公开/公告号CN114886924A
专利类型发明专利
公开/公告日2022-08-12
原文格式PDF
申请/专利权人 志瑞亚新药工业株式会社;国立大学法人东北大学;
申请/专利号CN202210535189.9
申请日2014-09-24
分类号A61K35/407(2015.01);A23L33/10(2016.01);A61P1/16(2006.01);A61P1/18(2006.01);A61P3/10(2006.01);A61P5/50(2006.01);
代理机构北京集佳知识产权代理有限公司 11227;
代理人金世煜
地址 日本东京
入库时间 2023-06-19 16:22:17
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-08-30
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K35/407 专利申请号:2022105351899 申请日:20140924
实质审查的生效
本申请是申请号为201480052723.4、申请日为2014年9月24日、发明名称为“肝脏功能和/或胰脏功能的改善剂”的发明申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种肝脏功能改善剂和/或胰脏功能改善剂。
背景技术
胰脏会生成分泌出多种消化酶,并且分泌出控制血糖值的胰岛素和胰高血糖素。其中,胰岛素是使血糖值降低的激素,若胰岛素的分泌下降,则成为糖尿病。
作为促进胰岛素分泌的药物,已知有磺酰脲药物、DPPIV抑制剂、GLP-1类似物等,但报告有低血糖、体重增加等副作用。
另外,肝脏除了营养物质的代谢及储存以外,还具有生成胆汁、解毒、排泄等功能。作为肝脏疾病,有病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、NASH、肝癌、慢性肝炎、肝硬化等,具有若肝脏的功能下降则难以复健的特征。
作为肝脏疾病治疗剂,已知有干扰素、谷胱甘肽、甘草甜素制剂等肝保护剂。另外,现状是多数肝脏疾病治疗药的筛选是采用四氯化碳肝损伤模型等药物肝炎模型。
另外,已知肝脏水解物具有慢性肝疾病的肝功能的改善作用(非专利文献1)。认为该作用是基于由上述四氯化碳肝损伤模型所产生的效果(专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利特开2002-80388号公报
非专利文献
非专利文献1:Gosper Lever肠溶片说明书
发明内容
然而,以往的肝疾病治疗药的筛选方法为药物肝损伤模型,并未反映出实际的肝脏功能下降的状态。另外,肝脏功能下降的状态大多是由包括通常的饮食在内的生活习惯所产生的,尚不存在改善此种状态的医药。另外,胰脏的功能下降、即血糖值的上升也大多是由生活习惯所产生的,也谋求改善此种状态的安全的药物。
因此,本发明的课题在于提供一种改善由通常的生活习惯所造成的胰脏功能和/或肝脏功能的药物。
因此,本发明人为了找出改善因饮食习惯所产生的肝脏及胰脏的功能下降而非因四氯化碳这样的试剂所产生的肝脏或胰脏的功能下降的药物,进行了各种研究,结果通过使大鼠摄取高脂肪食物及酒精而成功地制作出肝脏功能及胰脏功能短期间下降的模型,通过使用该模型,发现肝脏水解物作为摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝脏功能和/或胰脏功能的改善剂有用,从而完成本发明。
即,本发明提供以下的[1]~[20]。
[1]一种摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝脏功能改善剂,以肝脏水解物作为有效成分。
[2]一种胰脏功能改善剂,以肝脏水解物作为有效成分。
[3]如[2]所述的胰脏功能改善剂,是摄取高脂肪食物及酒精的情况下的胰脏功能改善剂。
[4]如[2]或[3]所述的胰脏功能改善剂,是胰岛素分泌障碍改善剂。
[5]一种摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝脏功能和胰脏功能改善剂,以肝脏水解物作为有效成分。
[6]一种肝脏水解物,用于改善摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝脏功能。
[7]一种肝脏水解物,用于改善胰脏功能。
[8]如[7]所述的肝脏水解物,是用于改善摄取高脂肪食物及酒精的情况下的胰脏功能的物质。
[9]如[7]或[8]所述的肝脏水解物,是用于改善胰岛素分泌障碍的物质。
[10]一种肝脏水解物,用于改善摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝脏功能及胰脏功能。
[11]一种肝脏水解物的用途,用于制造摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝脏功能改善剂。
[12]一种肝脏水解物的用途,用于制造胰脏功能改善剂。
