一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺

摘要

本发明提出了一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺，包括如下步骤：S1、酯交换反应：以R‑1‑甲基‑3‑羟基吡咯烷和2,2‑二噻吩基乙醇酸甲酯作为起始物料于碱性条件下生成中间体；S2、溴甲基化反应：S1中所得中间体通过与溴甲烷反应生成噻格溴铵粗品；S3、精制：S2中所得噻格溴铵粗品经脱色和重结晶后得噻格溴铵成品。本发明通过在酯交换反应中使用安全、更易除去的固体碱类取代以往报道中使用的钠和氢化钠等强碱，使用醚类对中间体产品粗品进行重结晶纯化，简化了操作步骤，收率更高；对噻格溴铵粗品进行活性炭脱色和重结晶，可以获得性状更佳，纯度更高的噻格溴铵成品。

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺。

背景技术

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一类常见和多发的进行性呼吸系统疾病，包括慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、囊性纤维化等，其患病率和致死率均居高不下，是全球第三大死因(《全球卫生评估》，WHO，2020)。COPD以持续气道炎症为特征，存在炎症和炎症介质的级联反应，患者常因肺部病变或肺内气道狭窄，导致呼气和吸气时气流受限，出现呼吸困难症状。COPD的药物治疗包括使用糖皮质激素和抗白三烯类等抗炎类药物以及使用抗胆碱能药物和肾上腺β

抗胆碱能药物是近年来研发进展较快的COPD治疗药物。毒蕈碱型乙酰胆碱受体(Muscarinic Acetylcholine Receptor，mAChR)是广泛分布于中枢神经和外周副交感神经的重要神经递质感受器，可以分为M

目前，用于COPD治疗的抗胆碱能药物包括异丙托溴铵(Boehringer Ingelheim，1986by FDA)、噻托溴铵(Boehringer Ingelheim，2004byFDA)、氧托溴铵(BoehringerIngelheim)、格隆溴铵(Novartis，2012by EMA)、阿地溴铵(Almirall Prodesfarma&ForestLaboratories Inc，2012by FDA)等，其中异丙托溴铵和氧托溴铵属于短效胆碱能受体抑制剂(Short-acting muscarinic antagonists，SAMAs)，噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵属于长效胆碱能受体抑制剂(Long-acting muscarinic antagonists,LAMAs)。

异丙托溴铵吸入制剂是最早上市SAMAs。异丙托溴铵可以与M

噻托溴铵是LAMAs中的代表药物。噻托溴铵是通过异丙托溴铵结构衍生获得，分子中引入双取代噻吩结构片段，增强其疏水性，改善了药代性质。噻托溴铵能抑制M

格隆溴铵对M

阿地溴铵由对上述药物的进一步结构修饰而得，与噻托溴铵相比，阿地溴铵具有更优的M1和M3受体选择性，但是体内血浆半衰期仅有2.4min，尽管副作用大大减少，但日常用药需要每日两次，且计量高达400μg。

噻格溴铵是一种近年来发现的高选择性的M

中国专利CN103965178公开了毫克级噻格溴铵的制备合成路线，具体如式Ⅱ所示：

该路线的特点在于路线较短，操作便利，易于短时间内获得少量噻格溴铵成品，但是针对大量制备或者大规模生产该反应的条件也存在明显的缺陷：1)酯交换反应中使用大量具有危险性的强碱氢化钠，放映中高温释放氢气，放大投料存在明显的安全风险，在大量运输、使用和后处理中易发生危险，同时，强碱加热的反应条件对生产设备要求较高；2)生成中间体的后处理过程涉及淬灭、酸洗、碱性和萃取等繁琐的操作步骤，且收率仅30～40％；3)大量的溴甲烷溶液和2-丁酮溶剂不易从市面获得，限制了大规模生产；4)使用该报道路线获得的噻格溴铵成品的外观、性状和纯度不符合质控要求。因此，对噻格溴铵的合成条件和操作步骤进行合理的改进，寻找一种适应中试和工业化生产的工艺路线以大量制备噻格溴铵，支持药物研发是亟待解决的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备方法，以高效、安全的方式实现噻格溴铵的克级、公斤级制备且所制得的噻格溴铵成品纯度高，性状好。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺，其制备路线具体如下：

包括如下步骤：

S1、酯交换反应：以R-1-甲基-3-羟基吡咯烷和2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯作为起始物料于碱性条件下生成中间体；

S2、溴甲基化反应：S1中所得中间体通过与溴甲烷反应生成噻格溴铵粗品；

S3、精制：S2中所得噻格溴铵粗品经脱色和重结晶后得噻格溴铵成品。

进一步地，所述酯交换反应具体如下：溶解起始物料于溶剂中且于溶解过程中分批加入固体碱至反应液中完成反应；

所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯和N，N二甲基甲酰胺中任意一种；

所述固体碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾以及碳酸锂中任意一种；

R-1-甲基-3-羟基吡咯烷和2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯当量之比为0.8-1.2:1；

