功能性消化道障碍和口腔干燥症的治疗剂和预防剂

摘要

本发明提供功能性消化道障碍或口腔干燥症的新颖的预防剂或治疗剂。本发明为功能性消化道障碍的治疗剂或预防剂，其含有下式[1](式中，各符号如说明书中所述)所表示的氮杂苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分。

说明书

技术领域

本发明涉及功能性消化道障碍(Functional Gastrointestinal Disorders：FGIDs)的治疗剂和预防剂。另外，本发明涉及口腔干燥症(口干)的治疗剂和预防剂。

背景技术

根据罗马IV诊断标准(Rome IV diagnostic cutteria) (以下，有时称为“RomeIV”)，功能性消化道障碍也称为脑肠相关障碍，被认为是呈现与消化道运动异常、内脏感知过敏等相关的消化道症状的疾病组(非专利文献1)。

成人的功能性消化道障碍包括：功能性食管障碍、功能性胃十二指肠障碍、功能性肠障碍、功能性腹痛综合征、功能性胆囊/奥狄括约肌障碍和功能性直肠肛门综合征(非专利文献1、2)。例如，功能性食管障碍包括功能性胃灼热，功能性胃十二指肠障碍包括功能性消化不良，功能性肠障碍包括过敏性肠综合征(IBS (irritable bowel syndrome)，肠易激综合征)、功能性便秘或阿片类药物诱发性便秘。

功能性消化道障碍的发病或病况被认为与消化道运动能、知觉、肠道菌群等生理功能、应激等心理因素、以及遗传因素或生活环境等密切相关(非专利文献1)。功能性消化道障碍的患者可见慢性或复发性的消化器症状(例如，胃胀、胃痛、腹泻或便秘等)，患者在日常的活动受到影响，导致生活品质(Quality of Life：QOL)降低。

口腔干燥症是由于各种原因导致的唾液的分泌量降低、口腔内干燥的疾病。在唾液的分泌量降低的情况下，除了咀嚼障碍、味觉异常、口渴等不适的自觉症状之外，还可见口臭等他觉症状，并且会观察到舌苔、牙周病。在唾液的分泌量的降低严重的情况下，患者观察到龋齿、口角炎等。为此，口腔干燥症患者的QOL降低(非专利文献3)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Rome IV (Functional Gastrointestinal Disorders, 4thEdition). 2016. Rome Foundation, INC.；

非专利文献2：Gastroenterology, 2016, Vol. 150, No. 6, 1257-1261页；

非专利文献3：Advances in Clinical Experimental Medicine, 2016, Vol.25, No. 1, 199-206页；

非专利文献4：Pharmacolical Reviews, 1998, Vol. 50, No. 2, 279-290页；

非专利文献5：British Journal of Pharmacology, 2006, Vol. 148, No. 5,565-578页；

非专利文献6：Trends in Pharmacological Sciences, 2017, Vol. 38, No. 9,837-847页；

非专利文献7：Nature, 2012, Vol. 482, 552-556页。

发明内容

发明所要解决的课题

如上所述，功能性消化道障碍和口腔干燥症会导致患者的QOL降低。为此，期待功能性消化道障碍和口腔干燥症的治疗剂或预防剂。

本发明的目的在于提供功能性消化道障碍的新颖的治疗剂或预防剂。另外，本发明的目的在于提供口腔干燥症的新颖的治疗剂或预防剂。

用于解决课题的手段

本发明人进行深入研究的结果，发现了：下述的式[1]所示的氮杂苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物(本说明书中，有时称为“本发明化合物”)对于预防和治疗功能性消化道障碍和口腔干燥症有用，从而完成了本发明。

即，本发明可举出：以下的(项1)～(项14)的发明。

(项1) 功能性消化道障碍的治疗剂或预防剂，其含有下式[1]所表示的氮杂苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分：

式[1]中，R

R

R

R

A为以下的A-1、A-2、A-3、A-4或A-5所表示的基团：

各基团的左侧的连接键与式[1]的氮杂苯并咪唑的2位键合，右侧的连接键与式[1]的W键合，R

W为连接键、或者以下的W-1、W-2或W-3所表示的基团：

R

B为以下的B-1、B-2、B-3或B-4：

各基团的左侧的连接键与式[1]的W键合，右侧的连接键与式[1]的Y键合，U

Y为氢原子、或者以下的Y-1～Y-4或Y-11～Y-16所表示的基团：

R

(a) 在W为连接键的情况下

・当B为B-1或B-2、且U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，

・当B为B-1、B-2、且U

U

Y为Y-11、Y-12,Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，

・当B为B-3或B-4时、

Y为氢原子；

(b) 在W为W-1的情况下

・当B为B-1、U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，

・当B为B-1、U

Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16；

(c) 在W为W-2的情况下

・当B为B-1或B-2、U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，

・当B为B-1或B-2、U

Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，

・当B为B-3或B-4时，

Y为氢原子；

(d) 在W为W-3的情况下，

・当B为B-1、U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4。

(项2) 项1所述的治疗剂或预防剂，其中，W为连接键。

(项3) 项1或项2所述的治疗剂或预防剂，其为以下的(1)、(2)或(3)情况；

(1) B为B-1或B-2、U

(2) B为B-1或B-2、U

(3) B为B-4、且Y为氢原子。

(项4) 项3所述的治疗剂或预防剂，其中，R

(项5) 项4所述的治疗剂或预防剂，其中，A为A-4。

(项6) 项1～项5中任一项所述的治疗剂或预防剂，其中，氮杂苯并咪唑化合物为以下的(1)～(15)中任一项所述的化合物：

(1) [4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙酸、

(2) 4-氟-1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(3) 1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(4) 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(5) {[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、

