的解脂耶氏酵母发酵软测量方法

摘要

一种基于BP‑LSTM模型的解脂耶氏酵母发酵软测量方法，步骤包括：1)辅助变量选取，以及数据采样和预处理；2)基于BP‑LSTM模型的软测量；步骤1)中，选取转速和加碱流量作为辅助变量，选用葡萄糖浓度作为关键变量，并进行预处理；步骤2)包括：2.1)将预处理后的辅助变量输入BP网络进行葡萄糖浓度的实时软测量；2.2)利用LSTM网络预测葡萄糖浓度，实现对葡萄糖补料的实时软监测。实验结果表明，本方法的测量效果最好，能更有效地促进解脂耶氏酵母发酵工艺的快速发展。

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和计算机技术相结合的交叉，具体是一种基于BP-LSTM模型的解脂耶氏酵母发酵软测量方法。

背景技术

绿色生物制造是一种新型的可持续发展的工业模式，以可再生的生物质资源为原料，将之转化为具有更高经济价值的生物基产品[1]。近年来，随着人们对微生物发酵衍生研究的物进一步深入，利用微生物生产脂肪酸代替传统化石和动植物来源的燃油、聚合物、增塑剂和润滑剂等工业产品是绿色生物制造的典型范例[2-3]。另一方面，随着代谢工程与合成生物学技术的快速发展，人们通过改造细胞内部的代谢途径来建立微生物细胞工厂，以高效合成脂肪酸及其衍生物，为实施可持续的绿色生物制造提供了重要途径。在构建微生物细胞工厂时，解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)作为一种新型的产油酵母引起了研究者的广泛关注[4]。

作为公认的安全微生物，解脂耶氏酵母是非常规半子囊酵母，它利用葡萄糖、甘油、烷烃和脂类等多种廉价碳源，合成众多高附加值的产品，如生物化学品、生物燃料、药物、工业酶、药用蛋白和香料等[5-7]。同时，它能够分解油脂类化合物，可用于处理和降解各种污染物，如废油、碳氢化合物、卤代烃、有机磷化合物和硝基化合物，在修复污染环境方面提供了有效的解决方案[8][9]。上述成功案例说明解脂耶氏酵母具备工业化应用的巨大潜力，将在绿色生物能源生产、高价值天然产物生物合成等行业发挥重要作用。当前，解脂耶氏酵母发酵工艺的研究和开发已经成为了学界和工业界的热点之一。

为了确保解脂耶氏酵母在连续发酵过程中按照预期的轨迹发酵，获得高产的微生物代谢物，发酵技术人员需要不间断地向发酵罐内添加葡萄糖底物，使得解脂耶氏酵母在生成期、产油期都能获得充足的营养。通常，在工业生产前，发酵技术人员在实验室通过大量实验描绘出预定条件下解脂耶氏酵母发酵的葡萄糖补料曲线；在工业生产时，他们根据实际生产情况对已绘制的补料曲线进行适当微调，并以此来辅助、控制葡萄糖补料的整个过程。然而，解脂耶氏酵母的发酵过程非常复杂，具有非线性、多变量、强耦合性等特点[9]，需要通过传感器实时监测发酵罐内溶解氧浓度、转速、加碱流量等各项指标才能确定酵母代谢情况，进而确定葡萄糖补料的最佳时机。由此，在探索葡萄糖补料与多个相关因素之间关系的基础上，绘制葡萄糖补料曲线是发酵技术人员当前亟待解决的难题之一。