反应时间为1-8h，反应温度为50-150℃。

进一步地，于所述酯交换反应完成后，还包括重结晶过程，于所述重结晶过程中，以醚类溶剂溶解S1中所得中间体粗品，所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中任意一种。

进一步地，所述溴甲基化反应过程具体如下：溶解中间体于溶剂中，于低温条件下向反应液中通入足量溴甲烷气体，于反应结束后，室温继续搅拌，噻格溴铵析出粗品；

所述溶剂为丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇；反应温度为-20-20℃。

进一步地，所述精制过程具体如下：溶解噻格溴铵粗品于精制溶剂中，向混合液中加入活性炭脱色并完成后续结晶过程得噻格溴铵成品；

所述精制溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、95％乙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮和二氯甲烷中一种或两种的组合；

所述活性炭与噻格溴铵粗品的质量比为0.05-0.3:1。

进一步地，一种如抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺制得的噻格溴铵，所述噻格溴铵为白色结晶或固体，所述噻格溴铵纯度不小于98％。

与现有技术相比，本发明的有益效果包括：

1)通过在酯交换反应中使用安全、更易除去的固体碱类取代以往报道中使用的钠和氢化钠等强碱，使用醚类对中间体产品粗品进行重结晶纯化，简化了操作步骤，收率更高；对噻格溴铵粗品进行活性炭脱色和重结晶，可以获得性状更佳，纯度更高的噻格溴铵成品；

2)所用原料、试剂和溶剂均可通过市售大规模获得，整个工艺路线更加安全高效，适合克级及以上规模制备和工业化生产并获得高质量的产品。

附图说明

参照附图来说明本发明的公开内容。应当了解，附图仅仅用于说明目的，而并非意在对本发明的保护范围构成限制。在附图中，相同的附图标记用于指代相同的部件。其中：

图1是使用本发明实施例1方法制备的中间体的

图2是使用本发明实施例1方法制备的中间体的

图3是使用本发明实施例1方法制备的噻格溴铵的

图4是使用本发明实施例1方法制备的噻格溴铵的

图5是使用本发明实施例1方法制备的噻格溴铵的元素分析结果；

图6是使用本发明实施例1方法制备的噻格溴铵的差示扫描量热法分析图谱；

图7是使用本发明实施例1方法制备的噻格溴铵的热重分析图谱；

图8是使用本发明实施例1方法制备的噻格溴铵的红外图谱；

图9是使用本发明实施例1方法制备的噻格溴铵的X光粉末衍射结果；

图10是使用本发明实施例4方法制备的噻格溴铵的X光粉末衍射结果。

具体实施方式

容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的多种结构方式以及实现方式。因此，以下具体实施方式以及附图仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。

一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺，其制备路线如下所示：

包括如下步骤：

S1、酯交换反应：以R-1-甲基-3-羟基吡咯烷和2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯作为起始物料于碱性条件下生成中间体；

S2、溴甲基化反应：S1中所得中间体通过与溴甲烷反应生成噻格溴铵粗品；

S3、精制：S2中所得噻格溴铵粗品经脱色和重结晶后得噻格溴铵成品。

于S1中的起始物料包括起始物料1和起始物料2，起始物料1为(R)-1-甲基-3-羟基吡咯烷，起始物料2为2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯，中间体为(R)-1-甲基吡咯烷-3-基-2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯，粗品为含有大量杂质，性状和纯度未达到可供作为原料药使用的噻格溴铵产品，精品为达到质量标准的噻格溴铵产品。

一种抗胆碱能药物噻格溴铵制备方法和工艺路线，包括酯交换反应制备中间体、溴甲基化反应合成噻格溴铵粗品和噻格溴铵粗品精制三个反应步骤。具体的，将起一种始物料溶清于反应溶剂中备用。另一种起始物料与反应溶剂混合，完全溶清，分批加入碱。体系升温至稳定，分批滴加备用的起始物料料液，回流出部分反应溶剂，待反应结束后，抽滤除去不溶固体，浓缩得中间体粗品，加入醚类溶剂重结晶。将中间体加入二氯甲烷至溶清，低温下持续通入足量溴甲烷气体，反应结束后，室温继续搅拌，析出粗品。粗品用冷的二氯甲烷洗涤后干燥，得到噻格溴铵粗品。将噻格溴铵粗品加入精制溶剂回流溶解，加入活性炭脱色，抽滤，滤液重新升温回流，降温至0-10℃析出产品，产品经冷的溶剂洗涤，干燥，得到噻格溴铵成品。

