一种盐酸美金刚口溶膜剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸美金刚口溶膜剂及其制备方法，该膜剂包括a）盐酸美金刚15%‑45%；b）高分子成膜材料40%‑60%；c）抑晶剂0.5%~15%；d）增塑剂4%‑10%；e）矫味剂5%‑10%；f）着色剂0.01%~5%。本发明制备的膜剂外观良好、厚度均匀、韧性较好、无刺激性口味，药物含量均匀，用于阿尔兹海默症的治疗，提高了患者的服药依从性。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸美金刚口溶膜剂及其制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又称为老年痴呆症，是老年人最为常见的病症之一，表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变以及语言障碍等神经精神症状，是一种慢性进行性中枢神经系统变性病导致的痴呆，病因迄今未明。

美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，适用于治疗阿尔兹海默病。最早由德国Merz公司发现了美金刚的中枢神经系统活性，对其进行了深入的研究后，于1989年作为一种痴呆症治疗药物正式在德国上市，商品名为“Axura”。2006年9月，CFDA批准丹麦灵北制药公司的美金刚片剂进入中国市场，适用于中、重度阿尔茨海默症的治疗，商品名为“易倍申”，规格为10mg。除了片剂外，美金刚还有口崩片、口服液、糖浆剂和胶囊剂等剂型。

目前在国内上市的通过口服给药的美金刚剂型有：盐酸美金刚片、盐酸美金刚缓释胶囊和盐酸美金刚口服液，盐酸美金刚片和缓释胶囊对患者来说易出现吞咽困难、拒绝服药及口腔藏药等服药问题，而口服液给药剂量难以精确控制，且不易携带。

口腔速溶膜剂，又称为口溶膜，是一种新的药物传递系统，具有含量准确，质量轻，便于携带，易于吞服，无需用水送服等优点，具备了片剂的优势也结合了液体制剂的特点，提高了患者服药依从性。因此根据患者人群的特点及药物的特性，将盐酸美金刚制备成口溶膜剂是一种有效提高患者顺应性、发挥药物更好疗效的办法。盐酸美金刚在水中溶解性较好，在涂布干燥过程中，随着水分的挥发，溶解后的盐酸美金刚易析出并形成晶种，在析出过程中原料不断向着晶种聚集，晶种逐渐生长，最终在药膜形成冰花状斑点，影响药膜外观；且由于原料聚集，会导致含量均匀度不合格，严重影响本品的安全性和有效性。因此，抑制晶种形成和晶体生长，避免形成冰花状斑点是本品开发过程中亟需解决的技术难题。

发明内容

针对以上技术难题，本发明提供了一种盐酸美金刚口溶膜，该口溶膜外观良好、厚度均匀、韧性较好、无刺激性口味，药物含量均匀，便于携带和服用，同时在制备过程中无需控制盐酸美金刚的粒径，盐酸美金刚可完全溶解于胶液中，降低了含量不均匀的风险。

为实现本发明的目的，本发明的盐酸美金刚口溶膜包括以下占膜重量百分比的各组分：

盐酸美金刚15％-45％

高分子成膜材料40％-60％

增塑剂4％-10％

抑晶剂0.5％-15％

作为优选，所述盐酸美金刚占膜剂重量的20％～30％，更优选22％～27％。

作为优选，所述高分子成膜材料包括普鲁兰多糖、羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、黄原胶、角豆胶、卡拉胶、聚乙烯醇和聚丙烯酸中的一种或多种。

作为优选，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油和聚乙二醇中的一种或多种。

作为优选，所述抑晶剂选自聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、硬脂富马酸钠、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、苯扎溴铵、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。

作为优选，该处方中还含有5％～10％的矫味剂和0.01％～5％的着色剂，所述矫味剂有甜味剂与酸味剂，甜味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、安赛蜜、甜菊糖苷、糖精钠、麦芽糖醇中的一种或几种，用量为膜剂重量的2％-10％，酸味剂选自醋酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、马来酸中的一种或几种，用量为膜剂重量的3％-10％；着色剂为靛蓝铝色淀、二氧化钛、黄氧化铁和红氧化铁中的一种或几种，用量为膜剂重量的0.01～5％。