近年来，人工智能(Artificial Intelligence,AI)技术的迅猛发展为智能微生物发酵工艺提供了新的机遇[10]。微生物发酵数据具有高维特性以及多变量数据间隐含关系具有复杂性，而AI技术利用神经网络能够处理极其复杂的分析、推理等工作，所以它在挖掘微生物发酵的重要特征、探求特征之间隐含的复杂关系等方面表现了独特的优势[11]。特别地，应用最广泛的BP(Back Propagation)神经网络善于捕捉多变量输入与单变量输出之间的非线性关系，由输入数据计算出的预测值可用于分析输出变量的状态特征，因此其在生物发酵、DNA序列识别、生物分子改造等领域都有优异的表现。针对啤酒发酵温度控制具有惯性大、时滞大、非线性、时变等特点，文献[12]提出一种BP神经网络PID控制算法，该算法控制啤酒发酵罐温度时利用BP网络在线调整PID参数，解决了传统PID控制方法响应慢、超调量大的难题。仿真结果说明基于BP的发酵温度控制器具有实时性好、超调量小、鲁棒性好、响应速度快等优点。为了获得提高蒽醌产量的最优多菌种共发酵，文献[13]以136株2种真菌和680株3种真菌共发酵产物为研究对象，设计一种基于BP算法的人工神经网络智能模型，构建不同菌种组合与蒽醌产量的非线性关系，以此预测蒽醌含量。实验结果表明，由BP网络选择的双孢菇、鸡尾丝虫病菌和猴尾丝虫病菌共发酵产物中蒽醌含量最高(2.11％)。文献[14]提出一种基于BP神经网络的秸秆发酵过程乙醇浓度软测量方法，解决了乙醇浓度实时在线检测困难、离线检测滞后性大等难题。筛选出与关键变量具有高相关性的辅助变量后，该方法使用BP网络实时预测秸秆发酵过程中乙醇浓度，为AI技术应用到实际生产提供了有效方案。文献[15]设计一种基于BP神经网络的面包发酵程度预测模型，将时间、面积、瞬时速度、膨胀率、灰度值能量五个变量输入神经元，建立非线性回归模型。实验显示BP网络建立的预测模型准确率达到88.41％，能够有效判定面包的发酵程度，提高面包工业化生产的品质。

实际上，上述文献都是利用软测量技术建立了易于测量的辅助变量与难以测量或暂时不能测量的关键变量之间的非线性关系，并通过构建BP模型实现了对关键变量的实时预测。由此可见，软测量技术可有机结合生产过程的知识和经验，精确估计关键变量的实时状态。

软测量技术包括四个基本步骤：辅助变量选取；数据采样和预处理；模型建立和训练；模型校正与维护，其中建立可行、高效的软测量模型是保证关键变量预测准确性的前提。

递归神经网络(Recurrent Neural Network，RNN)、长短期记忆(Long Short-termMemory，LSTM)网络都可用作软测量的预测模型[16]，但是RNN在长序列训练过程中存在梯度消失和梯度爆炸问题，而LSTM克服了RNN的缺点，可以更加有效地学习序列的长期依赖信息，关联不同时间段生物发酵数据和当前预测位置数据的相关性，提高长序列的预测精度。文献[17]所建立的LSTM模型能够在有限的数据条件下合理预测奶酪发酵pH值，进而可以预测多个批次发酵罐的发酵结束时间，总体精度R

发明内容

现有技术中，解脂耶氏酵母发酵工业生产需要对过程变量进行实时监控，但与产品产量和质量相关的关键变量难以用传感器直接检测，仍然需要由采样数据进行离线人工化验。针对解脂耶氏酵母发酵过程中葡萄糖浓度在线检测困难、离线检测滞后性的问题。

为此，本发明提出一种基于BP-LSTM模型的解脂耶氏酵母发酵软测量方法，步骤包括：1)辅助变量选取，以及数据采样和预处理；2)基于BP-LSTM模型的软测量；

所述步骤1)中，选取转速和加碱流量作为辅助变量，选用葡萄糖浓度作为关键变量，并进行预处理；

所述步骤2)包括：2.1)将预处理后的辅助变量输入BP网络进行葡萄糖浓度的实时软测量；2.2)利用LSTM网络预测葡萄糖浓度，实现对葡萄糖补料的实时软监测；

对于所述步骤2.1)中的BP网络：

首先，进行BP网络建模：把所述转速、加碱流量两个辅助变量x

然后，对BP网络模型进行训练：对多组转速、加碱流量、葡萄糖浓度数据进行预处理后，根据不同的初始葡萄糖浓度，分别选取多组不同葡萄糖浓度及相应的转速和加碱流量数据作为训练集，剩余的葡萄糖浓度及相应的转速和加碱流量数据作为测试集；