(6) 1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸、

(7) 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(8) 1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(9) 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(10) 3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、

(11) [4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、

(12) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]丙酸、

(13) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、

(14) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、

(15) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸。

(项7) 项1～项6中任一项所述的治疗剂或预防剂，其中，上述功能性消化道障碍为过敏性肠综合征(IBS)。

(项8) 项1～项6中任一项所述的治疗剂或预防剂，其中，上述功能性消化道障碍为功能性便秘。

(项9) 口腔干燥症的治疗剂或预防剂，其含有下式[1]所表示的氮杂苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分：

式[1]中，R

R

R

R

A为以下的A-1、A-2、A-3、A-4或A-5所表示的基团：

各基团的左侧的连接键与式[1]的氮杂苯并咪唑的2位键合，右侧的连接键与式[1]的W键合，R

W为连接键、或者以下的W-1、W-2或W-3所表示的基团：

R

B为以下的B-1、B-2、B-3或B-4：

各基团的左侧的连接键与式[1]的W键合，右侧的连接键与式[1]的Y键合，U

Y为氢原子、或者以下的Y-1～Y-4或Y-11～Y-16所表示的基团：

R

(a) 在W为连接键的情况下

・当B为B-1或B-2、U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，

・当B为B-1、B-2、且U

U

Y为Y-11、Y-12,Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，

・当B为B-3或B-4时，

Y为氢原子；

(b) 在W为W-1的情况下

・当B为B-1、U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，

・当B为B-1、U

Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16；

(c) 在W为W-2的情况下

・当B为B-1或B-2、U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，

・当B为B-1或B-2、U

Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，

・当B为B-3或B-4时，

Y为氢原子；

(d) 在W为W-3的情况下

・当B为B-1、U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4。

(项10) 项9所述的治疗剂或预防剂，其中，W为连接键。

(项11) 项9或项10所述的治疗剂或预防剂，其为以下的(1)、(2)或(3)的情况；

(1) B为B-1或B-2、U

(2) B为B-1或B-2、U

(3) B为B-4、且Y为氢原子。

(项12) 项11所述的治疗剂或预防剂，其中，R

(项13) 项12所述的治疗剂或预防剂，其中，A为A-4。

(项14) 项9～项13中任一项所述的治疗剂或预防剂，其中，氮杂苯并咪唑化合物为以下的(1)～(15)中任一项所述的化合物：

(1) [4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙酸、

(2) 4-氟-1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(3) 1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(4) 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(5) {[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、

(6) 1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸、

(7) 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(8) 1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(9) 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸、

(10) 3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、

(11) [4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、

(12) 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]丙酸、

(13) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、

(14) 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、

(15) 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸。

发明效果

根据本发明，可提供含有上述的式[1]所示的氮杂苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分的功能性消化道障碍或口腔干燥症的新颖的治疗剂或预防剂。

附图说明

［图1］图1显示给予实施例1～4的化合物的便秘模型小鼠的粪便数。

［图2］图2显示给予实施例6、7的化合物的便秘模型小鼠的粪便数。

［图3］图3显示给予实施例8～11的化合物的便秘模型小鼠的粪便数。

［图4］图4显示给予实施例12～15的化合物的便秘模型小鼠的粪便数。

［图5］图5显示图1时的粪便干燥重量。

［图6］图6显示图2时的粪便干燥重量。

［图7］图7显示图3时的粪便干燥重量。

［图8］图8显示图4时的粪便干燥重量。

具体实施方式

以下，对本说明书中使用的各术语的含义进行说明。除非另有说明，否则各术语在单独使用的情况下或在与其他术语组合使用的情况下，均以相同的含义使用。

“卤素”表示氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

作为“烷基”，例如可举出：直链或支链的具有1个～10个碳原子、优选1个～8个碳原子、更优选1个～6个碳原子的烷基。具体而言，可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、叔戊基、2-甲基丁基、异戊基、新戊基、正己基、仲己基、1-乙基丁基、异己基、新己基、1,1-二甲基丁基、叔己基(thexyl)、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、2,2-二甲基丁基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基等。

作为“烷氧基烷基”和“经环烷基取代的烷基”的烷基部分，可举出：与上述同样的“烷基”。

“三卤烷基”表示上述“烷基”经3个上述“卤素”取代而得的基团。具体而言，例如可举出：三氟甲基、三氯甲基和三氟乙基等。

“烷氧基”表示上述“烷基”与氧原子键合而得的基团。例如可举出：直链或支链的具有1个～8个碳原子、优选1个～6个碳原子的烷氧基。具体而言，可举出：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、和正辛氧基等。

作为“烷氧基烷基”的烷氧基部分，可举出：与上述同样的“烷氧基”。

“亚烷基”可举出：碳数1～6的直链或支链状的具有2价烃基的亚烷基。具体而言，可举出：亚甲基、亚乙基和亚丙基等。

作为“环烷基”，例如可举出：碳数为3个～10个、且为1～3环性的饱和烃基。优选碳数为3个～6个、且为单环的环烷基。具体而言，可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.1.0]戊基、双环[2.2.1]庚基、和双环[2.2.2]辛基等。

作为“经环烷基取代的烷基”的环烷基部分，可举出：与上述同样的“环烷基”。

作为“含有氧的非芳族杂环基”，例如可举出：除碳原子以外还含有氧原子作为成环原子的3～8元的非芳族杂环基、更优选5～7元的非芳族杂环基。具体而言，可举出：氧杂环戊烷基(1-氧杂环戊烷基、2-氧杂环戊烷基)、氧杂环己烷基(1-氧杂环己烷基、2-氧杂环己烷基、3-氧杂环己烷基)和氧杂环庚烷基(1-氧杂环庚烷基、2-氧杂环庚烷基、3-氧杂环庚烷基)等。