[13]如[12]所述的用途,用于制造摄取高脂肪食物及酒精的情况下的胰脏功能改善剂。
[14]如[12]或[13]所述的用途,用于制造胰岛素分泌障碍改善剂。
[15]一种肝脏水解物的用途,用于制造摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝脏功能及胰脏功能改善剂。
[16]一种摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝脏功能的改善方法,其特征在于,给予肝脏水解物。
[17]一种胰脏功能的改善方法,其特征在于,给予肝脏水解物。
[18]如[17]所述的方法,是摄取高脂肪食物及酒精的情况下的胰脏功能的改善方法。
[19]如[17]或[18]所述的方法,是胰岛素分泌障碍的改善方法。
[20]一种摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝脏功能及胰脏功能的改善方法,其特征在于,给予肝脏水解物。
本发明的肝脏功能和/或胰脏功能改善剂可改善因通常的饮食生活的摄取高脂肪食物及酒精所造成的肝脏功能和/或胰脏功能,并且安全性也较高而可供长期摄取。另外,关于肝脏水解物对因摄取高脂肪食物及酒精所产生的肝脏功能和/或胰脏功能的改善作用,与以往的针对四氯化碳肝损伤模型的给予量相比,以低的用量即有效,其作用明显不同。
附图说明
图1是表示肝脏水解物对摄取高脂肪食物及酒精的情况下的AST活性及ALT活性的上升抑制效果的图。
图2是表示肝脏水解物对摄取高脂肪食物及酒精的情况下的胰岛素分泌障碍的改善效果的图。
具体实施方式
本发明的肝脏功能和/或胰脏功能改善剂的有效成分为肝脏水解物。肝脏水解物也称为肝脏加水分解物、肝脏提取物、肝脏分解提取物、肝水解物,是利用消化酶等将肝脏水解而获得的,用作肝功能的改善药。作为属于原料的肝脏,可使用牛、猪、鲣鱼、鲸鱼等非人动物的新鲜肝脏。所获得的水解物优选为浓缩使用。优选可列举上述被定为医药品的肝脏水解物。
肝脏水解物中以低分子肽作为主成分而包含各种氨基酸、核苷酸、维生素、矿物质等。更详细而言,优选包含氨基酸19~78质量%、肽及蛋白质17~73质量%、糖类1.8~11质量%、脂质0.005~0.04质量%、核酸0.7~2.5质量%、无机物1.6~5.4质量%、维生素0.03~0.2质量%、谷胱甘肽0.8质量%以下。另外,更优选包含氨基酸23~65质量%、肽及蛋白质20~61质量%、糖类2.2~8.6质量%、脂质0.006~0.035质量%、核酸0.9~2.1质量%、无机物1.9~4.5质量%、维生素0.04~0.15质量%、谷胱甘肽0.7质量%以下,进一步优选包含氨基酸29~52质量%、肽及蛋白质25~49质量%、糖类2.8~6.9质量%、脂质0.008~0.03质量%、核酸1.1~1.7质量%、无机物2.4~3.6质量%、维生素0.05~0.12质量%、谷胱甘肽0.6质量%以下。
这些成分中,作为氨基酸组成,优选为Ala 17~68mg/g、Arg 0.6~4.4mg/g、Asp 9~48mg/g、胱氨酸5mg/g以下、Glu 18~63mg/g、Gly 10~39mg/g、His 3~17mg/g、Ile 14~56mg/g、Leu 26~98mg/g、Lys 15~65mg/g、Met 0.3~20mg/g、Phe 13~46mg/g、Pro 10~48mg/g、Ser 12~49mg/g、Thr 12~45mg/g、Trp 3~13mg/g、Tyr 1.6~41mg/g、Val 18~71mg/g。另外,更优选为Ala 21~57mg/g、Arg 0.8~3.6mg/g、Asp 11~40mg/g、胱氨酸4mg/g以下、Glu 22~53mg/g、Gly 13~32mg/g、His 4~14mg/g、Ile 17~47mg/g、Leu 32~82mg/g、Lys 18~54mg/g、Met 0.4~17mg/g、Phe 15~38mg/g、Pro 12~40mg/g、Ser 15~41mg/g、Thr 14~38mg/g、Trp 3.8~11mg/g、Tyr 1.9~34mg/g、Val 21~59mg/g,进一步优选为Ala 26~45mg/g、Arg 1~2.9mg/g、Asp 14~32mg/g、胱氨酸3mg/g以下、Glu 27~42mg/g、Gly 16~26mg/g、His 5~11mg/g、Ile 21~40mg/g、Leu 40~66mg/g、Lys 22~43mg/g、Met 0.5~14mg/g、Phe 19~31mg/g、Pro 15~32mg/g、Ser 18~33mg/g、Thr 18~30mg/g、Trp 4.8~8.4mg/g、Tyr 2.4~27mg/g、Val 27~48mg/g。
对于肝脏水解物,虽然已知改善慢性肝疾病中的肝功能、四氯化碳肝损伤,但并不知晓其会改善摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝脏功能、胰脏功能。