最后，使用训练得到的BP网络模型对预处理后的辅助变量进行葡萄糖浓度的实时软测量；

对于所述步骤2.2)中的LSTM网络：

首先，进行LSTM网络建模；

然后，对LSTM网络模型进行训练：采用多个葡萄糖浓度值作为初始数据，并区分为训练集和测试集。

本发明采用BP-LSTM模型对解脂耶氏酵母发酵进行软测量，实验结果表明，相比于LR-ARMA、LR-LSTM和BP-ARMA三种模型，BP-LSTM模型的软测量效果最好，能更有效地促进解脂耶氏酵母发酵工艺的快速发展。

附图说明

图1是解脂耶氏酵母产油原理及其过程示意图；

图2是BP网络的结构图；

图3是LSTM网络的结构图；

图4a～图4d分别是利用线性插值法、拉格朗日插值法、Herimite插值法和三次样条插值法对20个葡萄糖浓度值进行时间粒度为6min的插值后的葡萄糖浓度曲线图；

图5是预处理后转速、加碱流量和葡萄糖浓度的曲线图；

图6a是140g/L初始葡萄糖浓度下真实值与线性预测值、BP预测值的对比图；

图6b是150g/L初始葡萄糖浓度下真实值与线性预测值、BP预测值的对比图；

图7a是140g/L初始葡萄糖浓度下真实值与ARMA预测值、LSTM预测值的对比图；

图7b是150g/L初始葡萄糖浓度下真实值与ARMA预测值、LSTM预测值的对比图；

图8是四种模型的软测量性能对比图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行说明。

一、发明概述

本发明提出一种基于BP-LSTM模型的解脂耶氏酵母发酵软测量方法，包括步骤：1)将预处理后的辅助变量输入BP网络进行葡萄糖浓度的实时软测量；2)利用LSTM网络预测葡萄糖浓度，实现对葡萄糖补料的实时软监测。

二、解脂耶氏酵母产油原理及发酵工艺流程

解脂耶氏酵母中的油脂主要是由脂肪酸和3-磷酸甘油合成的中性甘油三酯组成。通过将培养基中的葡萄糖、甘油、脂肪酸、甘油三酯和烷烃类物质作为碳源，解脂耶氏酵母利用分泌的脂肪酶将葡萄糖等运送至细胞内，合成甘油三酯用以积累细胞内油脂。当培养基中葡萄糖过量时，解脂耶氏酵母通过糖酵解途径将其降解为磷酸烯醇式丙酮酸，再合成大量的柠檬酸从线粒体进入细胞质，经ATP-柠檬酸裂解酶转化为油脂合成的前体物质乙酰辅酶A。乙酰辅酶A经过乙酰辅酶A羧化酶(ACC1)催化生成丙二酰辅酶A。二者作为前体在脂肪酸延长酶的作用下不断伸至16或18碳脂肪酰基辅酶A；接着，经过去饱和酶和延长酶的修饰生成不同链长饱和或不饱和脂肪酰基辅酶A；最后，经过Kennedy途径将脂肪酰基辅酶A组装到3-磷酸甘油的sn-1,2,3号位置上形成甘油三酯，以脂滴的形式储存起来。

以上为解脂耶氏酵母的产油原理，如图1所示。

根据图1展示的解脂耶氏酵母产油过程，发酵工艺采用分步发酵方式，包括种子液平板活化、第一级种子活化、第二级种子活化、发酵罐发酵四个环节。所有环节互不影响，以确保各环节能在最优条件下进行。发酵是整个工艺过程中最重要的环节，是解脂耶氏酵母在需氧环境中由葡萄糖提供碳源的产油过程。