以下，对式[1]的各符号进行说明。

式[1]中的R

作为R

作为R

作为R

式[1]中的R

作为R

作为R

作为R

作为R

作为R

作为R

式[1]中的R

作为R

作为R

式[1]中的R

作为R

作为R

作为R

作为R

作为R

作为R

作为R

作为R

作为R

式[1]中的A为下述A-1、A-2、A-3、A-4或A-5所表示的基团。

式[1]中的R

作为R

作为R

作为R

作为式[1]中的A，优选A-4。

式[1]中的W为自连接键(a bond)、或者以下的W-1、W-2或W-3中选择。

W-1中的R

作为R

作为式[1]中的W，优选连接键(a bond)。

B为自以下的B-1、B-2、B-3或B-4中选择。

B-1～B-4各基团的左侧的连接键与式[1]的W键合，右侧的连接键与式[1]的Y键合。

U

R

m和n分别为1、2或3。

R

R

作为R

作为R

作为R

作为R

作为R

作为式[1]中的B，优选B-1、B-2、B-4，更优选B-1、B-4，进一步优选B-1。

Y为自氢原子、或者以下的Y-1～Y-4或Y-11～Y-16中选择。

R

作为R

作为式[1]中的Y，优选Y-1、Y-2、Y-3、Y-11、Y-12、Y-15。

作为式[1]中的W、B和Y的组合，

(a) 在W为连接键的情况下

・当B为B-1或B-2、且U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，优选Y-1、Y-2、Y-3，

・当B为B-1、B-2、且U

U

Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，优选Y-11、Y-12、Y-15，

・当B为B-3或B-4时、

Y为氢原子；

(b) 在W为W-1的情况下

・当B为B-1、U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，优选Y-1、Y-2、Y-3，

・当B为B-1、U

Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，优选Y-11、Y-12、Y-15；

(c) 在W为W-2的情况下

・当B为B-1或B-2、U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，优选Y-1、Y-2、Y-3，

・当B为B-1或B-2、U

Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，优选Y-11、Y-12、Y-15，

・当B为B-3或B-4时，

Y为氢原子；

(d) 在W为W-3的情况下

・B为B-1，

U

U

Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，优选Y-1、Y-2、Y-3。

本发明化合物可由公知化合物或可容易合成的中间体，依据例如以下所述的方法、后述的实施例或公知的方法来制造。本发明化合物的制造中，在原料具有会对反应产生影响的取代基的情况下，一般预先通过公知的方法利用适当的保护基对原料进行保护后，再进行反应。保护基可在反应后通过公知的方法去除。

本发明所涉及的氮杂苯并咪唑化合物可直接用作药物，也可通过公知的方法制成药学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物的形态而使用。作为药学上可接受的盐，例如可举出：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，乙酸、苹果酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐，或锂、钾、钠等碱金属的盐，镁、钙等碱土类金属的盐，铵盐等有机碱的盐。这些盐可通过常用的方法形成。

例如，在本发明化合物为盐酸盐的情况下，可通过将本发明所涉及的氮杂苯并咪唑化合物溶解于氯化氢的醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的1,4-二噁烷溶液、氯化氢的环戊基甲醚溶液、或氯化氢的二乙醚溶液而得到。

本发明化合物中，具有不对称碳的化合物的各立体异构体和它们的混合物均包含在本发明中。立体异构体例如可由外消旋体利用其碱性、使用光学活性的酸(酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、10-樟脑磺酸等)、通过公知的方法进行光学拆分，或者还可在原料中使用预先调制的光学活性的化合物进行制造。此外，也可通过使用手性柱的光学拆分或不对称合成进行制造。

本发明中的式[1]不限于特定的异构体，包含所有可能的异构体或外消旋体。例如，如下所示，还含有互变异构体[1Eq]或立体异构体。

式[1Eq]中，各符号与前述同义。

乙酰胆碱(ACh)是从副交感神经或运动神经的末梢释放、并与乙酰胆碱受体(AChR)结合以传递神经刺激的神经递质。乙酰胆碱受体大体分为G蛋白共轭型的毒蕈碱受体和离子通道型的尼古丁受体。毒蕈碱受体分类为M1～M5的5个亚型。据报道：亚型M3的毒蕈碱受体(以下，有时称为“M3受体”)主要表达在膀胱、消化道、瞳孔、唾液腺、泪腺等中，参与膀胱、消化道、瞳孔的收缩、唾液和泪液的分泌等(参照非专利文献4、5)。

在G蛋白共轭型的受体中，与内源性激动剂所结合的正构位点不同的变构位点的结构已有许多报道，近年来，该变构位点受到了极大的关注(参照非专利文献6)。根据与变构位点结合的配体，改变受体的结构，以增加内源性激动剂与受体的结合力。由此，可增强对于受体的内源性激动剂刺激依赖性的信号水平。本说明书中，将如此通过与变构位点结合而增强由于内源性激动剂引起的受体的信号水平的配体称为正性变构调节剂(PositiveAllosteric Modulator：PAM)。即，正性变构调节剂是指结合在与内源性激动剂所结合的正构位点不同的变构位点而增强激动剂信号的配体。

另外，近年来，关于M3受体还报道了与内源性激动剂(乙酰胆碱、毒蕈碱)所结合的正构位点不同的变构位点(参照非专利文献7)。认为M3受体的PAM (以下，称为“M3 PAM”)可增强对于M3受体的内源性激动剂刺激依赖性的信号水平。为此，M3 PAM可在生理条件下进一步增强M3受体的信号水平，期待对于M3受体所参与的疾病具有治疗作用。

