一种治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物及其制备方法，涉及药物制剂领域，该中药组合物包括以下重量份组分：龙胆草1‑5份、柴胡3‑7份、赤芍4‑8份、莪术3‑6份、生地黄6‑9份、白花蛇舌草13‑17份。该组合物能够避免了腹部不适的弊端，又可以增强滋阴润燥、解毒化瘀的功效，能更好的达到降细胞和改善症状的效果。同时，本发明还公开了该中药组合物的制备方法。

说明书

技术领域

本发明是关于药物制剂领域，特别是关于一种治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物及其制备方法。

背景技术

骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一种起源于造血干细胞的恶性克隆形髓系肿瘤。临床表现为外周血细胞增多，伴有血栓事件、明显不适(如疲乏、早饱感、皮肤瘙痒等)、肝脾肿大等症状，晚期进展为明显的骨髓纤维化和急性髓系白血病。MPN起病隐匿，疾病早期患者多无明显症状，因此发病率可能被低估。众多患者由于体检、脾肿大引起腹胀或急性心脑血管事件才被发现，往往数年后病情进展才开始治疗，延误治疗时机，严重影响寿命及生活质量。根据相关临床观察和近期临床报道，该病在我国的发病人群亦现明显的扩大趋势。血栓形成、疾病相关并发症、骨髓纤维化(MF)以及发展为急性髓细胞白血病(AML)是影响患者生存质量和生存期的重要因素。

目前，西医对MPN的治疗手段以羟基脲、干扰素、小剂量阿司匹林和放血疗法为基础，在临床实践中面临着诸多问题。羟基脲有一定的耐药性和不耐受率，且有诱发非黑色素瘤、皮肤癌的潜在风险。干扰素能够直接抑制造血干细胞，相对容易达到分子缓解，但耐受性普遍较低，难以长期治疗，可能引起疲劳、肌肉酸痛、胃肠道反应及精神事件等副作用。而靶向药物芦可替尼仅针对JAK2突变且明显脾大患者有效，尚不能诱导分子缓解，对突变的JAK2没有选择性，也抑制野生型JAK2，且血细胞减少及感染仍是临床一大难题。对于大多数MPN患者仍然缺乏有效疗法。

从中医角度讲，既往组方解毒、滋阴力量不足，可见患者血象进行性上升并伴口干苔红伴有裂纹；而泻火力量稍过，可偶致脾胃虚弱的患者腹泻或降低食欲。

公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物及其制备方法，其避免了腹部不适的弊端，又可以增强滋阴润燥、解毒化瘀的功效，能更好的达到降细胞和改善症状的效果。

为实现上述目的，本发明提供了一种治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份组分：龙胆草1-5份、柴胡3-7份、赤芍4-8份、莪术3-6份、生地黄6-9份、白花蛇舌草13-17份。

在本发明的一实施方式中，包括以下重量份组分：龙胆草3份、柴胡5 份、赤芍6份、莪术4.5份、生地黄7.5份、白花蛇舌草15份。

在本发明的一实施方式中，还包括以下重量份组分：白术6份、陈皮5 份。

在本发明的一实施方式中，还包括以下重量份组分：川芎5份、全蝎2 份。

在本发明的一实施方式中，还包括以下重量份组分：炙黄芪7.5份、川牛膝5份。

在本发明的一实施方式中，还包括以下重量份组分：鳖甲10份、三棱5 份。

本发明还提供了一种上述治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物的制备方法，所述方法具体为，将各组分制备成免煎颗粒制剂；

所述免煎颗粒制剂的制备过程如下：将中药组合物的组分加水煎煮2次，第一次加8倍组分总重量的水煎煮30分钟，第二次加6倍组分总重量的水煎煮20分钟；过滤，合并煎液，滤液浓缩至相对密度1.10-1.15的清膏；取清膏，加入糊精适量，制粒。

与现有技术相比，根据本发明的一种治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物及其制备方法，在原有基础上用白花蛇舌草和莪术替代了青黛和炒白术，并且将适度增加了生地黄的用量，改进后，既增强了滋阴润燥、解毒化瘀的功效，又避免了苦寒败胃的弊端，能更好的达到降细胞、改善症状和预防血栓的目的。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。

除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。

根据本发明优选实施方式的一种治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物，其包括以下重量份组分：龙胆草1-5份、柴胡3-7份、赤芍4-8份、莪术3-6份、生地黄6-9份、白花蛇舌草13-17份。

本发明的优选重量份组分：龙胆草3份、柴胡5份、赤芍6份、莪术4.5 份、生地黄7.5份、白花蛇舌草15份。

上述中药组合物中，方中龙胆清肝火、柴胡理肝气共为君药；赤芍、莪术入血分，活血化瘀为臣药；白花蛇舌草清郁热、解癌毒，生地黄养阴以防热毒伤阴之弊，此二者共为佐药。该中药组合物治疗MPNs病证相应，理法得当，旨在化瘀血、解顽毒、固肾阴。

对于有以下病症的人群，在上述组合物中添加以下重量份组分：兼腹胀者，加白术6份、陈皮5份；兼头痛头胀者，加川芎5份、全蝎2份；兼乏力腿软者，加炙黄芪7.5份、川牛膝5份；兼腹部包块者，加鳖甲10份、三棱5份等。

根据本发明优选实施方式的一种治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物的制备方法如下，将中药组合物的各组分制备成但不限于免煎颗粒制剂。