本发明应用软测量技术监测用来辅助控制解脂耶氏酵母发酵过程，建模所需的数据从发酵环节开始采集，可采集的过程变量如表1所示。通过分析酵母发酵机理、过程变量的检测途径，先筛选出对解脂耶氏酵母发酵过程影响大且易于测量的过程变量作为辅助变量，以便建立精准的软测量模型来预测葡萄糖变量状态，进而绘制出葡萄糖补料曲线。

表1解脂耶氏酵母发酵过程中部分变量与检测途径

在本实施方式中：

转速——是发酵罐内搅拌桨叶的转速

加碱流量——是向发酵罐内加入10N氢氧化钠的流量

消泡流量——是向发酵罐内加入消泡剂的流量

溶解氧浓度——是发酵罐内发酵液体的溶解氧浓度

酸碱度(pH值)——是发酵罐内发酵液体的酸碱度

温度——是发酵罐内发酵液体的温度

在解脂耶氏酵母发酵过程的其它实施过程中，对发酵过程影响大且易于测量的过程变量亦是以上变量。

三、神经网络原理

1、BP神经网络原理

BP神经网络是一种基于误差逆向传播算法训练的多层前馈神经网络，是当今应用最广泛的神经网络模型之一。该神经网络结构已经被证实可以在有限的样本、任意精度条件下逼近任意函数。多层BP网络模型含有三层拓扑结构，包括输入层、隐含层和输出层三个部分，如图2所示。因采用有监督的学习方法，BP网络的学习训练过程可分两个阶段。第一阶段是信息的正向传播，先将输入变量X＝(x

其中w

接着，H＝(h

其中w

再按照式(5)和式(6)更新神经元的连接权值和偏置使得均方误差变小

同理更新权值w

上述两个阶段循环交替、重复学习，直至网络收敛。有研究表明，BP网络可有效解决一般函数的拟合逼近问题。将新样本输入已训练好的BP网络，能够获得拟合的输出数据。

2、LSTM神经网络原理

LSTM网络的核心是在RNN基础上填加一个具有删除或添加信息到细胞(cell)状态的记忆单元，再由输入门、遗忘门和输出门3个门控单元来调节进出记忆单元的信息流，以有效学习和记忆自身长时间序列的历史规律，其网络的单元结构如图3所示。

具体地，LSTM中遗忘门(forget gate)由式(7)决定从记忆单元中丢弃哪些信息

f

其中f

i

其中i

其中C

o

h

其中o

四、本发明具体实施方式的实验过程：

1、发酵实验数据采集和预处理

1.1实验材料与方法

本发明的解脂耶氏酵母发酵实验的材料和方法如下所述。首先，从冻存管中蘸取少量菌液在YPD平板上划线过夜培养直至长出明显的单菌落。接着，蘸取单菌落至含有5ml的摇管中以250rpm/min，30℃培养24h获得第一代种子液，再以百分之一接种量转接第一代种子液至含有100ml YPD培养基的摇瓶中以250rpm/min，30℃培养24h左右获得第二代种子液。测量第二代种子液的OD600值，达到11～13即可认为该菌生长至对数期。然后，以初始OD为0.2计算出所需的第二代种子液，并接入含有3L发酵培养基的迪比尔发酵罐中，进行为期3天左右的分批发酵，直至葡萄糖耗尽。

补料分批发酵在5L搅拌生物反应器中进行，工作体积为3L，发酵温度为30℃，搅拌速度控制在250和1000rpm之间，以在0～48小时和48小时后将最低溶解氧保持在大气值的20％和0～5％。通过自动添加10N氢氧化钠，将培养基的pH值不断控制在5.50。每隔3小时取样，将2mL取样样品12000rpm离心1分钟，上清液用于测量葡萄糖浓度。剩余沉淀的用去离子水洗涤两次并冻干干燥24h，再测量细胞质量以获得细胞生物量。