如后述的试验例所示，本发明化合物具有M3 PAM活性、且具有消化道功能改善作用和唾液分泌促进作用。在此，M3 PAM活性是指结合在M3受体中与内源性活化物质(乙酰胆碱或毒蕈碱)的结合位点(正构位点)不同的位点(变构位点)而增强M3受体功能的作用。

因此，本发明化合物可用作功能性消化道障碍或口腔干燥症的治疗剂或预防剂。

在将本发明化合物作为药物给予的情况下，将本发明化合物直接或以在药物上可接受的无毒性且惰性的载体中含有例如0.001％～99.5％、优选0.1％～90％的药物组成物的形式，给予包括人在内的哺乳动物。

可应用本发明化合物的疾病为功能性消化道障碍。功能性消化道障碍中包含功能性食管障碍、功能性胃十二指肠障碍、功能性肠障碍、功能性腹痛综合征、功能性胆囊/奥狄括约肌障碍和功能性直肠肛门综合征。例如，功能性食管障碍包含功能性胃灼热，功能性胃十二指肠障碍包含功能性消化不良，功能性肠障碍包含过敏性肠综合征(IBS)、功能性便秘或阿片类药物诱发性便秘。

另外，可应用本发明化合物的疾病为口腔干燥症。作为口腔干燥症，例如可举出：由于特定的疾病、老龄化、放射线照射所致的唾液腺障碍、精神疲劳或药物给予时的副作用的原因引起的口腔干燥症。作为上述特定的疾病，例如可举出：自身免疫疾病、病毒性疾病、糖尿病、贫血、高钠血症、肾障碍等。

可将本发明化合物直接或通过与药理学上可接受的载体等混合制成例如含有0.001％～99.5％、优选0.1％～90％的药物组成物，针对例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴等哺乳动物，用作上述各种疾病的治疗剂。

作为药物的剂量，理想的是考虑到年龄、体重、疾病的种类、程度等患者的状态、给药途径、本发明化合物的种类、是否为盐、盐的种类等进行调整，通常情况下，对于成人而言，作为本发明化合物的有效成分量，在口服给药的情况下，适当的是每天0.01mg～5g/成人的范围内、优选1mg～500mg/成人的范围内。根据不同情况，有时为其以下的剂量也足够，反之有时也需要其以上的剂量。通常，1天1次或分成数次进行给药，或者在静脉内给药的情况下，可急速给药或在24小时以内持续给药。

本发明化合物的一个以上的氢、碳和/或其他原子可分别被氢、碳和/或其他原子的同位素取代。作为这样的同位素的例子，分别包含

以下，列举参考例、实施例和试验例对本发明进一步进行详细说明，但本发明并不限于这些。

实施例中，使用以下的缩写。

TFA：三氟乙酸；

Pt-C：铂-碳；

Pd-C：钯-碳；

Pd

Pd

Pd(dppf)Cl

Pd(OAc)

dppf：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁；

XPhos：2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯；

RuPhos：2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙基联苯；

PPh

Boc：叔丁氧基羰基；

Bn：苄基；

Ts：4-甲苯磺酰基；

SEM：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；

DAST：(二乙基氨基)三氟化硫；

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；

DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；

DMF：二甲基甲酰胺；

DMSO：二甲基亚砜；

THF：四氢呋喃；

DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；

TEA：三乙胺；

DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯；

CDCl

DMSO-d6：氘代二甲基亚砜；

TLC：薄层色谱；

MS：质谱分析；

LCMS：高效液相色谱质谱分析；

ESI：电子碰撞离子化法(Electron Spray Ionization，电喷雾电离)；

M：摩尔浓度(mol/L)。

MS通过LCMS进行测定。作为离子化法，使用了ESI法。以m/z表示所观测的质谱分析的值。

LCMS的测定条件如下所示。

分析仪器：ACQUITY UPLC MS/PDA系统(Waters公司制造)质谱分析仪：Waters3100 MS检测器；

光电二极管阵列检测器：ACQUITY PDA 检测器(UV检测波长：210～400nm)；

柱：Acquity BEH C18,1.7μm、2.1×50mm；

流速：0.5mL/分钟；

柱温度：40℃；

溶剂：

A液：0.1％甲酸/H

B液：0.1％甲酸/乙腈。

微波实验使用了Initiator 60 (Biotage制造)。可达到40-250℃的温度、且能够达到20bar的压力。

本说明书中的化合物名称是使用依据IUPAC规则的命名软件ACD/NAME (注册商标、Advanced Chemistry Development Inc.)、或使用ChemBioDraw (14.0版本、CambridgeSoft公司制造)、或根据IUPAC命名法进行命名。

化合物名称的r和s (小写字母)是按照IUPAC规则，表示假不对称碳原子的立体化学。

[工序1] 1-(乙氧基甲基)环戊烷-1-甲腈的制造

在1-(羟基甲基)环戊烷-1-甲腈(43.1g)的DMF (1150mL)溶液中，在冰冷搅拌下添加60％氢化钠(16.5g)，在室温下搅拌1小时。在冰冷下向其中加入碘乙烷(64.4g)，在室温下进行搅拌。用TLC确认原料消失后，在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到了标记化合物(48.0g)。