该免煎颗粒制剂的制备过程如下：将以上组分，加水煎煮2次，第一次加8倍组分总重量的水煎煮30分钟，第二次加6倍组分总重量的水煎煮20 分钟；过滤，合并煎液，滤液浓缩至相对密度1.10-1.15(50℃)的清膏；取上述清膏，加入糊精适量，制粒，即得。

本发明的治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物的具体疗效，通过以下实施例来说明：

1.患者资料

选取2021年2月2022年2月期间中国中医科学院西苑医院血液病门诊就诊的50例MPN患者，其中ET患者30例，PV患者20例。患者的基本信息如下：

表1患者一般资料

2.诊断标准

参照WHO(2016年)关于真性红细胞增多症、原发性血小板增多症诊断标准。

2.1.PV诊断标准

符合主要诊断全部3条，或者主要诊断前2条+次要诊断，参照如下的PV 的WHO诊断标准：

主要诊断标准

1、血红蛋白浓度增高：男性大于165g/L，女性大于160g/L；或，男性红细胞容积＞49％，女性红细胞容积＞48％；或，红细胞质量增加(RCM)；

2、骨髓活检显示不符合年龄的全髓增殖，粒系、红系及巨核系均增生显著活跃；

3、检测到JAK2 V671F，或其他近似的功能性突变，如JAK2基因外显子相关突变。

次要诊断标准

1、血清促红细胞生成素浓度低于正常。

2.2.ET诊断标准

符合主要诊断全部4条，或者主要诊断前3条+次要诊断，参照如下的 WHO的ET诊断标准：

主要诊断标准

1、外周血血小板计数持续≥450×10

2、骨髓活检显示，主要为巨核系增生，以成熟的大巨核细胞数量增多为主，无明显粒系或红系增生；

3、不符合WHO慢性粒细胞白血病、真性红细胞白血病、原发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征或其他骨髓增殖性肿瘤诊断标准；

4、检测到JAK2，CALR，MPL突变。

次要诊断标准

1、存在克隆标记或无反应性血小板增多的证据。

3.治疗方案

3.1.中医治疗：选取本发明的治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物，由龙胆草6g、柴胡10g、赤芍12g、莪术10g、生地黄15g、白花蛇舌草30g组成。

制剂：上述中药组合物制成免煎颗粒制剂。

用法：每次1袋，日服2次。

3.2.基础治疗：可以使用羟基脲、干扰素、阿司匹林等常用口服药物，剂量上要求：羟基脲≤1.0g/d，短效干扰素≤900万U/W或长效干扰素≤180μg/W，阿司匹林≤100mg/d。如试验期内增加以上药物剂量，按剔除病例处理。

4.疗效评价标准

参照2013年国际协作组(IWG-MGT)及欧洲白血病网(ELN)关于真性红细胞增多症、原发性血小板增多症疗效评价标准。。

5.统计学方法

本实施例中，所有统计数据处理采用SPSS26.0作为统计软件进行分析，统计检验均以P＜0.05认为差异具有统计学意义。计量数据资料均采用均数±标准差

6.疗效评价

6.1.主要结局指标的疗效

50名MPN患者接受治疗4个月后进行了临床疗效评价。疗效评价：完全缓解(CR，38/50)，部分缓解(PR，3/50)，无效(NR，9/50)，疾病进展 (PD，0/50)，疾病客观有效率为82％(ORR，41/50)，详见表2。

表2临床疗效统计[例]

6.2.次要结局指标的疗效

6.2.1.MPN患者凝血全项

为了解MPN患者凝血状态，我们对50例患者进行凝血全项检测，异常情况和本中药组合干预后的结局见表3。

表3凝血全项的异常情况和本中药组合物干预后的结局

注：所有术中并发症经对症处理后，均在1个月内缓解。

为进一步了解本中药组合物对患者凝血作用的差异，我们对患者治疗前后APTT指标进行统计学分析。经统计学检验不符合正态分布，采用非参数秩和检验，如表4，结果显示治疗4月后，50例患者APTT均较前显著缩短 (P＜0.05)。结合表3中其他凝血项目异常的情况和本中药组合物干预后的结局，可知MPN患者普遍存在高凝状态，而本中药组合物在调节APTT等凝血相关项目恢复至正常范围方面有明显效果。

表4治疗前后APTT(sec)比较

6.2.2.MPN患者MPN-10评分

我们对患者治疗前后MPN-10评分进行统计学分析。经统计学检验不符合正态分布，采用非参数秩和检验，如表5，结果显示治疗4月后，50例患者MPN-10评分均较前显著降低(P＜0.05)。可知本中药组合物可明显改善 MPN患者的症状。

表5治疗前后MPN-10评分比较

本申请的治疗骨髓增殖性肿瘤的中药组合物可以改善患者凝血状态，发挥抗栓作用，但既往组方泻火力量稍过，偶致脾胃虚弱的患者腹泻或降低食欲，而解毒和滋阴力量相对不足，可见患者血象进行性上升并伴口干苔红伴有裂纹。在原有基础上进行改进后，现方去掉了青黛、白术，增加了生地黄用量并新增了白花蛇舌草和莪术，既避免了腹部不适的弊端，又可以增强滋阴润燥、解毒化瘀的功效，能更好的达到降细胞和改善症状的效果。

前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。