本发明具有的优点与积极效果是：

(1)所述膜剂在37±0.5℃的人工唾液中60s内完全崩散，释放盐酸美金刚；

(2)所述膜剂表面光滑，厚度均匀，韧性较好；

(3)所述膜剂厚度为60～80μm，大小为2.0×2.0～3.0cm，易于服用，便于携带；

(4)所述膜剂含量均匀，稳定性较好，符合临床使用要求；

与现有的盐酸美金刚制剂相比，本发明通过将盐酸美金刚制成口溶膜剂，剂量精确，无需用水送服，用药方便，提高了患者服药的顺应性。

附图说明

图1为实施例1药膜，该药膜加入抑晶剂，表面光滑平整，无冰花状斑点。

图2为盐酸美金刚原料、实施例1和实施例2的晶型谱图，加入抑晶剂后，药膜中的原料呈无定形态。

图3为对比例1药膜，该药膜未加入抑晶剂，表面有大量原料聚集，形成冰花状斑点。

图4为对比例1和对比例2的晶型谱图，该药膜未加入抑晶剂，原料呈结晶态。

具体实施方式

以下实例用于进一步说明和理解本发明的实质，但本发明的保护范围不限于下列实例。

以下各实施例和对比例的物料来源如表1所示。

表1：物料信息

以下各实验例中，用于药膜外观检测和晶型检测的仪器信息如表2所示。

表2：仪器信息

实施例1-3：

本实施例中，以羟丙甲基纤维素和预胶化淀粉为成膜剂；十二烷基硫酸钠为抑晶剂；甘油为增塑剂；安赛蜜与马来酸为矫味剂；二氧化钛与黄氧化铁为着色剂，原料药盐酸美金刚的占比在20％-30％之间，制备的药膜表面光滑，厚度均匀，无冰花状斑点，口感较好。表表3：实施例1-3盐酸美金刚口溶膜处方

实施例1的制备工艺：

将原料加入纯化水中，加热并搅拌，使原料完全溶解，再加入其余辅料，在真空条件下搅拌并均质，形成胶液，继续维持真空，并缓慢搅拌，直至胶液中的气泡完全消失；将胶液加入薄膜制作机中，进行涂布和干燥，将干燥后的药膜按规格进行裁切、包装。

实施例2-3的制备工艺：

与实施例1一致。

以索尼Alpha 7III对实施例1进行拍照，结果如图1所示，药膜光滑平整，无冰花状斑点。

以X射线粉末衍射法(PXRD)测定盐酸美金刚原料、实施例1和实施例2的晶型，结果如图2所示，盐酸美金刚原料呈结晶态，实施例1和实施例2药膜呈无定形态。

实施例4-6：

处方见表4，制备工艺同实施例1。实施例4-6分别以羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚丙烯酸为成膜剂，制备的药膜表面光滑，厚度均匀，无冰花状斑点，口感较好。

表4：实施例4-6盐酸美金刚口溶膜处方

实施例7：

本实施例中，以普鲁兰多糖为成膜剂，卡拉胶、黄原胶、角豆胶为增稠剂，药膜表面光滑，厚度均匀，无冰花状斑点，成膜性良好。

处方：

盐酸美金刚10g(26.3％)

普鲁兰多糖18.5g(48.7％)

卡拉胶0.3g(7.89％)

黄原胶0.1g(2.63％)

角豆胶0.1g(2.63％)

安赛蜜1.52g(4％)

马来酸0.76g(2％)

甘油1.9g(5％)

二氧化钛1g(2.63％)

黄氧化铁0.02g(0.05％)

十二烷基硫酸钠3.8g(10％)

纯化水200g

制备工艺：同实施例1。

实施例8-10：

本实施例中，以羟丙甲基纤维素为成膜剂，用量在40％-60％之间，制备的药膜表面光滑，厚度均匀，无冰花状斑点，成膜性良好。

表5：实施例8-10盐酸美金刚口溶膜处方

实施例11-18：

处方见表3，制备工艺同实施例1。实施例11-18制备的药膜表面光滑，厚度均匀，无冰花状斑点，口感较好。

表6：实施例11-18盐酸美金刚口溶膜处方

实施例19-21：

处方见表4，制备工艺同实施例1。实施例19-21分别调整了抑晶剂(即十二烷基硫酸钠)的用量，抑晶剂用量在0.5％-15％的范围内，制备的药膜表面光滑，厚度均匀，无冰花状斑点，口感较好。

表4：实施例10-12盐酸美金刚口溶膜处方

实施例22-25：

处方见表4，制备工艺同实施例1。实施例19-21分别调整了增塑剂的种类和用量，以柠檬酸三乙酯、甘油或聚乙二醇为增塑剂，且用量在4％-10％的范围内，制备的药膜表面光滑，厚度均匀，无冰花状斑点，口感较好。