[工序2] {[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯的制造

将氢化铝锂(11.4g)悬浮于THF (800mL)中，在冰冷搅拌下滴加工序1中得到的1-(乙氧基甲基)环戊烷-1-甲腈(46.0g)的THF (200mL)溶液。滴加结束后，在室温下搅拌2小时。将反应混合物进行冰冷，并依次滴加水(11.4mL)、15％氢氧化钠水溶液(11.4mL)、水(34.2mL)。滴加结束后，在室温下搅拌2小时，将不溶物用硅藻土进行过滤分离，用THF(220mL)洗涤3次。在所涉及的滤液中，一边在室温下进行搅拌，一边加入三乙胺(46.0mL)、二碳酸二-叔丁酯(72.1g)，在相同温度下搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物，用水稀释残余物，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下进行浓缩。将残余物溶解于DMF (600mL)，在冰冷搅拌下加入60％氢化钠(14.4g)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物进行冰冷，滴加碘甲烷(22.5mL)。滴加结束后，在室温下搅拌15小时。将反应混合物进行冰冷，用水稀释后，用乙酸乙酯-己烷(1：2)进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到了标记化合物(71.2g)。

[工序3] 1-[1-(乙氧基甲基)环戊基]-N-甲基甲胺盐酸盐的制造

在室温下搅拌工序2中得到的{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯(71.2g)的乙酸乙酯(52.5mL)溶液，加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、328mL)，在相同温度下搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物，滤取已析出的固体，用己烷洗涤后进行干燥，得到了标记化合物(50.3g)。

[工序1] {[1-(羟基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的制造

在[1-(氨基甲基)环戊基]甲醇(50.7g)的THF (304mL)溶液中，在冰冷搅拌下添加三乙胺(60.2mL)。向其中滴加二碳酸二-叔丁酯(94.2g)的THF (101mL)溶液。滴加结束后，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水、乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂。用乙酸乙酯-己烷(1：9) (700mL)稀释残余物，在室温下搅拌3小时。滤取不溶物，用己烷洗涤后进行干燥，得到了标记化合物(49.2g)。另外，将滤液在减压下馏去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到了标记化合物(15.9g)。

[工序2] {[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯的制造

在工序1中得到的{[1-(羟基甲基)环戊基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(58g)的DMF(505mL)溶液中，一边在室温下进行搅拌，一边添加碘甲烷(47mL)。接下来，在冰冷搅拌下分批添加60％氢化钠(30g)。在冰冷下搅拌30分钟后，升温至室温并搅拌过夜。在反应混合物中，在冰冷下滴加水(800mL)，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到了标记化合物(68g)。

[工序3] 1-[1-(甲氧基甲基)环戊基]-N-甲基甲胺盐酸盐的制造

通过依据参考例1的工序3的方法，使用工序2中得到的、{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯代替{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯，得到了标记化合物(52g)。

在[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]硼酸(0.6g)、4,6-二氯吡啶-2-胺(0.45g)、碳酸钾(1.2g)中加入1,4-二噁烷(9.6mL)、水(2.4mL)进行脱气后，在氩气氛下，一边在室温下进行搅拌，一边添加Pd(dppf)Cl

在4-氯-6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(0.5g)中，在冰冷下加入浓硫酸(2.5mL)，向其中分次添加硝酸钾(165mg)。在冰冷下搅拌15分钟后，在室温下搅拌4小时。将反应混合物注入到冰水中，添加4M氢氧化钠水溶液(25mL)后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下进行浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到了标记化合物(0.35g)。

将4,6-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(6.3g)、3-甲氧基-N,2,2-三甲基丙烷-1-胺盐酸盐(6.6g)、DIPEA(16mL)和2-丙醇(100mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，加入水(50mL)，滤取沉淀，用2-丙醇、水依次洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(8.0g)。

将6-氯-N

在2’-乙氧基-N

在6’-环丙基-N

[工序1] (3R)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造

将5-氯吡嗪-2-甲醛(350mg)、(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(541mg)、DIPEA(1.28mL)和THF (4.9mL)的混合物在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到了标记化合物(755mg)。

[工序2] 3-[(3R)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯的制造

将(3R)-4-(5-甲酰基吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(816mg)溶解于乙酸乙酯(5.3mL)，一边在室温下进行搅拌，一边加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、5.3mL)，在相同温度下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂后，将残余物与乙腈(5mL)混合，一边在室温下进行搅拌，一边加入DIPEA (2.31mL)、3-溴丙酸乙酯(0.442mL)，在70℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物用硅胶柱色谱纯化，得到了标记化合物(676mg)。

将5-氯吡嗪-2-甲醛(0.49g)、哌啶-4-甲酸乙酯(0.54g)、DMSO (10mL)和碳酸氢钠(1.4g)的混合物在70℃下搅拌17小时。冷却至室温后，进行冰冷，用水、2M盐酸(6mL)、乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到了标记化合物(0.79g)。

将3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯(0.142mL)、5-氯吡嗪-2-甲醛(100mg)、碳酸钾(485mg)、DMSO (3.5mL)的混合物在90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到了标记化合物(138mg)。

将5-氯吡嗪-2-甲醛(0.55g)、[(哌啶-4-基)氧基]乙酸乙酯盐酸盐(0.92g)、THF(7.7mL)、DIPEA (2.7mL)的混合物在70℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到了标记化合物(1.0g)。

将6-氯-N

[工序1] 4-(3-氟-4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制造

在4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg)、2-氟-4-羟基苯甲醛(175mg)、THF (10mL)的混合物中，一边在室温下进行搅拌，一边加入PPh

[工序2] [4-(3-氟-4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯的制造

在工序1中得到的4-(3-氟-4-甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg)的甲醇(1.4mL)溶液中，一边在室温下进行搅拌，一边加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、0.68mL)，在相同温度下搅拌2小时，在40℃下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物后，进行干燥，得到了2-氟-4-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲醛盐酸盐。将其与乙腈(2mL)进行混合，一边在室温下进行搅拌，一边加入DIPEA (0.47mL)、溴乙酸乙酯(0.078mL)，在相同温度下搅拌3小时。将反应混合物用硅胶柱色谱纯化，得到了标记化合物(130mg)。