1.1.1葡萄糖数据增补

根据上述实验设计方法，分别以初始葡萄糖浓度为120g/L、130g/L、140g/L、150g/L各进行2次实验，获得由温度、消泡流量、酸碱度、溶解氧浓度、转速、加碱流量、葡萄糖浓度七个变量形成的8组观测数据集，其中前六个过程变量、第七个关键变量分别以6min、3h的时间粒度采集观测值。由于本发明实验仍然采用人工取样方法分析发酵罐内葡萄糖浓度，发酵48h仅获得了20个观测值，无法匹配其他变量的600个观测值，因此需要采用插值法增补葡萄糖浓度数据。以初始葡萄糖浓度140g/L的1次实验为例，图4给出了分别利用线性插值法[8]、拉格朗日插值法[9]、Herimite插值法[10]和三次样条插值法[11]对20个葡萄糖浓度值进行时间粒度为6min的插值结果。比较四种方法的插值效果，易见三次样条插值后的葡萄糖浓度曲线最光滑，所以本发明将此增补数据与前六个过程变量数据匹配组成新的观测数据集，以便进行后续的数据相关性分析。本发明使用三次样条插值法将另外7次实验的20个葡萄糖浓度值都增补至600个值。

1.1.2核心辅助变量筛选

解脂耶氏酵母发酵涉及的过程变量较多，如果直接建立温度、消泡流量等六个过程变量与葡萄糖浓度变量的软测量模型，那么与关键变量无显著相关性的过程变量不仅会增加模型的复杂度和运行时间，而且不利于发酵技术人员发现影响解脂耶氏酵母发酵产油的主要因素。影响因素选择是工程实践一个重要环节，它能剔除不相关或冗余的影响因素，从而达到降低数据维度、提高模型精确度、减少模型训练时间的目的。

为此，本发明在软测量建模前进行主要影响因素选择，即筛选核心辅助变量。

本发明利用两个变量x和y之间的Pearson相关系数公式

来计算七个变量之间的相关程度，获得相关系数矩阵的列表，其中0＜ρ

表2七个变量的Pearson相关系数表

为了消除转速、加碱流量与葡萄糖浓度三个变量的量纲影响，解决多变量之间的可比性问题，本发明采用如下最大最小标准化公式

对三个变量数据进行归一化处理，其中min(X)和max(X)分别表示数据序列X的最小值和最大值。进一步地，转速、加碱流量与葡萄糖浓度均为负相关性，即变化趋势相反。为了在建立BP网络时增强转速、加碱流量对葡萄糖浓度拟合效果的辅助作用，本发明仍以初始葡萄糖浓度140g/L的1次实验为例，由式(15)修改转速、加碱流量数据，统一三个变量的变化趋势，如图5所示。

2、基于BP-LSTM的软测量方法

2.1BP网络建模

根据上述六个过程变量和关键变量的相关性分析，本发明选取转速、加碱流量2个辅助变量x

下面进行BP模型训练，本发明按照式(14)和式(15)对8组转速、加碱流量、葡萄糖浓度数据进行预处理，并根据不同的初始葡萄糖浓度，选取2组120g/L、2组130g/L、1组140g/L、1组150g/L数据作为训练集，剩余的1组140g/L、1组150g/L数据作为测试集。定义模型性能的评价指标为如下的均方误差(Mean Squared Error,MSE)

其中y

另一方面，本发明又建立了转速、加碱流量和葡萄糖浓度之间的线性回归(LinearRegression,LR)模型，并预测葡萄糖浓度变化曲线。图6(a)和图6(b)分别显示线性模型的葡萄糖浓度为140g/L和150g/L的预测值有部分偏离了真实值，MSE达到了0.0187。显然，BP模型更易描述三个变量之间的非线性关系，获得更高精度的拟合效果。

2.2LSTM网络建模

BP网络建立了转速、加碱流量2个辅助变量和葡萄糖浓度关键变量之间的非线性关系，但是实际发酵生产过程需要根据历史葡萄糖消耗状态预测葡萄糖浓度变化趋势，这样才能准确捕获葡萄糖补料的最佳时机。因此，建立LSTM模型衔接BP模型，将BP网络的葡萄糖浓度输出值输入LSTM模型，以预测未来s个时刻t+1,t+2,…,t+s的葡萄糖浓度值，便于实施发酵生产的实时监控。