如下述实施例所示,肝脏水解物具有改善因摄取高脂肪食物与酒精等通常饮食习惯所产生的肝脏功能及胰脏功能的作用。该肝脏水解物的效果例如与专利文献1的针对四氯化碳肝损伤的效果相比,以低用量产生。即,对于专利文献1的四氯化碳肝损伤,在食饵中添加2%时有效,与此相对,对于摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝损伤,在食饵中添加低浓度的0.031%则有效。因此,认为肝脏水解物对摄取高脂肪食物及酒精的情况下的肝脏功能改善效果的作用机理不同于对四氯化碳肝损伤模型的效果。
作为本发明的肝脏功能,可列举AST活性及ALT活性上升抑制作用。另外,作为本发明的胰脏功能,可列举胰岛素分泌障碍改善作用。
本发明的肝脏功能和/或胰脏功能改善剂可通过经口给予、经皮给予、经肠给予、经静脉给予等而给予,更优选为经口给予。作为经口给予用的制剂,可列举液剂、片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂等,优选为液剂、片剂,更优选为液剂。
为了制成这些经口给予制剂,可使用乳糖、甘露醇、玉米淀粉、结晶纤维素等赋形剂;纤维素衍生物、阿拉伯胶、明胶等结合剂;羧基甲基纤维素钙等崩解剂;滑石、硬脂酸镁等润滑剂;非离子表面活性剂等溶解助剂、矫味剂、甜味剂、稳定剂、pH调节剂、水、乙醇、丙二醇、甘油等。另外,羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物等被覆剂。
另外,本发明的肝脏功能和/或胰脏功能改善剂中也可配合其它有效成分。作为其它有效成分,可列举维生素B
另外,本发明的肝脏功能和/或胰脏功能改善剂除了医药品以外,也可用作准医药品、特定保健用食品、运动饮料、复健用饮料、宠物食品等功能性食品。
本发明的肝脏功能和/或胰脏功能改善剂中的肝脏水解物的含量也根据给予形态而异,通常以干燥重量计优选为0.001~10质量%,更优选为0.001~5质量%。另外,本发明的肝脏功能和/或胰脏功能改善剂中的肝脏水解物的1日给予量以干燥重量计优选为100mg~1076mg,更优选为383mg~623mg,进一步优选为351mg~680mg。
实施例
其次,列举实施例而详细地说明本发明,但本发明不受它们任何限定。
实施例1
(实验方法)
1)使用动物
使用7周龄的Wistar/Std系的雌大鼠24只(日本SLC株式会社)。在昼夜各12小时的明暗周期(明期:08:00-20:00)的动物室(温度23±2℃,湿度50±10%RH)个别饲养。在实验开始前,以固体饲料适应饲养3天(船桥农场F-2),其后分为两个实验组。即,制备作为对照的含有分离大豆蛋白质(Soy protein isolate=SPI)的物质、和含有猪肝脏水解物(PLH)的物质,添加至酒精流食中并提供14天。
在处死的14小时前,撤去酒精流食而禁食,代而提供去离子水。采血至经EDTA-2Na处理的采血管中,进行离心分离而取得血浆,将各种分析用组织样品保存于-25℃。肝脏是在摘取一部分后利用液氮急速地进行冷冻,保存于-70℃而作为其后的分析用试样。
2)基于添加有酒精的流食的实验食物的组成
液体饲料的制作是基于1989年加以改善的Lieber-DeCarli配方而制作(表1)。搅拌是使用Braun公司制造的混合机。应予说明,关于报告有通过添加而促进酒精性肝损伤的维生素A,制备含有通常的维生素混合的5倍量的材料而供于饲料。
[表1]
3)实验组
·对照组食物(Con)
·对照组酒精食物(Con-Alc)
·猪肝脏水解物酒精食物(PLH-Alc)
[表2]
实验中使用的酒精流食
将使用的肝脏水解物中所含的成分及氨基酸组成示于表3。
[表3]
4)饲养条件及组织取样的测定方法
使用7周龄的雌性Wistar系大鼠(Wistar/Std),在以下的条件下进行14天的实验饲养。实验组设为酒精组及对照组的两组,进行配对饲养(pair feeding)。在饲养期间,从尾静脉采取血浆,测定作为肝损伤标记物的血浆GPT(谷氨酸丙酮酸转氨酶[=ALT“丙氨酸转氨酶”])活性、GOT(谷氨酸草酰乙酸转氨酶[=AST“天冬氨酸转氨酶”])活性及血浆胰岛素。关于乙醇给予条件,基于进行对酒精的适应的必要性,从3%浓度饲料开始,在第4天以后提升为含有5%的食物。将测定项目汇总于以下。
·血浆中肝损伤标记物的测定(ALT、AST):
使用和光纯药工业株式会社的Transaminase CII试剂盒进行测定。
·胰岛素的测定:
使用株式会社森永生科学研究所的胰岛素测定试剂盒进行测定。
(结果)
如图1所示,肝脏水解物预防了摄取高脂肪及酒精的情况下的肝损伤。
另外,如图2所示,肝脏水解物预防了摄取高脂肪及酒精的情况下的胰岛素分泌障碍。
机译: 食用成分和血管内皮功能的改善,以提高血清中一氧化氮的产生,促进肝脏中抗氧化剂功能的改善,并促进血清甘油三酸酯的降糖功能,包含黑豆,粗粉和粗粉
机译: 用芦荟和姜黄改善肝脏功能的方法及其制造方法和使用公式改善肝脏功能的方法
机译: 包含草本材料的功能性食品成分,可改善肝脏功能,治疗肝脏疾病及其产生