将6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N

将2’-乙氧基-N

将2’-环丙基-N

将2’-乙氧基-N

将6’-环丙基-N

将2’-乙氧基-N

将6’-环丙基-N

将6’-环丙基-N

将6’-环丙基-N

将6’-环丙基-N

将2’-环丙基-N

在[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯(67mg)的乙醇(1mL)溶液中，一边在室温下进行搅拌，一边加入1M氢氧化钠水溶液(0.134mL)，在相同温度下搅拌4小时。将反应混合物用水进行稀释，用2M盐酸进行中和。滤取已析出的沉淀，用水洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(60mg)。

通过依据实施例1的方法，使用4-氟-1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(77mg)代替[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯，得到了标记化合物(67mg)。

在1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(41mg)的乙醇(1mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.30mL)，在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水进行稀释，用1M盐酸进行中和。滤取已析出的沉淀，进行干燥，得到了标记化合物(30mg)。

[工序1] 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸的制造

将1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(285mg)、乙醇(8mL)、1M氢氧化钠水溶液(2.1mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，在减压下浓缩溶剂，将残余物用水进行稀释，用1M盐酸进行中和。滤取已析出的沉淀，进行干燥，得到了标记化合物(245mg)。

[工序2] 1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸

将工序1中得到的1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸(245mg)用乙酸乙酯(8mL)稀释，一边在室温下进行搅拌，一边加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、0.47mL)，在相同温度下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，将残余物用二乙醚稀释，滤取不溶物，用二乙醚洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(244mg)。

在{[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸乙酯(141mg)、THF (0.78mL)、甲醇(0.78mL)和水(0.78mL)的混合物中，加入氢氧化锂一水合物(32.8mg)，在室温下搅拌30分钟后，在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物，在残余物中加入水进行稀释。一边在室温下进行搅拌，一边向其中加入2M盐酸进行中和。滤取已析出的沉淀，用水洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(133mg)。

在1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(58mg)、THF (0.81mL)、甲醇(0.81mL)和水(0.81mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(15mg)，在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物，在残余物中加入水进行稀释。一边在室温下进行搅拌，一边向其中加入2M盐酸进行中和。滤取已析出的沉淀，用水洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(53mg)。

在1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(75mg)的乙醇(1mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.56mL)，在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水进行稀释，用1M盐酸进行中和。滤取已析出的沉淀，进行干燥，得到了标记化合物(62mg)。

在1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(76mg)、乙醇(0.54mL)、THF (0.54mL)和水(0.18mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(23mg)，在室温下搅拌2小时。在减压下馏去溶剂，用水稀释后，加入6M盐酸进行中和。滤取已析出的沉淀，得到了标记化合物(40mg)。

在1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(75mg)的乙醇(1mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.54mL)，在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水进行稀释，用1M盐酸进行中和。滤取已析出的沉淀，进行干燥，得到了标记化合物(63mg)。

在3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(1.24g)、THF (8.4mL)、甲醇(8.4mL)和水(8.4mL)的混合物中，一边在室温下进行搅拌，一边加入氢氧化锂一水合物(0.285g)，在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物用水进行稀释，一边在室温下进行搅拌，一边加入2M盐酸(3.4mL)进行中和。滤取已析出的沉淀，用水洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(1.14g)。

在[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]乙酸乙酯(39.5mg)的乙醇(1.1mL)溶液中，一边在室温下进行搅拌，一边加入2M 氢氧化钠水溶液(0.134mL)，在相同温度下搅拌4小时。将反应混合物用水进行稀释，用2M盐酸进行中和。滤取已析出的沉淀，用水洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(35.6mg)。

在3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(96.7mg)、THF (0.74mL)、甲醇(0.74mL)和水(0.74mL)的混合物中，一边在室温下进行搅拌，一边加入氢氧化锂一水合物(21.8mg)，在相同温度下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，将残余物用水进行稀释后，用2M盐酸进行中和。滤取已析出的沉淀，用水洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(76.3mg)。

[工序1] 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸的制造

在3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(1.82g)、乙醇(9mL)和水(9mL)的混合物中，一边在室温下进行搅拌，一边加入4M 氢氧化钠水溶液(3mL)，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用水进行稀释，用6M盐酸进行中和。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，滤取已析出的沉淀，用水洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(1.73g)。

[工序2] 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸钠的制造

在工序1中得到的3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸(1.20g)和甲醇(30mL)的混合物中，一边在室温下进行搅拌，一边加入甲醇钠(0.5M 甲醇溶液、3.32mL)，在相同温度下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，将残余物用二乙醚(20mL)稀释，在室温下搅拌3小时。向其中加入己烷(20mL)，在室温下搅拌1小时。滤取不溶物，用二乙醚-己烷(1：1)洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(1.16g)。

[工序1] 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸的制造

在3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(76mg)的乙醇(1mL)溶液中，一边在室温下进行搅拌，一边加入1M 氢氧化钠水溶液(0.50mL)，在相同温度下搅拌1小时。在反应混合物中加入2M盐酸进行中和，在减压下浓缩反应混合物后，将残余物用水进行稀释。滤取已析出的沉淀，用水洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(68mg)。

[工序2] 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸钠的制造

在工序1中得到的3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸(68mg)、甲醇(1mL)的混合物中，一边在室温下进行搅拌，一边加入甲醇钠(0.5M 甲醇溶液、0.19mL)，在相同温度下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，将残余物用二乙醚-己烷(1：1)稀释后，在室温下搅拌1小时。滤取不溶物，用二乙醚-己烷(1：1)洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(63mg)。