表4：实施例10-12盐酸美金刚口溶膜处方

对比例1：

本对比例以羟丙甲纤维素和预胶化淀粉为成膜剂，不加抑晶剂，制备的药膜表面有冰花状斑点。

处方：

盐酸美金刚10g(29.2％)

羟丙甲纤维素15.2g(44.4％)

预胶化淀粉3.8g(11.1％)

安赛蜜1.52g(4.44％)

马来酸0.76g(2.22％)

甘油1.9g(5.56％)

二氧化钛1g(2.92％)

黄氧化铁0.02g(0.06％)

纯化水200g

制备工艺：

将原料加入纯化水中，加热并搅拌，使原料完全溶解，再加入安赛蜜、马来酸和甘油，搅拌至完全溶解，最后加入二氧化钛、黄氧化铁、预胶化淀粉和羟丙甲纤维素，在真空条件下搅拌并均质，形成胶液，继续维持真空，直至胶液中的气泡完全消失；将胶液加入薄膜制作机中，进行涂布和干燥，将干燥后的药膜按规格进行裁切、包装。

对比例2：

本对比例以普鲁兰多糖、、卡拉胶、黄原胶、角豆胶为成膜剂，不加抑晶剂，制备的药膜表面有冰花状斑点。

处方：

盐酸美金刚10g(29.2％)

普鲁兰多糖18.5g(54.1％)

卡拉胶0.3g(0.88％)

黄原胶0.1g(0.29％)

角豆胶0.1g(0.29％)

安赛蜜1.52g(4.44％)

马来酸0.76g(2.22％)

甘油1.9g(5.56％)

二氧化钛1g(2.92％)

黄氧化铁0.02g(0.06％)

纯化水200g

制备工艺：

将原料加入纯化水中，加热并搅拌，使原料完全溶解，再加入安赛蜜、马来酸和甘油，搅拌至完全溶解，最后加入二氧化钛、黄氧化铁、普鲁兰多糖、卡拉胶、黄原胶和角豆胶，在真空条件下搅拌并均质，形成胶液，继续维持真空，直至胶液中的气泡完全消失；将胶液加入薄膜制作机中，进行涂布和干燥，将干燥后的药膜按规格进行裁切、包装。

对比例3：

本对比例将原料粉碎处理(D

处方：

盐酸美金刚10g(29.2％)

羟丙甲纤维素15.2g(44.4％)

预胶化淀粉3.8g(11.1％)

安赛蜜1.52g(4.44％)

马来酸0.76g(2.22％)

甘油1.9g(5.56％)

二氧化钛1g(2.92％)

黄氧化铁0.02g(0.06％)

纯化水200g

制备工艺：同实施例1。

以索尼Alpha 7III对对比例1进行拍照，结果如图3所示，对比例1中没有添加抑晶剂，表面有大量原料聚集，形成冰花状斑点。

以X射线粉末衍射法(PXRD)测定盐酸对比例1和对比例2的晶型，结果如图4所示，对比例1和对比例2未添加抑晶剂，药膜呈结晶态。

未加抑晶剂以及加入抑晶剂的药膜外观对比：

对比例1～3的药膜表面有大量原料聚集，形成冰花状斑点(典型图谱见图3)，而实施例1-25的药膜表面光滑平整，无冰花状斑点(典型图谱见图1)，冰花状斑点的形成原因可能是溶解后的盐酸美金刚在干燥过程中析出并形成晶种，同时在析出过程中原料不断向着晶种聚集，晶种逐渐生长，最终形成冰花状斑点。实施例1-25均加入了抑晶剂，可见抑晶剂的加入可以抑制晶种的形成，并阻止原料聚集，避免斑点的出现。

未加抑晶剂以及加入抑晶剂的药膜晶型对比：

以XRD测定法测定对比例1-3、实施例1-25以及盐酸美金刚原料的晶型，结果表明对比例1-3(典型图谱见图4)有多个衍射峰，呈结晶态，而实施例1-25晶型图谱中(典型图谱见图2)无衍射峰，呈无定形态，盐酸美金刚原料有多个衍射峰，呈结晶态，可见抑晶剂的加入能够阻止原料结晶。

综上，在本品处方中加入抑晶剂，制备的药膜表面光滑，厚度均匀，无冰花状斑点，抑晶剂的加入能够有效改善药膜的外观。抑晶剂种类可选择选自聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、硬脂富马酸钠、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、苯扎溴铵、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。