本发明应用适应性动量估计(Adaptive moment estimation,Adam)算法训练LSTM模型，训练使用动量与自适应学习率可以更有效地更新网络权重，加快网络的收敛速度。

本发明利用训练数据集进行LSTM模型训练时，设置初始数据序列为20个葡萄糖浓度值，学习率为0.001，最大训练次数为5000。注意到当580＜t＜600时葡萄糖浓度值接近于0，即发酵罐内葡萄糖被解脂耶氏酵母基本消耗完毕。为了便于展示LSTM模型的预测效果，这里删除测试数据集中580＜t＜600的转速、加碱流量和葡萄糖浓度数据，形成新的测试数据集。由图7(a)(b)可见，初始葡萄糖浓度为140g/L、150g/L时，它们的预测曲线都能逼近真实值曲线，预测评估指标MSE为0.0010，这说明LSTM网络有较高的预测精度，在处理长时间序列的预测问题上有优势。然而，传统的ARMA预测模型的预测值在历史值附近具有较大波动，其原因是ARMA模型不容易提取时间序列的长期相关性特征。这将导致对未来葡萄糖浓度状态变化趋势的误判，无法绘制高精度的葡萄糖补料曲线，从而影响解脂耶氏酵母发酵的产油量。

2.3BP-LSTM模型的软测量性能分析

下面实验用来分析本发明所提的BP-LSTM模型的软测量性能，并考虑三种比较算法，即LR-LSTM、LR-ARMA和BP-ARMA。本次1组实验的初始葡萄糖浓度为150g/L，依然以细时间粒度6min采集转速、加碱流量的观测值；以粗时间粒度3h测量葡萄糖浓度。首先，将实时观测到的转速、加碱流量数据输入BP或LR模型在线计算葡萄糖浓度值；接着，设置时间窗为2h，用由BP网络计算出的20个葡萄糖浓度值预测未来5个浓度值，以此观察葡萄糖浓度状态的未来发展趋势，捕捉葡萄糖补料的最佳时间点，促进发酵罐内解脂耶氏酵母的生长和产油。

相比于图7(a)(b)的实验结果，图8显示四种模型的葡萄糖浓度曲线也都具有下降趋势，但对比3h时间粒度的葡萄糖浓度测量值，LR-ARMA的葡萄糖浓度预测值与真实值有明显偏差，其原因是：随着微生物发酵系统复杂性的不断增强，传统的建模工具不易描述高复杂度系统的特征，导致模型的MSE变大到0.0378。LR-LSTM和BP-ARMA组合了传统方法和深度学习方法，使得葡萄糖浓度预测曲线的波动更加平缓，它们的MSE分别减小到0.0213、0.0122。有机组合2个深度学习模型，BP-LSTM更容易捕捉发酵过程变量的时序特征，所以该模型的预测值最接近真实值，2个实验的MSE都小于0.0010。图8的实验结果说明BP-LSTM可在不同初始底物浓度下绘制出比LR-LSTM、LR-ARMA和BP-ARMA更精准的葡萄糖补料曲线；同时也说明BP-LSTM模型具有最优的泛化能力，使得模型预测能力更加稳定。

3、结论

针对解脂耶氏酵母发酵过程中葡萄糖补料难以实现在线实时检测的问题，本发明利用BP-LSTM模型建立软测量模型，其中BP网络能够捕捉辅助变量和关键变量之间的非线性关系，将实时葡萄糖浓度软测量结果输入LSTM网络，再由LSTM网络的精确预测捕捉葡萄糖补料的最佳时机。经过实验对比，BP-LSTM模型可以更好地指导构建解脂耶氏酵母细胞工厂、生产特定脂肪酸及其衍生物，加快微生物绿色工业化进程。

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