[工序1] 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯的制造

将6’-环丙基-N

[工序2] 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸的制造

在工序1中得到的3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(75mg)、THF (0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中，一边在室温下进行搅拌，一边加入4M氢氧化钠水溶液(0.127mL)，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，用水进行稀释，加入1M盐酸进行中和。滤取已析出的沉淀，用水洗涤，进行干燥，得到了标记化合物(66mg)。

[工序3] 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸钠的制造

在工序2中得到的3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸(65mg)、甲醇(2mL)的混合物中，一边在室温下进行搅拌，一边加入甲醇钠(0.5M 甲醇溶液、0.184mL)，在相同温度下搅拌30分钟。在减压下馏去溶剂，将残余物用二乙醚-己烷(1：1)稀释后，在室温下搅拌1小时。滤取不溶物，用二乙醚-己烷(1：1)洗涤后，进行干燥，得到了标记化合物(65mg)。

在以下所述的表1～表10中显示参考例和实施例化合物。需要说明的是，表中，PREx表示，该化合物是通过依据相当于其编号的参考例编号的化合物的制造法的方法，使用对应的原料进行制造的。例如，PREx为1的参考例化合物是指通过依据参考例1的方法进行制造的。另外，表中，化学名称表示与该参考例和实施例的编号对应的化合物的名称，数据表示所涉及的化合物的仪器分析数据，例如质谱分析数据(m/z值)、

［表1］

［表2］

［表3］

［表4］

［表5］

［表6］

［表7］

［表8］

［表9］

［表10］

以下，显示用于本发明的化合物的药理试验(生物试验)例。

通过以下的试验研究了各实施例的化合物的药理活性。需要说明的是，在以下的说明中，有时将各实施例的化合物称为各“测试化合物”。

＜试验例1：M3 PAM活性的评价＞

将导入人毒蕈碱M3受体基因(GenBank注册编号：NM_000740.2)而稳定表达M3受体的CHO-K1细胞(以下，有时称为“M3R表达细胞”)，在37℃、5％CO

在测定细胞内Ca

使用钙测定检测试剂盒(Screen QuestFluo-8 Medium Removal Calcium AssayKit、Cat.No.36309、AAT Bioquest公司制造)，按照随附说明书，测定了M3R表达细胞内的Ca

之后，将96孔板移至荧光筛选系统(FLIPR TETRA (注册商标)、MolecularDevices公司制造)中，测定了基于测试化合物的细胞内Ca

向96孔板中添加包含测试化合物的介质或仅添加介质，测定了2分钟荧光强度。使用HBSS缓冲液作为介质。需要说明的是，使测试化合物溶解于二甲基亚砜中，然后加入到HBSS缓冲液中。此时，二甲基亚砜的最终浓度为2.5％。另外，测试化合物的最终浓度可在0～30μM的范围变化。之后，添加赋予最大活性的约20％作用的EC

仅添加HBSS缓冲液来替代测试化合物，将添加最终浓度100μM的乙酰胆碱的情况的荧光强度Lb设为100％，在EC

Gr＝100×(Lc﹣La)/(Lb﹣La)・・・(1)

根据测试化合物的各浓度中的增强率Gr，使用统计程序(SAS系统、SAS InstituteJapan)，通过逻辑方程来估计增强率Gr的EC

［表11］

如表11所示，判明了：测试化合物(实施例1～15的化合物)均显示高的M3 PAM活性。

需要说明的是，在乙酰胆碱非存在下单独添加测试化合物时荧光强度不提高。由此判明了：测试化合物不显示M3受体激动剂活性。

如上所述，确认到：测试化合物在体外具有M3 PAM活性。

＜试验例2：Magnus试验中的测试化合物的评价＞

将9～15周龄的SD系的雌性大鼠(日本SLC公司)在异氟醚麻醉下通过切断颈动脉而放血致死。之后，摘出大鼠的回肠，切除肠系膜或结缔组织，并且切断成长度为2cm，制作了肠道标本。在Magnus槽中，将该标本浸渍在通入有95％O

标本的一端连接于等张传感器(Isotonic transducer) (IT-10、Medical Agent公司)，经由Power Lab (注册商标) (A & D instruments)，将张力(收缩力)的数据输入个人电脑。在Magnus槽内的Krebs溶液中以最终浓度成为1000nM的方式添加卡巴胆碱(Carbamylcholine Chloride、Cat.No.036-09841、富士胶片和光纯药株式会社制造)，确认了标本的收缩。将此时的标本的收缩力Tb设为100％。之后，将Magnus槽用Krebs溶液洗涤3次，以冲洗掉卡巴胆碱，最后用20mL的Krebs溶液将Magnus槽填满。

其次，在Magnus槽内的Krebs溶液中添加二甲基亚砜(Dimethyl Sulfoxide；DMSO、Cat.No.13445-74、Nacalai Tesque株式会社制造)后，在Magnus槽内的Krebs溶液中以最终浓度成为50nM的方式添加卡巴胆碱，确认了标本的收缩。将此时的标本的收缩力Ta设为0％。之后，将Magnus槽用Krebs溶液洗涤3次，以冲洗掉卡巴胆碱和DMSO，最后用20mL的Krebs溶液将Magnus槽填满。其次，在Magnus槽内的Krebs溶液中以最终浓度成为10μM的方式添加溶解于DMSO的测试化合物后，在Magnus槽内的Krebs溶液中以最终浓度成为50nM的方式添加卡巴胆碱，确认了标本的收缩。