上述制备方法的酯交换反应制备中间体步骤中，所用碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等无机固体碱，其中优选为碳酸铯；采用溶剂选择苯、甲苯、二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺，优选为甲苯；采用溶剂体积(L)和起始物料2(g)比例为20～72：1，优选比例25～36：1；选择的投料顺序可以为起始物料1与起始物料2同时混合于反应器中或者起始物料1溶液滴入起始物料2溶液中或者起始物料2溶液滴入起始物料1溶液中，优选为将起始物料2溶液滴加入起始物料1的溶液中；反应物料当量为起始物料1(eq)：起始物料2(eq)＝0.8～1.2：1，优选比例为1：1；采用的反应时间为1～8小时，其中优选为1～4小时；采用的反应温度为50～150℃，优选为100～120℃；产品重结晶溶剂选择乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚，优选为异丙醚和甲基叔丁基醚。

上述制备方法的中间体溴甲基化反应步骤中，使用的溴甲基化试剂为溴甲烷气体，反应时间为0.5～4个小时，优选1～1.5个小时；使用溴甲烷的当量反应溶剂为丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇，其中优选二氯甲烷；反应温度为-20～20℃，优选为-10～10℃。

上述制备方法的噻格溴铵粗品精制步骤中，选用的精制溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、95％乙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮和二氯甲烷中的一种或者两种溶剂组合，优选为乙醇和95％乙醇；选用的活性炭比例为活性炭(g)：粗品(g)＝0.05～0.3：1，优选比例为0.1～0.15：1。如果纯品性状和纯度不能达到要求，可继续进行精制操作，一般精制1-2次可以获得符合质量要求的产品。

以下结合实施例对于本申请的克级制备过程作进一步说明。

实施例1噻格溴铵的合成制备

中间体的制备

将起始物料1(23g,90.4mmol)溶于甲苯(500mL)，加入起始物料2(10.7g，105.8mmol)，N

纯化过程：将上述中间体粗品10g加入10ml二氯甲烷中，室温搅拌，抽滤，获得的固体继续在10ml乙酸乙酯中悬浮，抽滤，烘干，得到白色固体8.1g(收率：81％，HPLC纯度：98.2％)。

中间体结构确证和图谱表征：

氢谱：

碳谱：

m/z:324.2[Μ+H]

噻格溴铵粗品的制备

将中间体粗品(30g)加入240mL二氯甲烷至溶清，降温至-5-5℃，持续通入溴甲烷气体，1h后停止通气，撤去冷却，继续搅拌30min后，过滤。滤饼用30mL冷的二氯甲烷洗涤后，40℃干燥鼓风干燥2h，得到粉红色粉末(31.1g，收率：104％，纯度：98.6％)。

噻格溴铵粗品精制

将噻格溴铵粗品(30g)加入2.4L95％乙醇，加热回流至溶清后，加入活性炭(10g)，搅拌30min，趁热过滤，滤液回流溶清后，自然冷却至室温，并进一步降温至0-10℃，保温搅拌1h后，过滤，滤饼经30ml无水乙醇洗涤后，滤饼40℃鼓风干燥3h，得到白色结晶(23.8g，收率：78％，HPLC纯度：99.5％)。

噻格溴铵精品结构确证和图谱表征：

氢谱：

碳谱：

质谱：m/z:338.1[Μ-Br]

比旋光度：[α]

熔点：200℃以上分解。

元素分析(EA)：实测值：C,46.17；H4.84％；N3.07；S,15.34.理论值：C,45.94；H,4.82；N,3.35；S,15.33.见附图5。

差示扫描量热法(DSC)：198.2～200.4℃温度区间有一强吸热峰，焓变97.31J/g。见附图6。

热重分析(TGA)：187.5℃开始发生失重，到345.8℃为止，失去73.4％的质量。见附图7。

红外图谱特征峰(σ，cm

X射线粉末衍射：衍射图谱和衍射峰数据见附图9。

实施例2噻格溴铵的合成制备

中间体的制备

称取5g起始物料2，加入200ml甲苯，室温下搅拌溶清，加入16g碳酸铯粉末，升温至微回流。滴加起始物料1(12.5g)的甲苯溶液，滴毕共计30min，分馏回流的液体并且补加等量的甲苯溶剂，同样滴加到反应体系；滴毕回流反应1h。TLC(PE:EA＝3:1)监测反应，冰水降温至20℃以下，抽滤，加水洗后浓缩有机相，浓缩完毕，加入25ml异丙醚，升温回流，降温至0-10℃搅拌1h。过滤用5ml冰冻甲基叔丁基醚洗涤，40℃鼓风2h，得到中间体浅棕色粉末8g(收率：50％，HPLC纯度：95.3％)。

噻格溴铵粗品的制备

取5.0g中间体加入25ml二氯甲烷，搅拌溶清。降温，降温至-5-5℃，缓慢通入溴甲烷，搅拌10min停止通入溴甲烷，-5～5℃搅拌30min，撤去冰浴，室温搅拌1h，过滤，用5ml二氯甲烷洗涤，滤饼40℃鼓风干燥2h。得到噻格溴铵粗品类白色粉末6.5g(收率：100％，HPLC纯度：97.1％)。

噻格溴铵粗品精制

精制方法同实施例1，精制两次，得噻格溴铵精品白色结晶5.3g(收率：82％，HPLC纯度：99.3％)。

本发明中使用的制备方法和工艺路线同样适用于噻格溴铵的手性对映异构体：(S)-噻格溴铵，即3S-1,1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的合成制备；按照本发明的技术路线制备(S)-噻格溴铵时，使用的起始物料2是(S)-1-甲基-3-羟基吡咯烷。以下结合实施例具体进行说明。

实施例3(S)-噻格溴铵的合成制备

称取起始物料2(6g，59.32mmol)，加入甲苯(240mL)，室温下搅拌溶清，分批加入碳酸铯固体(19.33g，59.32mmol)，升温至微回流。称取起始物料1(15g，59.32mol)溶于10L三口烧瓶的甲苯(200mL)中，40-60℃溶清，升温至剧烈回流。分批滴加起始物料1料液，回流出的甲苯溶液分出。1h左右滴加完，反应1h。TLC(PE:EA＝3:1)检测反应，撤去加热，用冰水使温度降至20℃以下，抽滤除去碳酸铯固体，50mL水洗涤滤液，搅拌10min，静置10min分液，浓缩有机相至无馏分生成，得油状粗品，加入30mL甲基叔丁基醚加热回流，降温析晶，0-10℃析晶1h，抽滤，加5mL冷的甲基叔丁基醚洗涤，40℃鼓风干燥，得(S)-中间体，浅红色固体粉末5.3g(收率：35％，HPLC纯度：72％)。

将中间体(5.3g)加入二氯甲烷，搅拌溶清，降温至-5-5℃，缓缓通入溴甲烷气体，TLC(MeOH:CH

粗品用热的95％乙醇溶解，升温至沸腾，加入50mg活性炭，继续搅拌30min。抽滤，滤液升温至完全溶解，降温至0～5℃析出产品，抽滤，烘干，得(S)-噻格溴铵成品，白色晶体6.4g(收率93％，HPLC纯度：98.6％)。[α]

以下结合实施例对于本发明的公斤级制备过程进行具体说明。

实施例4噻格溴铵的合成制备

中间体的制备

50L玻璃反应釜称取起始物料2(500g，4.94mol)，加入甲苯(20L)，室温下机械搅拌至溶清，分批加入碳酸铯粉末(1610g，4.94mol)，蒸汽套层升温至微回流。20L反应釜称取起始物料1(1256g，4.94mol)溶于甲苯(16L)，室温溶清。50L反应体系升温至剧烈回流，20L滴液漏斗分批滴加起始物料1料液，回流出的甲苯溶液分出。3h左右滴加完，再滴加2L新甲苯，恒定温度和搅拌速度反应1.5h。TLC(PE:EA＝3:1)检测起始物料1剩余约25％，盐水浴降温至20℃以下，5L水洗滤液，静置分液后，浓缩有机相至得油状物，加入600ml异丙醚加热至回流溶清，冷却析出产品，0-10℃析晶1h，抽滤出固体，得浅灰色固体粉末490g(收率：39％，HPLC纯度：85％)。

噻格溴铵粗品的合成

将中间体(490g)加入10L反应釜中的4L二氯甲烷至溶清，盐水夹层降温至-5-5℃，持续通入溴甲烷气体(约2kg)，1h后停止通气，撤去冷却，继续搅拌30min后，过滤。滤饼用600mL二氯甲烷洗涤后，40℃烘箱鼓风干燥，得到近白色粉末572g(收率：90％，HPLC纯度：97.6％)。

噻格溴铵成品精制

将噻格溴铵粗品(570g)加入5L玻璃反应釜的2.5L的95％乙醇中，热蒸汽夹套升温使体系回流溶清，加入活性炭(50g)，机械搅拌30min。混合物趁热过滤，滤液重新进入5L玻璃反应釜中回流溶清，自然冷至室温，并进一步盐水浴降温至0-10℃，保温搅拌1h充分析出产品。混合物过滤，滤饼经500mL无水乙醇洗涤后，进入烘箱50℃鼓风干燥，得到噻格溴铵成品白色晶体550g(收率：78％，HPLC纯度：99.4％，分析结果见附图10)

本发明的技术范围不仅仅局限于上述说明中的内容，本领域技术人员可以在不脱离本发明技术思想的前提下，对上述实施例进行多种变形和修改，而这些变形和修改均应当属于本发明的保护范围内。