如上所述，将添加最终浓度1000nM的卡巴胆碱的情形的标本的收缩力Tb设为100％，将在预先添加DMSO来代替测试化合物的条件下添加最终浓度50nM的卡巴胆碱的情形的标本的收缩力Ta设为0％。将在预先添加最终浓度为10μM的测试化合物的条件下添加最终浓度50nM的卡巴胆碱的情形的标本的收缩力设为Tc，通过下述的式(2)算出测试化合物导致的收缩力的增强率P (单位：％)。基于增强率P评价了测试化合物导致的收缩力增加。需要说明的是，各添加组的例数设为3～7。

P=100×(Tc﹣Ta)/(Tb﹣Ta)・・・(2)

［表12］

Magnus试验的结果见表12。表12中，以平均值±标准误差的形式表示增强率P。测试化合物均提高了增强率P。由此判明了：测试化合物对消化道功能的亢进有效。

而且，测试化合物并不单独显示出对M3受体的激动剂作用，但在卡巴胆碱存在下具有回肠收缩作用。由此，具有M3 PAM活性的测试化合物可在生理条件下进一步增强M3受体的信号水平，期待对于M3受体所参与的疾病(特别是消化道疾病)具有治疗作用。另外，测试化合物有可能可以避免现有药剂(例如，溴地斯的明)中所报道的来自胆碱能的副作用(胆碱能危象)，可成为安全性更优异的治疗药。

＜试验例3：小鼠便秘模型中的测试化合物的评价＞

作为μ阿片类药物受体激动剂的洛派丁胺抑制肠道的收缩，引起肠道运输能力的延迟。为此，给予洛派丁胺的小鼠是公认的便秘的实验模型(以下，有时称为“便秘模型小鼠”) (Acta gastroenterology latinoamericana, 1991, Vol. 21, No. 1, 3-9页)。因此，对显示M3 PAM活性的测试化合物的便秘模型小鼠中的有效性进行了研究。

将7周龄的雄性的ICR小鼠(日本SLC公司)自到货时起，在宽度20cm×深度23cm×高度15cm的金属丝网笼中饲养1周以上，使其驯化。之后，以5mg/kg口服给予了洛派丁胺(Loperamide Hydrochloride、Cat.No.129-05721、富士胶片和光纯药株式会社制造)。在给予洛派丁胺20分钟后，口服给予10mg/kg的测试化合物或介质(0.5％甲基纤维素溶液)，计数了6小时后的粪便数。此时，将洛派丁胺溶解于水(大冢蒸馏水、株式会社大冢制药工厂制造)，将测试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液，给予容量设为10mL/kg。需要说明的是，洛派丁胺非给药组(正常组)仅口服给予了10mL/kg的水。另外，各给药组的例数设为5～6。

便秘模型小鼠的结果见图1～图8。图1和图5显示给予实施例1～4的化合物、图2和图6显示给予实施例6、7的化合物、图3和图7显示给予实施例8～11的化合物、图4和图8显示给予实施例12～15的化合物的情况的结果。图1～图4的纵轴表示每只的粪便数(单位：个)，图5～图8的纵轴表示每只的粪便干燥后的总重量(单位：mg)。图中的“N”和“Vh”分别表示正常组和介质组。另外，图中的数字“1～4、6～15”分别表示实施例1～4、6～15的化合物。以下，有时将粪便干燥后的总重量称为“干燥重量”。与洛派丁胺非给药组(正常组)比较，仅给予洛派丁胺和介质的组(介质组)中的粪便数和干燥重量降低。由此确认到：便秘模型的建立。

相对于介质组，测试化合物给药组中的粪便数和干燥重量增加，便秘得以改善。另外，相对于介质组，测试化合物给药组中的粪便数和干燥重量这两者均增加。因此确认到：通过给予测试化合物，并非只是通过排出多个较小的粪便来增加排便次数，而且排便量也增加。

根据以上的结果判明了：测试化合物对于过敏性肠综合征、功能性便秘、阿片类药物诱发性便秘显示有效性。需要说明的是，通过目视确认到：在正常组、介质组和测试化合物给药组的任一组中均未观察到腹泻。

＜试验例4：麻醉下小鼠的唾液分泌量测定实验＞

利用氨基甲酸乙酯(1650mg/kg，腹腔内给药)将8周龄雄性ICR小鼠(日本SLC株式会社)进行麻醉。经过约1小时后，静脉内给予10mg/kg的测试化合物或介质(包含10％DMSO的生理食盐水(大冢生食注、株式会社大冢制药工厂制造))，随后立即在口内插入了1～2个(0.1～0.2mg)脱脂棉球(Roller cotton (棉球) SS、株式会社Nichiei制造)。将插入30分钟后的脱脂棉球的重量与插入前的脱脂棉球的重量之差设为唾液分泌量。此时，将测试化合物溶解于DMSO后，用生理食盐水进行10倍稀释。测试化合物和介质的给予容量设为5mL/kg。实验分为3次进行实施。各给药组的例数设为3～4。

［表13］

唾液分泌量的测定试验的结果见表13。表13中，以平均值±标准误差的形式表示唾液分泌量(单位：mg)。实验#1中评价了实施例1～5的化合物、实验#2中评价了实施例6～10的化合物、实验#3中评价了实施例11～15的化合物。相比介质组(仅给予介质)，测试化合物给药组中的唾液分泌量均增加。需要说明的是，介质组和测试化合物给药组中均未观察到唾液误咽入气管的情况。另外，本试验中，匹鲁卡品(与卡巴胆碱同样的毒蕈碱受体激动剂)也显示出唾液分泌促进作用。

如上述的试验例1～试验例4中所示，本发明化合物显示M3 PAM活性，并且在体内模型中也显示有效性，可用作功能性消化道障碍或口腔干燥症的治疗剂或预防剂。

产业实用性

本发明可用于功能性消化道障碍和口腔干燥症的治疗剂和预防剂。